DE2117116A1 - l,4-Benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

l,4-Benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2117116A1
DE2117116A1 DE19712117116 DE2117116A DE2117116A1 DE 2117116 A1 DE2117116 A1 DE 2117116A1 DE 19712117116 DE19712117116 DE 19712117116 DE 2117116 A DE2117116 A DE 2117116A DE 2117116 A1 DE2117116 A1 DE 2117116A1
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William John; Chen Ying-Ho; Richmond Va. Welstead jun. (V.St.A.)
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AH Robins Co Inc
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Description

PATENTAUWALTt
DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN
DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT O yj_ 1 J 7 1 1 β
MPNCHEN HAMBURG^. : *
telefon= S5 54 7« 8000 München 15, -7. April 1971
.TELEGRAMMErKARPATENT NUSSBAUMSTRASSEIO
W 4o 4ο5/71 5/Seh
A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
1,4-Benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf heterocyclische organische Verbindungen, die als 1,4-Benzodiazepin-2-one bezeichnet werden können, und betrifft insbesondere "5,7-disubstituierte-1,9-Alkylen-1,4-benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung.
— Die neuen 1,4-Benzodiazepin-2--one gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel:
L' !L .. j -
(D
10S8A5/1932
2117115
in der ... ■ .
R aus Wasserstoff oder Chlor besteht und ;--■. -- .■'-■■ η eine positive ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen anticonr-, vulsive Wirksamkeit bei Säugetieren und sind als anticonvulsive Mittel (krampflösende Mittel) geeignet.
Eine Aufgabe der Erfindung ist.es daher, neue und- }■ geeignete 5>7-disubstituierte-1,9-Alkylen-1,4-benzodiaze-: pin-2-one zu schaffen. Ein weiterer Zweck ist es, Verfah·?- r. ren zur Herstellung der neuen Verbindungen gemäß,der Er-^' findung zu schaff en. - \> ".
Die Verbindungen der Erfindung können durch Umsetzung. einer tieteroeycliöchen Verbindung der allgemeinen Formel ^""":..
(II)
in der. .... ;. . . "- . . . . .- . - .-,.-...-. R und η die.oben bezeichnete Bedeutung haben, mit Bromacetylbromid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. . . .. . .
c=o
CHaBr
109845/1932
Die Verbindung der Formel III wird ,weiter unter zweckmäßigen Cyklisierungebedingungen zu der neuen Verbindung der Formel I umgesetzt,*
Bei einem Alternatiwerfahren wird eine Verbindung aus Formel III mit einem niederen-Alkylglycinat zu der neuen Verbindung der Formel I umgesetzt.
Die erste Phase der Reaktion, d.h. die Umwandlung einer Verbindung der Formel II zu der entsprechenden Verbindung der Formel III wird vorzugsweise durch Auflösung einer Verbindung der Formel II in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Chloroform, bewirkt und durch Zugabe der Lösung zu einer Mischung aus Eiswasser und einem sauren Bindemittel, z.B. Natriumcarbonat, Die heterogene Mischung wird gut gerührt, während eine Lösung von Bromacetylbromid zu dem halogenierten Kohlenwasserstoff tropfenweise zugegeben wird. Der Reaktionsverlauf kann durch Teilanalyse der Reaktionsmischung unter Verwendung der Dünnschichtchromatographie überwacht werden. Die Reaktion läuft, bis sich zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Die organische und wäßrige Schicht werden getrennt, die organische Schicht wird über einem geeigneten Trocknungsmittel, z.B. Natriumsulfat, getrocknet, und die getrocknete organische Lösung wird zu einem Öl eingeengt, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Das Öl kann direkt im nächsten Schritt verwendet werden, oder es kann durch Kristallisation vor dem Gebrauch gereinigt werden.
Die zweite Phase der Reaktion, d.h. die Umwandlung einer Verbindung der formel III zu einer Verbindung der Formel I, kann durch Zugabe der Verbindung der Formel
109845/1 932
zu einer kalten Lösung eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, "bewirkt werden, das mit Ammoniak gesättigt worden ist. Die Reaktionsmischung wird bei der niedrigeren Temperatur für die Zeitdauer von ungefähr einer ■ bis drei Stunden gerührt und wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wird während einer zusätzlichen Zeitdauer von ungefähr drei bis zehn Stunden gerührt und wird dann in Wasser gegossen. Das cyclisierte Produkt der Formel I, das sich als ein kristalliner Feststoff abgetrennt, wird durch Filtration gesammelt und durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. ■ '
Die Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsmaterialien für die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden, werden, wie im nachstehenden Schema gezeigt ist, hergestellt,- indem man von geeignetem Indolin, 1,2,3»4-Tetrahydrochinolin bzw. 2,3,4,5-Tetrahydrobenzaze- ■ pin ausgeht.. Im Schema haben R und η die oben angegebene : Bedeutung. ,
10 9 8 4 5/19 3 2
(CHs)n
(IV)
COCOCl
(CH2)
COOH
(VII)
Schema
B
i
H
(VIII) J
(CH2)
(ix)
(CH2)
(CH*)n
C=O
(II)
109845/1932
(XIII)
Die Ausgangsmaterialien, die durch die" "'allgemeine ^ formel II dargestellt werden, können, wie im Schema ge-' zeigt ist, durch eine oder mehrere Verfahren hergestellt werden. Bei einem bevorzugten Herstellungsverfahren wird ein Indolin, ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin oder ein ^^j^-YS-Tetrahydrobenzazepin der Formel IY in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel gelöst, z.B. Chloroform, und die lösung wird, zu einer Lösung von Oxalylchlorid in dem gewählten Lösungsmittel bei oder
k nahe bei Raumtemperatur zugegeben. Nach der Zugabe wird
w die Reaktionsmischung für eine kurze Zeitdauer ""'"" von ungefähr einer halben Stunde bis drei Stunden unter Rückfluß gekocht und wird dann unter vermindertem Druck zu einer Oxalylchloridverbindung der Formel V eingingt. Das rohe Oxalylchlorid wird mit Aluminiumchlorid'gemischt und zusammen gerührt, bis die Reaktanten innig gemischt sind. Die resultierende Mischung wird schnell von außen auf eine- Temperatur von ungefähr 1oo°C bis T25°C erhitzt; das Rühren v/ird fortgesetzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhört. Die rohe Reaktionsmisehung wird mit Eiswasser hydrolysiert, das Produkt nit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Chloroform, extrahiertj und die Chlorofornauszüge werden zu der Dionverbindung von Formel VI eingeengt. Obgleich die Cyclisierung zur Dionverbindung gewöhnlich, \vie angegeben, abläuft, kann eine spontane Cyclisierung der Oxalylchloridverbindung zu dem Dion eintreten,; wie im folgenden näher ausgeführt wird. . · .■ ._. ■ · . . . ,
Die Dionverbindung von Fornel VI wird zu einer .basischen wäßrigeη Lösung zugegeben, und, naenden.eine gewisse Zeit gerührt ist, um die Verbindung aufzulösen, wird das Dion unter Verwendung von V.'asserstoffsuperoxyd oxydiert. Die oxydierte Hischung v/ird gerührt, bis die
109845/1932
Reaktio.n.,.abgelaufen ist, die unlöslichen Bestandteile werden mit Benzol extrahiert, und die "basische wäßrige Lösung wird vorsichtig mit 3n-9alzsäure neutralisiert. Die neutrale lösung wird mit einem geeigneten Lösungsmittel ausgezogen, z.B. Chloroform, die Chloroformauszüge, werden vereinigt, .getrocknet und zu einem Öl der Carboxyverbindung von Formel VII eingeengt.
Auf üblichem Wege wird die Verbindung von Formel. VII mit Phenyllithium zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt.-
. , .r Alternatiwerfahren der Herstellung der Ausgangsmatervialien von Formel II sind durch Arbeitsweisen B und C gezeigt. Die Schritte der Arbeitsweisen B und C sind im folgenden näher erläutert. nachstehend sind Arbeitsweisen und Beispiele sur näheren Erklärung der Erfindung angegeben. :
Arbeitsweise 1
1-IndolinoxalyIchiorId
Eine gerrhrte Lösung von 2 Hol (254 g) Oxalylchlo- rid in 2oo ml CHCl, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,o Hol (12o g) Indolin in 2oo nl CHCl^ behandelt. Die gerührte Mischung wurde eine halbe Stunde bei Rückfluß gekocht und dann bei verhinderten Druck eingeengt. Das sich ergebende Gl (I9o g) v.-urde mit Äther verrieben, und'der feste Bestandteil, der ausfiel, wurde abfiltriert. Das Filtrat .wurde su 12o g (57>j) . 1-Indolinoxalylchlorid eingeengt. i..
1098A5/1332
BAD ORIGINAL Arbeitsweise 2
4,5-Dihydropyrrol-/3,2,1-hi7-indolin-1,2-dion
Eine Mischung von So g (o,43 Hol) 1-Indolinoxalylehlorid und 285 g (2,1.KoI) Aluminiumchlorid wurden zusammen in einem Dreiliterbecher bis zur vollständigen Mischung gerührt. Die Mischung .wurde dann schnell auf einer heißen Platte auf 1oo bis 1100O. erhitzt. Das Rühren wurde 15 min lang fortgesetzt, bis die Entwicklung von Chlorwass.erstoff aufhörte. Die Mischung wurde gekühlt, mit Eiswasser hydrolysiert und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Verreibung mit Aceton ergab 38 g einer festen Mischung, die etwa 6of» des gewünschten Produktes enthielt. Eine Probe wurde aus Benzol mehrmals umkristallisiert; das umkristallisierte Material schmolz bei 2o6 bis 2o8°C.
Analyse
C H
berechnet: 69,36 4,o7
gefunden: 69*44 4,1o
8:, O 9
8,12
Arbeitsweise'3 Indolin-7-ca.rbonsäure
Eine rohe Mischung, die ungefähr βορ 4,5-Deliydropyrrol-/5,2,1-hi7-iiidolin-1,2-dion enthielt, wurde zu einer Lösung von 41 g ITatriuuhydroxyd in 3oo ml V'asser sugegeben. ITa c Ii 3o-r.;inü tigern Rühren wurde'die Mischung filtriert, im die unlöslichen'Bestandteile sa ontfornen, dann mit 46 ml !porigen Wasserstoffsuperoxyd und 4oo ml
109845/19 32
BAD ORIGINAL
Wasser behandelt. Die Mischung wurde 3o ,min gerührt, mit Benzol ausgezogen, und da*rn mit 3n-Salzsäure auf pH 7 neutralisiert. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, die lösung getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl kristallisierte beim Stehen aus und wurde aus Aceton- Wasser umkristallisiert (Ausbeute: 212,8 g; Schmelzpunkt: 164 bis 1680C). Eine aus Aceton umkristallisierte Probe schmolz bei 167 bis 169°C.
Analyse
C ■ H 8,58
berechnet: 66,25 5,56 8,53
gefunden: 66, o4 • 5,64
Arbeitsweise 4
7-Benzoylindolin
Eine geruhte Mischung von o,165 Mol (27 g) Indolin-7-carbonsäure und 8oo ml trockenem Xther wurde, tropfenweise mit o,435 Mol Phenyllithium behandelt, das aus 157 g (o,435 Mol) Brombenzol, 694 g (o,87 Mol) Lithiumdraht und 5oo ml trockenem Äther hergestellt \vurde. ITach Zugabe von Phenyllithium wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei Rückfluß gekocht und dann auf Eis gegossen. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert, und die Itherschicht wurde von der wäßrigen Schicht getrennt. Nach Waschen des Itherauszuges mit 1n-3alzsäure "vurde das Produkt mit 12n-SaIzsäure ausgezogen. ITeutralisierung des sauren Auszugs verursachte einen Niederschlag von rohem Produkt. Das Produkt schmolz bei 119 bis 1220C.
BAD ORIGINAL
10 9 8 4 5/1932
Arbeitsweise 5
5-Chlor-i-nitrosoindQlin
Eine Mischung von 77 g (o,5 Mol) 5-Chlorindolin, 80 ml konzentrierter Salzsäureünd 5oo ml zerkleinertem ' Eis wurde gerührt, während, eine Lösung von 35 g Natriumnitrat in 100 ml Wasser über 5 min zugegeben wurde. Die Temperatur wurde zwischen 1o°C bis 150C unter Zugabe von Eis gehalten. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt und dann filtriert. Umkristallisation des Produktes " aus Benzol-Isooctanergab 57 g (68^) des Produktes, das. 'bei 12o bis 1220C schmolz.
Analyse (CoH
C H F
berechnet: 52,61 3,86 15,34
gefunden: 52,83 3,86 15,28
ArbeitsA-/eise 6
i-Amino-5-chlorindolin .-.:■■'"
Zu einer gerührten Mischung von 5o g (o,27 Mol) 5-Chlor-i-nitrosoindolin, 80 g (1,2 Mol) Zink und 25ο ml V.rasser wurden über einen Zeitraum von 45 min I00 ml Eis-•' essig zugegeben. Die Mischung wurde filtriert, das Eiltrat mit 5o?5iger Hatriurahydroxydlösung basisch gemacht,. und das basisch-unlösliche öl nit Äther extrahiert. Die · vereinigten Jitheräuszüge wurden getrocknet, eingeengt und der Ölrückstand destilliert. i-Arnino-5-chlorindolin v/urde bei 96 bis 98°C/o,1 mm destilliert. Das öl verfestigte sich beim Stehenlassen bei Räumten.: era tür.
BAD ORIGINAL
>i4 109845/1932 ^
Arbeitsweise 7
7-0hlor-1 ,2-dihydro-4-nethyl-5-phenylpyrrol-/3 ? 2,1-hi7-indol
Eine Mischung von 13s (o,o77 Hol) 1-Amino-5-chlorindolin, log (o,o73 Mol) Phenylaceton und 1o g Natriumacetat in 12o ml Eisessig wurde über einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Hie Mischung wurde gekühlt, filtriert und ,das feste Material mit Essigsäure und V/asser gewaschen. Das Produkt wurde aus Benzol-Isooctan umkristallisiert (Ausbeute: 12,7 g (65/*); Schmelzpunkt 2o2 bis 2o4°C).
Analyse
C H Έ
berechnet: 76,25 5,27 5,23
gefunden: . 76, Io 5,36 5,19
Arbeitsweise 8 (A)
7-Benzoyl-5-chlorindolin
Eine Suspension von 5 g (o,o187 Hol) 7-Chlor-1,2-dihydro-4-nethyl-5-phenylpyrrol-/3,2,1-hi7-indol in 4oo ml Eisessig wurde mit Ozon bei Raumtemperatur behandelt, bis das gesamte suspendierte I-Iaterial in Lösung gegangen war, die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und die Mis.ch.ung wurde nit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformauszüge wurden vereinigt und su einem Cl eingeengt. Das Cl wurde nit einer Lösung von loo ml Salzsäure und loo ml Eisessig behandelt; die Kischung wurde 4 Stunden bei Rückfluß gekocht und da.nn in '„asser gegeben. Die Lösung wurde mit Chloroform ausgezogen, getrocknet und=~su einem
10984 5/1932
BAD ORIGINAL
Öl eingeengt. Das Öl wurde in Benzol gelöst und auf 5o g Magnesiumsilicat chromätographiert. Das Material'würde
molekular destilliert; es ergaben sich' 1,5 g ('33$)" des " Produktes. Das gelte Produkt schmolz "bei 114 bis 1170C.
Analyse
69 C 4 H 5 H"
berechnet: 7o ,91; ■- 4 ,69 5 ,44
gefunden: ,57 ,76 · ,37
Arbeitsweise 8 (B)
7-Bengoyl-5-chlorindolin
7-Benzoyl-5-chlorindolin wurde durch Behandlung von 1-Acetylindolin mit Benzoylchlorid bei .12o bis 175°C unter Verwendung yon Zinkchlorid als Katalysator hergestellt. Die Acetylgruppe wurde durch saure Hydrolyse entfernt, wobei sich gelb gefärbtes 7-Benzoyl-5-chlorindolin ergab. Der gelbe !Feststoff schmolz bei 112 bis 115°C. Ein 1-Iischschmelzpunkt mit Material, das nach Arbeitsweise 8 (A) hergestellt war, zeigte keine Erniedrigung:.
Arbeitsweise 9 "."-""
5 > 6-Dihydro-4H-i:yrrol--/3 , 2-, 1 -i, j7-chinolin-i., 2-dion
Eine Lösung von 133. G (1 KoI) 1 ,2,3,4-Tetrahydrociiinolin in 75o ml- trockenem Äther wurde -tropfenweise über 3ο min zu 17o-ml Oxalylchlorid in 5oo ml trockenen Ätherzugegeben·. Die .Hi s ellung .wurde 4 Stunden bei Rückfluß-gekocht-.und unter Vakuum zu- einem ,halbfesten -Irodukt eingeengt. Die KiGellung >:urde mit 5oo ml Chloroform.behandelt
BAD ORIGINAL
"·'"■'.-· ■"" :?Τ 1098Α5Λ1.9.32.. ......
und wieder eingeengt. Als der letzte Rest Lösungsmittel entfernt war, erwärmte sich die Mischung spontan, und es e.rfolgte die Cyclisierung von 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-i-oxalylchlorid. Der zurückbleibende rote Feststoff wurde nit heißem Methanol verrieben und filtriert (67 g). Das I'll trat wurde eingeengt, in Benzol aufgelöst und durch eine kurze Säule von Magnesiumsilicat geleitet. Der„Ausfluß wurde' eingeengt und mit Methanol verrieben. Der zurückbleibende Peststoff (18 g) wurde mit dem zuvor erhaltenen Produkt vereinigt. Die Gesamtaüsbeute betrug 85 g (45$). Das umkristallisierte Produkt (Methanol) schmolz bei 195 "bis 197°C.
Analyse
C H U
berechnet: 7o,58 4,85 7,48
gefunden: 7o,81 4,92 7,48
Arbeitsweise 1o
1,2,3,4-^etrahydrochinolin-8-carbonsäure
Eine Mischung von 4o g (o,214 Mol) 5,6-Dihydro-4H-pyrrol-/3,2,.1-i,3/-chinolin-1-,2-.dion in 4oo ml Wasser, das 5o g Hatriumhydroxyd enthielt, v;urde 3o min bei Raumtemperatur gerührt. Sine Lösung von 55 ml 3o^igem Vfasserstoffsuperoxyd in 5oo ml Wasser wurde tropfenweise über 1o min zugegeben. Die Mischung wurde, zusätzlich zwei Stunden gerührt, vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure bis auf ungefähr pH 6 angesäuert, und der zurückbleibende Feststoff wurde filtriert. Das Produkt -/urde aus Äthanol-Uasser ural:ristallisiert; Ausbeute 31 g (82;'O, Schmelzpunkt 167 bis 1690C.
BAD ORIGINAL
109845/1932
Analy se
G H U
berechnet: 67,78 6,25 7,9ο
gefunden: 67,78 6,32 7,91
Arb e i t swe i se 11
8-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
fe PhenyHi thium wurde aus 31,4 g (o,2 Mol) Brombenzol
in 1oo ml trockenem Äther und 2,8 g (ο,4. Mol) Lithium in 1öo ml Äther hergestellt. Die Phenyllithiumlösung v/urde durch Glaswolle in einen Scheidetrichter filtriert und tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 8,8 g (o,o5 IIol) 1 ,2,3,4-Setrahydrochinolin-8-carlDonsäure in . 2oo ml trockenem Äther zugegeben. Die gerührte Suspension löste sich langsam auf. IJach Zugabe wurde die Mischung 3o min gerührt-und in Eiswasser gegossen; die Ä.ther schicht wurde mit 1n-Salzsäure gewaschen. Die Xthersehicht wurde · dann mit 12n-Salssäure ausgeschüttelt, um das Produkt von irgendwelchen Nebenprodukten zu trennen. Das Basischmachen der sauren Phase ergab ein öl, das in Äther gegeben wurde.
" Die getrocknete Ätherlösung wurde zu einem Öl eingeengt; das Öl wog 7,5 g (63'p). Das Verreiben des Öles mit Petroläther ergab einen gelben Peststoff, der bei 66 bis 680C schmolz.
Analyse (C16H1
C H ORiOlNAL 37 H 9o
berechnet: 80,98 6, ,49 5, 06
gefunden: So,95 6, 5,
BAD
10984 5/1932
Arbeit sv/eise 12 -
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro^ hinolin--8-carbonsäure
Zu einer gerührten Lösung von 24o g (1,43 Mol) Oxalylchlorid in 6oo ml trockenem Äther wurde tropfenweise eine Lösung von 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (364 g; 2,86 Hol) in 16oö ml trockenem Äther zugegeben. Nach Zugabe (io min) wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das Cl wurde wieder in Chloroform augeflöst und wieder au einem Öl eingeengt. Die rohe Reaktionsmischung wurde in ungefähr 1ooo g Polyphosphorsäure gelöst, auf 9o bis 95°C erwärmt und ungefähr 3o min lang gerührt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhörte. Die Reattionsmischung wurde langsam in eine gerührte Eis-lfassermischung gegossen. Das feste Produkt wurde durch filtration entfernt. Das rohe Isatinderivat wurde nicht weiter gereinigt. Das rohe Isatin wurde zu ■ einer. Lösung von 2oo g ITatriunhydroxyd in 2 1 V8,sser zugegeben. Nach 3o min wurde die gerührte Mischung mit 21 ο ml in 2 1 "asser gelöstem 3o;'igem 'Wasserstoffsuperoxyd behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über ITacht gerührt und filtriert. Des basische Filtrat vurde angesäuert auf ungefähr pH 6^und der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert,' Ausbeute 17o g. Umkristallisation aus Methanol ergab reine 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-carbonsäure, die bei 2o8 bis 21o°C schmolz.
Analyse
C H II
berechnet: 56,74 4,76 6,61
gefunden: 56,91 4,75 6,41
1098A5/193.2
BAD ORIGINAL
- Arbeitsweise 13
S-Benzoyl-ö-chlor-i,2,3,4-tetrahydrochinolin
Pheny!lithium wurde aus 62,8 g (o,4 Mol) Brombenzol in 2oo ml trockenem Äther und 6,94 g (o,8 Mol) Lithiumdraht in 4oo ml trockenem Äther hergestellt. Das Pheny1-lithium wurde durch Glaswolle in einen Scheidetrichter filtriert und tropfenweise zu einer Suspension von 21,2 g (o,1 Mol) 6-Chlor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-carbonsäure in 3oo ml trockenem Äther zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden lang gekocht, dann gekühlt und. in Eiswasser gegossen. Die Ätherauszüge wurden mit 1n-Salzsäure gewaschen, dann mit 12n-Salzsäure ausgeschüttelt, um das Produkt zu entfernen. Die sauren Auszüge wurden getrennt, mit 5o$igein Hatriumhydroxyd,basisch gemacht, und das Produkt wurde mit Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge wurden getrocknet und zu einem Öl eingeengt, 1o,5 g (39/0· Das. Öl verfestigte sich beim Stehenlassen, und ein kleiner Teil wurde aus Methanol umkristallisiertJ und es ergab sich ein Schmelzpunkt von 98 bis 1oo°C.
Analyse (C1^-H1
7° C 5 H - 5 Ii
berechnet: 7o ,72 5 ,19 5 ,15
gefunden; ,56 ,26 ,05
Arbeitsweise 14
2,.3,4,5-?etrahydrobenzazepin-1-o:calylchlorid
2,3,4,5--etrahydrobenasepin-i-oxalylchlorid ürde durch Zugabe einer Lösung von 2,3,4,5--etrahydrob3nz3.se-
BAD ORIGINAL 109845/1932
pin In Ither tropfenweise zu einer gut gerührten Rückflußlösung voii Oxalylchlorid in Äther hergestellte Der Endpunkt der Reaktion wurde' durch DünnschichtChromatographie bestimmt. Die Ätherlösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt»
" Arbeitsweise 15
4« 5 * 6,7-Tetrah:7droazepin-/3,2,1-hi7-inaol-1,2-dion
, ' 2,3,4,5-5etrahydrobenzazepin-1*-oxalylchlorid v/urde bei 5o°C auf ungefähr 12o°C In einer lösung von Polyphosphorsäure erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Mischung wurde auf 950C gekühlt und in ein großes Volumen von kräftig gerührtem Biswasser gegossen. Das niedergeschlagene Produkt wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet.
Arbeitsweise 16
,2 1 5»4 1 5-Tetrahydro-1H—benzazepin-9—carbonsäure
Ein gerührter Schlamm von 4,5,6,7-5etrahydroazepin-,2,1-hi7-indol-1,2-dion in Wasser wurde mit festem ITatriumhydroxyd behandelt und die Mischung gerührt, bis sich alle festen Bestandteile gelöst hatten. Die Reaktionsinischung T'/urde mit einer Lösung von 3o^ig:em Vasserstoffsuperoxyd in Wasser behandelt, und die Mischung v/urde drei Stunden lang gerührt. Die Hischung wurde filtriert, um niedergeschlagenes Iiaterial zu entfernen, die basische Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig neutralisiert und das Produkt aus der neutralen wäßrigen Lösung unter Verwendung von Chloroform aasgezo-
10it4S/ü3 2 BAD ORIGINAL
■"■ 18~ 211711 δ
gen. Die Konzentration der Ghloroforialösung ergab ein- Öl V das beim Stehen auskristallisierte.
Arbeitsweise 17
9~Benzoy 1-2,3 > 4,'5- te trahydr obenzazepin
"Die Behandlung einer JLtherlösung von 2,3r4,5-Tetra hydro-iH-benzazepin-9-carbonsäure mit einer Xtherlosung von Phenyllithium ergab gazepin.
Arbeitsweise 18
1t2-dion
Eine gerührte Sückflußlösung von 64 g (o,5 Hol) Oxalyichlorid in 75 nil Chloroform >mrde tropfenweise mit 115 g (o,o8 IToI) 7—Chlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzazepin in 75 ml Ghlöroforin behandelt, lienn die Zugabe beendet war,,; P wurde die liiscxhung zusätzlich. 3o min erhitzt und unter Vakuum eingeengt. Das sieh ergebende Öl wurde mit Äther verrieben» filtriert und wieder zu einem dunklen Öl eingeengt. Bas rohe Oxanilsäurechlorid (32 g) i.'urde mit 258 g (o,2 Mol) Aluminiumchlorid gemischt und schnell auf 115° C unter Rühren erv/ärmt. Mach -etwa 1o min hörte die heftige &asent\vricklung auf, und die Ilischung vmrde gekühlt und mit"Sis hydrolysiert. Das unlösliche Produkt wurde abfiltriert und mit heißem Aceton verrieben. Eine Probe wurde aus Behzöl-Isooctan umkristallisiert, Schmelzpunkt 145 bis 1470C. Die Ausbeute betrug 12 g (Toy).
BAD ORfGINAL
T0984S/1932
Analyse (C1 ^1 oCliK)2):
C H N
berechnet: 61,16 · 4,28 5,94
gefunden: 61,17 4,32 5,76
Arbeitsweise 19
7-Chlor-2,5,4» 5-tetrahydro-1H-benzagepin-9-carbonsäuremonohy drat .
Ein Schlamm von 1 ο,5 g ( ο, o4 Mol) 9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydroazepin-/3,2,1-lii7-indol-1,2-dion in 15o ml Wasser liurde mit 13 g ITatriumhydroxyd behandelt. Nachdem das feste Material aufgelöst war, wurde die Reaktionsmischung mit 15 ml 3o^igem Wasserstoffsuperoxyd in 15o ml Vfesser behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, die basische Lösung vorsichtig neutralisiert und das Produkt aus der neutralen wäßrigen lösung nit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wurde eingeengt; es ergaben sich 9,5 g (94/0; das Produkt wurde als Hydrat analysiert. Die Verbindung erweichte bei 94 bis 960C und zersetzte sich bei 152 bis 1550C
Analyse (C11H14CIlIO3): C 22 5 H 5 IT
54, 3o 5 ,79 ,5 ,75
berechnet: 54, • 72 ,59
gefunden:
45/1932
2117118
Arbeitsweise 2ο
9-Ben.zoyi-7_chlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzazepin
Eine gerührte Lösung von 16 g (o,o71 Mol) 7-Chlör-2,3,4,S-tetrahydrO-IH-benzazepin-g—carbonsäure in 5oo ml Äther wurde mit einer filtrierten Ätherlösung von Phenyllithium behandelt, das aus 46 g (ö,28 Mol) Brombenzol und 3,88 g (o,56 Mol) Lithiumdraht hergestellt war. Nach Kochen unter Rückfluß über Nacht wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, die Äth'erschicht getrennt und mit einer " verdünnten Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die Ätherschicht wurde eingeengt; es ergaben sich 12,5 g (6.7^) des Produktes/Eine Probe wurde zur Analyse molekular destilliert.
Analyse (C17H1
■-.:. σ H 64 4 Ή
berechnet: 71,45 5, 69 4 ,9o
gefunden: .71,67 5, ,83
Beispiel 1
7-Benzoyl-i-bromacetylindolin
Eine gerührte heterogene Mischung aus 15,5 g (o,o7 Mol) 7-Benzoylindolin, 1oo ml Chloroform, .3o g Kaliumcarbonat und 1oo ml Eiswasser wurde tropfenweise mit 17,7 g (o,o9 Mol) Bronacetylbromid behandelt. Die gerührte Mischung lieS ;.:an Raumtemperatur erreichen, die Schichten wurden getrennt, und die Chloroformsciiicht wurde zu einem Öl eingeengt,"das sich bei Abkühlung verfestigte. Das feste Produkt wog 2o g (83;j) und schmolz bei 129 bis 13T0C,
BAD ORIGIiSiAL ■■■■■'" 109845/ 1932
Analyse (C1-QH1 ^BrlTO):
C H K
berechnetι- 59,32 4,1o 4 ,07
gefunden: 59,38 4,14 .3 197
Beispiel 2
5-Phenyl-1 ,9-dimethylen-i ^-benzodiazepine-2-on
Eine gerührte Lösung von Methanol (1oo ml), die einen Überschuß Ammoniakgas enthielt, wurde auf 0 C gekühlt und mit 2o g (o,o58 Mol) Bromacetyl-7-benzoylindölin behandelt. Die Mischung wurde zwei Stunden lang'gerührt, filtriert und in Wasser geleert. Das nahezu reine Produkt wurde abfiltriert; Ausbeute 14 g (85$); Schmelzpunkt 137 bis 1390C
Analyse (C17H1^M9O):
C H 1 N 68
berechnet: 77,84 5,38 1 0, 64
gefunden: 77,72 5,41 0,
Beispiel 3
7-Benzoyl-1~bromacetyl-5-chlorindolin
Eine gerührte Lösung von 6 g 7-Benzoyl-5-ehlorindolin in 15o ml Chloroform wurde nit 1og Bromacetylbronid bei unter Raumtemperatur gehaltener Gefäßtemperatur behandelt. Nach zusätzlichen dreioti'ndi^em Rühren '/urde die Reamtionsmischung zur Trockne unter verraindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Ither umkristallisiert; es ergaben sich 7,5 £ des Produktes, das bei
BADORiGINAt
10984571932.
158 bis 16o°C schmolz.
Beispiel 4
7-Chlor-5-phenyl-1,9-dimethylen-i ,4-benzodiazepin-2-on
Verfahren A
fe 5 g T-Benzoyl-i-bromaeetyl-S-chlorindolin wurden mit
5ο ml Methanol gemischt, das 2oo ml flüssiges Ammoniak' enthielt. Die gerührte Mischung wurde 4 Stunden lang unter, Rückfluß gekocht und dann über !Facht bei Raumtemperatur gerührt« Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Äther ausgezogen. Die Einengung des Ätherauszuges ergab einen blaßgelben amorphen festen Stoff. Eine molekular destillierte Probe des amorphen festen Stoffes schmolz bei 85 bis 88°C. Eine Probe des amorphen Feststoffes wurde in das Hydrochloridsalz in Aceton-Äther umgewandelt? das Salz schmolz bei 232 bis 24o C mit Zersetzung. Das kernmagnetische Resonanzspektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Verfahren B
Eine Mischung von 1 g 7-Benzoyl-1-bromacetyl-5-chlorindolin, 5 g Äthylglycinathydrochlorid und 1oo ml Pyridin wurde 18 Stunden bei Rückfluß gekocht. Die Realrcionsnischung v/urde eingeengt, der Rückstand in I-Iethylenchlorid gelöst und die organische Lösung mit *..rasser gewaschen. Die organische Lösung v/urde getrocknet und zu einem amorphen Feststoff eingeengt, der zum Hydrochlorid umgewandelt wurde. Das SaIa schmolz bsi 232 bis 24o°C unter Zersetzung.
• BAD ORIGINAL
109845/1932
Beispiel 5
8-Benzoy 1-1 -broaacetyI-1,2 ,»3, 4-tetrah.y drochinolin
Eine Lösung von 2,4 g (o,o1 Mol) 8-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 2o ml Chloroform wurde mit 3 g Natriumcarbonat und 2 ο ml gestoßenen Eis behandelt. Die gerührte tlischung wurde tropfenweisemit 2,2 g (o,o11 Hol) Bromacetylbroiaid in 1o ml Chloroform behandelt. Nachdem Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß die Reaktion beendet wary wurde die Chloroformschicht abgetrennt, über Magne- ■ siumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das.rohe Öl. kristallisierte beim Verreiben mit Isopropylather; es ergaben sich 3,1 g ("895») des Produktes. Bei nachfolgender Umkristallisierung aus Benzol-Isooctan schmolz das Material bei 99 bis 1o1°C.
Analyse (C1 „Η-, gBrNOρ ) :
C H 6 fei
berechnet: 6ο, 35 4,5ο 3,91
gefunden: 6ο,73 4,56 3,95
BeisOiel
5-Phenyl-1,9-trimethylen-i, ,4-benzodiazepin-2-on
Eine Lösung von Methanol (5o ml), die einen Überschuß an Arinioniak enthielt, wurde auf O0C gekühlt und alles zugleich nit 2,2 g (o5oo6 Hol) 8-Benzoyl-i-bromacetyl-1,2,3»4-tetrahydrochinolin behandelt. Die Hischung wurde 2 Stunden lang gerührt, in T.var:.ser geleert und der sich ergebende Peststoff abfiltriert. TJmkristallisation aus 3enzol-Eetroläther lieferte 1,4 g (82^) des reinen Produktes, Schmelzpunkt 169 bis 171°C
BAD ORIGINAL 10984 5/1932
Analyse
C 7 VJl H
berechnet: 78,23 5 ,84
gefunden: 78,19 ,87
Beispiel
9,98
8-Benzoyl-1-bromacetyl-a-chlor-i,2,3,4-tetraIiydrochinolin
Eine Lösung von 5,1 g (o,o2 Mol) 8-Benzoyl-6-chlor-1,2,-3,4-tetrahydfοchinolin in 5o ml Chloroform wurde mit 7 g Natriumcarbonat und 5o ml zerkleinertem Eis behandelt. Die gerührte Mischung wurde tropfenweise über mehrere Minuten mit 4,o5.g (o,o2 KoI) BromacetyTbronid in 25 ml Chloroform behandelt. Die Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie überwachtj und nach ungefähr dreißigminütigem Rühren wurde eine zusätzliche Menge von 5 ml . Bromacetylbromid portionsweise zusätzlich zu einigen Gramm mehr Natriumcarbonat zugegeben. Nachdem die Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde die Chloroformschicht abgetrennt, getrocknet und' zu einem Öl eingeengt.
Beispiel 8 '
7-Chlor-5-phenyl-1,9-trimethylen—1,4-benzodiazepin-
5 g von rohem S-Benzoyl-T-brönacetyl-ö-chlor-iS2,3,4 tetrahydrochinolin wurden zu 5o ml kaltem Methanol, das mit Ammoniak gesättigt war, zugegeben. Die Reaktionsnii
BAD ORIGiNAL 109845/1932
" 25~ 21171)6
schling wurde bei O0C eine Stunde lang gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen; das Rühren wurde zusätzlich 5 Stunden lang, fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde abfiltriert.« Die Ausbeute des Rohprodukts betrug 3,7 g. Umkristallisation aus Methanol ergab ein reines Produkt, das bei
186 bis 188"O schmolz. σ H Έ
Hnalay se (C1 QH1 ,-1TpOCl) 69,56 4,86 9,ot
berechnet: 69,37 4,91 9,o4.
gefunden: Beispiel 9
9-Benzoyl-t-bromacetyl-2,3,4 .5—teetrahydröbenzazepin
5 g (o,o2 Hol) 9-Benz;oyl-2,3,4r5-1ietrahxdrobenzazepin wurden in 50 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wurdu zu I00 ml Wasser, das 2o g natriumcarbonat enthielt. zugegeben. Die kräftig gerührte heterogene Mischung wurde mit 8fo5 g (0,04 Mol) Bromaeetylbromid behandelt» Zusätzlich wurde 1 g Bromaeetylbromid zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl kristallisierte nach Verreiben mit Methanol; das Produkt schmolz bei 153 bis 155°C.
Analyse (C18H18IiO2Br): 61 C H 87 3 ι ·
61 ,30 4, 93 3 ,76
berechnet: ,12 4, ,73
gefunden:
Beispiel 1o S-Phenyl-I f.9-tetramethylen-1,,4-benzodiazepin-2-on
2 g 9-Benzoyl-t-broinacetyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzäzepin wurden in. kaltem· Methanol gelöst, das mit Ammoniak gesättigt war, und die lösung wurde über Nacht gerührt. Das in Methanol unlösliche Produkt wurde durch Filtration entfernt. Es schmolz bei 2o8 bis 2o9°C und wog o,75 g ■(47^).=·: :■"...'... - ,. " , ' . ~ '
Analyse CC10H1Oi^O): . . .. :
G H 24 . · K
berechnet: 78,59 6, 28 9,64
gefunden: 78, o9 6, 9,58
Beispiel 11 47
9-Benz;oyl-1-brOmacetyl-7-chlor-2 5-1e trahy drö
benzazepin
12 g (o,o44 Mol) 9-Benzoyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydrΌ- L· benzazepin in too ml Chloroform wurden mit 2o g Kaliumcarbonat und 1oo ml Siswasser gemischt. Die kalte (O C) gut gerührte heterogene Mischung wurde tropfenweise mit log (o,o5 Mol) BrOnacetylbromid behandelt und dann gerührt, bis Raumtemperatur erreicht war. Die abgetrennte Chloroforalösung wurde zu einen Öl eingeengt. Das öl verfestigte sich und wurde aus Isopropyläther kristallisiert. Das Produkt wog 11,5 g (66$) und schmolz bei 153 bis 157°C.
Analyse (C1 QH1 ,,BrOIlO2): C H 21 IT 44
56,1t 4, 24 3, 56
berechnet: 56,39 4, 3,
gefunden:
10S845/1932
• Beispiel 12 '
7-Chlor-5-pheny 1-1,9-te traufe thy len-i , 4--benzodiazepin-2-on
Eine Lösung von 1o g (o,o25 Mol) 9-Benzoyl~1-bromacetyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzazepin in 1oo ml absolutem Äthanol wurde langsam mit Ammoniakgas behandelt. Nach ■ zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser geleert und mit Chloroform ausgezogen. Die OhIoroformauszüge wurde getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das sich beim Stehen verfestigte. Das rohe Material wurde aus Benzol-Isooc tan umkristallisiert; die Ausbeute betrug 5 g (63&)τ .Schmelzpunkt 165 bis 1660C.
Analyse (C19H17ClN2O): - ■ 7o C H Ή 62
69 ,26- 5,28 8, 38
berechnet: ,68 5,3ο 8,
gefunden:
109845/1932

Claims (8)

  1. Patentansprüche-
    l'y, 1,4-Benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel
    R.
    (I)
    in der ·"
    R aus Wasserstoff oder Chlor "besteht und η eine positive ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  2. 2. 5-Hienyl-1,9-dimethylen-1,4-benzodiazepin-2-on.
  3. 3. 7-C-hlör-5-phenyl-1.,9-diEie-thyle:n-1 ,4-benzodiazepin-2-on. . -■:
  4. 4. 5-Phenyl-1,9-trimethylen-i,4-benzodiazepin-2-ori.
  5. 5. 7-Chlor-5-phenyl-1,9~trimethylen-1,4-bezodiazepin-2-on.
  6. 6. 5-Phenyl-1,9-tetranethylen-1,4-benzodiasepin-2-on.
  7. 7. 7-Clilor-5-phenyl-1,9-tetranethylen-T,4-bensodiazepin-2-on.
  8. 8. Verfahren zur 'Herstellung you 1,4-Benzodiaaeiin-2-on der allgemeinen Formel
    109845/1932 "
    (D.
    in der ·
    E aus Wasserstoff oder Chlor 'besteht und η eine positive ganze Zahl von 1 bis 3 ist, dadurch gekennzeichnet daß man
    (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel.
    (CHi3)
    (TI)
    in der .
    R und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bromacetylbromid umsetzt und .
    (2) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    (III)
    109845/1932
    - 3ο -
    2 1 1 7 1 1
    mit Ammoniak in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel zu dem gewünschten 1,4-Benzodiazepin-2-on umsetzt.
    ORIGINAL INSPECTED
    109845/1932
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0360079A1 (de) * 1988-09-09 1990-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
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