DE1901262A1 - 2,3,4,4 a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]chinoline,deren pharmazeutisch vertraegliche Additionssalze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2,3,4,4 a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]chinoline,deren pharmazeutisch vertraegliche Additionssalze und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- DE1901262A1 DE1901262A1 DE19691901262 DE1901262A DE1901262A1 DE 1901262 A1 DE1901262 A1 DE 1901262A1 DE 19691901262 DE19691901262 DE 19691901262 DE 1901262 A DE1901262 A DE 1901262A DE 1901262 A1 DE1901262 A1 DE 1901262A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DlPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRED HOEPFENER
DR. JUR. DIPL.-CH'../.. H.-J. WOLFF
DR. jUR. HANS Ciiii. UEiL
Unsere Nr. 15 336
10. Januar 1969
Pfizer Corporation Colon, Panama VStA.
2,3»4,4a,
5,
6-Hexahydro-1 H-pyrazino-/T, 2-»a7-chinoline ,
deren
phargaaeutiacfa
verträgliche Additionssalze und
Verfahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung betrifft 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino/T,2~a7-chinoline
der allgemeinen Formel
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_ ρ —
in der P. ein Viasserstoffatom3 einen niederen Alkyl- s
niederen Hydroxyalkyl-, niederen Cycloalkyl-, nieder, arylsubstituierten Alkyl-, Acyl-, niederen Alkoxycarbonyl-j
Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder niederen
Carboxyalkylrest oder ein Amid, Thiamid, Nitrila
niederen Alkylester oder pharmazeutisch verträgliches Salz dieses Carboxyalkylrestes oder einen Rest der
Formel:
CH2CH2SO2CH2CH2-
2 3
R einen Methyl-, Hydroxymethyl- oder Formylrest, R
einen Nitro- oder Cyanorest oder ein Halogenatom entweder in 7- oder 9-Stellung und R und R^ jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten^
wobei die niederen Alkanoy!ester dieser Verbindungen
freie Hydroxylgruppen enthalten, die N-Oxyde dieser Verbindungen, in denen R kein Wasserstoffatom
bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säurealditionssalze,
sowie Verfahren zu deren Herstellung,
Diese Verbindungen besitzen antischistosome Wirkung und sind doshalb zur Behandlung von Schistosomiasis
geeignet.
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Unter "Acylgruppe" ist ein Carbonsäurerest, der von
einer ein- oder mehrbasischen Carbonsäure stammt,
einschließlich niederer aliphatischer gesättigter und ungesättigter Säuren, wie beispielsweise Essig-,
Propion-, Oxal-, Bernstein-, und Maleinsäuren, aromatischer und heterocyclischer Carbonsäuren, wie
beispielsweise Benzoe-, Phenylessig-, Phthal- und Pyr-idincarbonsäuren, Hydroxy-, Oxa-, Thia- und Aminederivate
dieser Sä^uren, wie beispielsweise Wein-, Diglycol- und Thiodiglycolsäuren und die alpha-Aminosäuren
und die niederen aliphatischen Teilester, Amide, Thioamide, Nitrile, und pharmazeutisch verträglicher
Salze dieser Polycarbonsäuren, zu verstehen.
Unter dem Ausdruck "nieder", wie er hier zur Bezeichne
vor. "Alkyl" oder "Alkanoyl" verwendet wird, bedeutet
1 bis 6 C-Atome enthaltend, während unter dem Ausdruck ■'Halogen" Fluor , Chlor, Brom und Jod verstanden
werden soll.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R ein Wasser-
2 λ
stoffatom, R ein Methylrest und RJ einen Nitrorest
oder ein Halogenatom bedeuten, lassen sich aus dem 2-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylchinolin
oder dessen 4- oder 8-Alkyl und/oder 5- oder 7-Halogenderivate
dadurch herstellen, daß man(A) mit Äthylchl-racetat,
Chloracetylchlorid, Dimethylox&lat oder
Oxalylchlorid cyclisiert, wobei sich 8-Methyl-2 ,3 A-.■'''^
5,( -hexahydro-iH-pyrazino-/T,2-a7-chinolin-2-on oder
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1,2-dion bilden, (B) die Ketogruppe oder Gruppen mit
Lithiumaluminiumhydrid reduziert und (C), wenn R einen Nitrorest darstellen soll, nitriert.
D&e 2-Aminomethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
läßt sich durch katalytische Hydrierung des entsprechenden 1-Benzoyl-2-eyano-1^-dihydro-ö-methylchinolin
unter Bildung des 2-Benzoylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylchinolin
herstellen, welches anschliessend unter Bildung der entsprechenden 2-Aminomethylverbindungen
hydrolisiert wird. Außerdem läßt es sich durch katalytische Reduktion des entsprechenden 6-Methylchinolin-2-aldehyds
in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung von 2-Aminomethyl-6-methylchinolin herstellen,
mit anschließender katalytischer Hydrierung des Chinolinheterorings.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R ein Wasser-
2 ■}
stoffatom, R einen Methylrest und RJ einen Nitrorest
oder ein Halogenatom bedeuten, lassen sich außerdem aus dem 2-Aminomethyl-6-methylchinolin oder dessen 4-
oder 8-Alkyl und/oder 5- oder 7-Halogenderivatenherstellen,
indem man (A) mit Bromacetylchlorid, unter Bildung von 8-Methyl-2-oxo-2,3,4-trihydro-IH-pyrazino-/T,2-a7-chinolinbromid
cyclisiert, (B) den Chinolinheteroring katalytisch reduziert und anschließend
die Ketogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und (C), wenn R-5 einen Nitrorest darstellen soll,
nitriert. Sie lassen sich außerdem aus Äthyl-6-methyl-1
,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbqxylat, oder dessen
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_ 5 —
4- oder 8-Alkyl und/oder 5- oder 7-Halogenderivate
dadurch herstellen, daß man (A) mit Äthylenimin unter Bildung von 8-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-iH-pyrazino-/T,2-a7-chinolin-4-on
cyclisiert, (B) die Ketogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und (C), wenn R^ einen Nitrorest darstellen soll, nitriert.
Sie' lassen sich außerdem aus dem 2-(2-Hydroxyäthylamino)-methyl-6-methyl-1,2,3>4-tetrahydrochinolin
oder dessen 4- oder 8-Alkyl und/oder 5- oder 7-Halogenderivafendadurch
herstellen, daß man mit Phosphorpentachlorid oder Phosphor-V-oxyd cyclisiert, und wenn
R^ einen Nitrorest darstellen soll, nitriert. In sämtlichen Fällen lassen sich die 7-Nitro- und 9-Nitroverbindungen,
falls erforderlich, durch fraktionierte Kristallisation eines geeigneten Salzes abtrennen.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R kein Wasserstoff
atom darstellt, lassen sich aus solchen Verbindüngen,
in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch bekannte Verfahren zur Substituierung des Wasserstoffatoms"
eines sekundären Amins herstellen, wozu beispielsweise (I) Acylierung, (H) Acylierung und Reduktion
der Carbonylgruppe unter Bildung eines Alkyl- oder
Aralkylsubstituenten, (Hl) direkte Alkylierung oder Aralkylierung, (IV) Umsetzung mit ungesättigten .oder
halogensubstituierten niederen Alkansäuren oder deren Ester, Amide, Thioamide oder Nitrile, (V) Umsetzung
mit niederen Alkylchlorformiaten oder mit Cyanaten, Thiocyanaten, Carbamoylhalogeniden oder Thiocarbamoyl-
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halogeniden und (VI) Umsetzung mit Divinylsulfon
gehören. Derartige Reaktionen lassen sich in Fällen in denen R^ einen Nitrorest darstellen soll, vor der
Endnitrierungsstufe durchführen, vorausgesetzt, daß sich die Nitrierung nicht mit R stört.
Außerdem lassen sich Verbindungen, in denen R einen Alkyl-, HydroxjeLkyl-, Cycloalkyl- oder arylsubstituierten
Alkylrest bedeutet, dadurch herstellen, daß man einen solchen Rest in die 2-Aminomethyl- oder 2-(2-Hydroxyäthylamino)methylchinoline
oder Tetrahydrochinoline, wie sie oben beschrieben sind, vor der Cyclisierung und ggf. Nitrierung einführt. Es
lassen sich daher geeignete N-substituierte 2-Aminomethyl- oder 2-(2-Hydroxyäthylamino)methylchinoline
und Tetrahydrochinoline durch das in der deutschen Anmeldung P 17 70 595 beschriebene Verfahren aus
der entsprechenden 6-Methylchinolin-2-carbonsäure oder aus dem 2-Halogenmethyl-6-methylchinolin oder 6-Methyl-chinolin-2-aldehyd
herstellen.
2 Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R einen
Hydroxymethyl- oder Pormylrest bedeutet, lassen sich
durch fermentative Oxydation von Verbindungen herstellen, in denen R einen.Methylrest bedeutet, wobei
man einen entsprechenden Mikroorganismus verwendet, um die Oxydation des Methylrestes zu bewirken, wie es
in der deutschen Anmeldung P 17 70 595 beschrieben wird.
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— Ύ —
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R-5 einen
Cyanorest oder ein Halogenatom bedeutet, lassen sich außerdem aus den entsprechenden Verbindungen, in
denen R einen Nitrorest bedeutet, dadurch herstellen, daß man zu einem Amin reduziert, diazotiert (nachdem
man das 3-Stickstoffatom, falls es nicht substituiert
ist, beispielsweise durch Acetylierung, entsprechend geschützt hat) und Umwandlung in die 7- oder 9-Halogen-
oder Cyanverbindung durch bekannte Verfahren.
Die II-Oxydverbindungen, in denen R kein Wasserstoffatom
bedeutet, lassen sich durch bekannte Verfahren herstellen, wie beispielsweise durch Oxydation mit
Wasserstoffperoxyd, wobei sich die Ester dieser Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen auf die gleiche
t-e herstellen lassen.
Zu den Säuren, aus denen sich pharmazeutisch verträgliche Additionssalze herstellen lassen, gehören solche,
die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden und die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie z.B.
Hydrochlorid, Hydrobroiaid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulf
at, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat,.
Methansulf onat, Paratoluolsulfonat und Pfwiioat.
aktiven
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in den optisch /
i 'cir.eren D- undL-Pormen vor und zwar auf Grund des
yr.motrischen Kohlenstoff atoms in der 4a-Stellung
BAD
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des Pyrazino-Chinolinringsystems und die Erfindung schließt sowohl die Verbindungen der getrennten D-
und L-Formen als auch die racemischen DI-Gemische,
die durch vorstehende Verfahren, hergestellt wurden,
ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich allein verabreichen, werden jedoch im allgemeinen im Gemisch
mit pharmazeutischen Trägern verabreicht, die je nach dem beabsichtigten Verabreichungsweg und nach pharmazeutischer
Standardpraxis ausgewählt werden. Sie lassen sich beispielsweise oral verabreichen in
Form von Tabletten, die solche Träger- oder Hilfsstoffe
in Form von Stärke oder Lactose enthalten oder aber in Form von Kapseln, entweder allein oder im
Gemisch mit Hilfsstoffen, oder in Form von Elexieren
oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung werden sie
am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung eines loslichen Salzes verabreicht, wobei die Lösung
andere lösliche Stoffe enthalten kann, wie beispielsweise Salze oder Glucose in einer Menge, die eine
isotonische Lösung liefert. Viele der pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind in Wasser unlöslich, jedoch erwiesen sich die Methansulfonate als höchst wasserlöslich.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindungι
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— Q —
(A) 200 g 1-Benzoyl-2-cyano-6-methyl-1,2-dihydrochinolin
(hergestellt nach dem Verfahren von Beissert aus 6-Methylchinolin,· Benzoylchlorid und Kaliumcyanid)
wurden in 1000 ml Äthylacetat gelöst und in einem Autoklaven bei 900C und 105,6 kg/cm in Gegenwart von Rstiey-Nickel
4 Std. lang hydriert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel
im Vakuum unter Bildung von 2-(N-Benzoylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
destilliert, welches aus Äther auskristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert
wurde. Schmelzpunkt 130-132 C.
(B) Das Produkt von (A) wurde in einem Gemisch aus 90 VoI ·# 5n-Salzsäure und 10 Vol.$ Äthanol suspendiert,
18 Std. lang unter Rückfluß behandelt und abgekühlt.
Nachdem es mit 5n Natronlauge stark alkalisch gemacht worden war, wurde die Lösung mit Äther extrahiert und
filtriert. Die Ätherschicht wurde vom Fiitrat abgetrennt
und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äther extrahiert. Der unlösliche Stoff auf dem Filter wurde in 2n
Salzsäure gelöst, wieder mit Alkali behandelt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man 2-Aminomethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
als Öl erhielt (Siedepunkt 126~14O°C/O ,4· mm),
welches anschließend alo Feststoff auskristallisierte.
ochmelzpunkt 57-610G.
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(C) EiKL fehp ulverisiertes inniges Gemisch aus 8,8 g
(0,05 Mol) des Produktes von (B) und 11,8 g (0,1 Mol) Dimethyloxalat wurde in einem offenen Gefäß auf dem
Dampfbad 18 Std. lang erhitzt. Das dabei entstehende dünnflüssige braune Öl ließ man abkühlen, behandelte
es mit 20 ml Aceton und kochte es, wonach der dabei entstehende weiße Peststoff filtriert, mit etwas kaltes
Aceton gewaschen und im Vacuum getrocknet wurde. Der rohe Peststoff wurde danach aus Aceton umkristallisiert
und ergab 2,5 g 8-Methyl-2,3t4,4a,5»6-hexahydro-1H-pyrazino-(/T,2-a7-chinolin~1
,2-dion als farblose Nadeln. Schmelzpunkt 213-2160C. Analyse für C1^H14N3O2
Gefunden; C 67,7O7 H 6,10, N 12,20 <jt>
Berechnet: C 67,80, H 6,10, N 12,15 $>.
(D) Das Produkt von (C) wurde portionsweise einer Aufschlämmung von 1,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml
trockenem Dioxan bei 75-83°C zugesetzt und das Gemisch 8 Std. lang heftig gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf etwa 350C abkühlen und setzte vorsichtig
Wasser hinzu, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen. Das Rohprodukt wurde in Wasser gegeben und 3 mal mit
Äther extrahiert, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum abgedampft,
wobei man 8-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-^/T^-aZ-chinolin
als braunes dünnflüssiges Öl erhielt. Rohausbeute 1,8 g. Bei der Vakuumdestillation erhielt man ein rotes viscoses Öl mit einem
Siedepunkt von 150°C/1 mm, Ausbeute 1,15 g, welches als
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Maleat mit einem Schmelzpunkt von 157-1580C analysiert
wurde.
Analyse für c-j 7HpO1^0A
Gefunden; C 64,15, H 6,80, N 8,75 $>
Berechnet: C 64,15, H 6,90, N 8,80 $>.
(S) Eine Lösung von 0,315 g konzentrierter Salpetersäure
(S.g. 1,5) in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde über einen Zeitraum von einer Stunde unter Rühren
einer eiskalten Lösung des Produktes von φ) in 25 cmJ
konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch bei 0,5 0C weitere 4-5 Stunden gerührt. Das Rohprodukt
wurde in EiDwasser gegossen, mit festem Kaliumcarbonat
alkalisch gemacht, filtriert und das Piltrat mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknern über Magnesiumsulfat
wurde die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft und ergab
1,0 g eines orangeroten Öles, das in 5 ml Äthylacetat aufgenommen wurde, und mit einer warmen Lösung
von 0,5 g Maleinsäure in 5 ml Äthylacetat behandelt wurde, Der sich bildende kanariengelbe Feststoff wurde filtriert
und aus heißem Methanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 8-Methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-//T.,2-a7-chinolinmaleat
als %oldgelbe Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 203-204°C erhielt.
Analyse für C^Hg^N-^Og
Gefunden; C 56,45, K 5,80, N 11,85 5& Dor-chriet: C 56,20, H 5,80, N 11,60 $>.
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'(A) 42 g 2-Formyl-6-methylchinolin wurden 200 ml
Ätlianol zugesetzt und durch Erwärmen aufgelöst. 15 g
Äthanolamin wurden vorsichtig zugesetzt (exotherme Reaktion) und das Gemisch 2 Std. lang unter Rückfluß
gehalten. Es wurden 1 g Aktivkohle zugesetzt, das Gemisch weitere 5 Minuten unter Rückfluß gehalten
und heiß filtriert. Beim langsamen Abkühlen des Filtrats auf O0C erhielt man 4-8,6 g 2-(beta-Hydroxyäthyliminomethyl)-6-methylchinolin
als kleine weiße Nadeln. Schmelzpunkt T47-H9°C.
(B) 45 g des Produktes von (A) in 500 ml absolutem Äthanol wurde--über 5 g Raney-Nickel bei 52,7 kg/cm
und 750C 7 Std. lang hydriert. Nach Filtration und
Eindampfen im Vakuum erhielt man ein blaßgelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Nach Umkristallisation
aus Äthylacetat erhielt man 32,5 g 2-(beta-Hydroxyäthylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
als weißen Feststoff. Schmelzpunkt 88-88,50C.
(C) 23j4 g des Produktes von (B) wurden in 250 ml
trockenem Xylol gelöst und die Lösung schnell und heftig bei Raumtemperatur gerührt, während 48 g
Phosplior-V-Oxyd zugesetzt wurden und im Reaktionsgefäß
mit einer weiteren Menge an 150 ml trockenem Xylol gewaschen. Die gerührte Lösung wurde während eines
Zeitraums von 2 1/2 Stunden allmählich auf 1350C erhitzt
und bei dieser !Temperatur weitere 24 Std. unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlt und
daß Xylol abdekantierli, Nach Verdampfen des Xylols
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erhielt man eine kleine Menge eines Rückstandes.- Die
in dem Kolben zurückbleibende halbfeste Masse wurde mit 5n Salzsäure kontinuierlich extrahiert, bis die
Extrakte nicht mehr farbig waren. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5n Natronlauge alkalisch gemacht
und 3 mal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Rückstand aus einem dunklen, sehr viskosen Öl bildete. Dieses
Öl wurde mit dem Rückstand vom Xylol vereinigt und das Ganze unter verringertem Druck fraktioniert. Eine ■
kleine Menge Vorlauf wurde verworfen und die Hauptfraktion bei 122-124°C/0,25 mm Hg destilliert, wobei
man 10,6 g 8-Methyl-2,3?4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/T,2-a7-chinolin
al3 farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigte, erhielt.
(D) 5,0 g des Produkts aus (C) wurden in einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml Toluol gelöst, danach
wurden 4 ml Ameisensäure zugesetzt und das Gemisch 18 Std. lang unter Rückfluß gehalten. Das sich dabei
bildende Wasser wurde in einem Dean-Stark Abscheider aufgefangen. Eine weitere Menge von 4 ml Ameisensäure
wurde zugesetzt und das Gemisch weitere 24 Std. unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit
2 Portionen von je 50 ml 2n Salzsäure extrahiert und
die kombinierten Extrakte mit Äther gewaschen, mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht und 2mal mit 100 ml
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei
ein fast weißer Peststoff zurückblicb. Dieser wurde- in
20 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung mit
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Potroläther (Siedebereich 40-600C) verdünnt, worauf man
4?4 g 3-Pormyl-8-methyl-2,3,4,4a,5s6-hexa]iydro-1H-pyrazino-/T,2-a7-chinolin
als weißen Feststoff erhielt. Schmelzpunkt 115-1160C.
(E) 4,2 g des Produktes von (D) wurden in 100 ml trockenem Dioxan gelöst und die Lösung über einen Zeitraum
von 45 Minuten einer schnell gerührten Suspension von 5j0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem
Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 1/2 Std. lang gerührt, abgekühlt und die überschüssigen Reagentien
durch Zugabe von Wasser vorsichtig zersetzt. Das Gemisch wurde durch eine Hyfloschicht filtriert und
C.üri Piltrat im Vakuum eingedampft. Die letzten Spuren
von Wasser wurden durch azeotrope Destillation mit
Benzol entfernt. Beim Abkühlen verfestigte sich der Rückstand und nach Umkristallisation aus Petroläther
(Siedebereich 40-600C) erhielt man 2,9 g .3,8-Dimethyl-2
„3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino~</T?.2-a7-chinolin
als farblose Prismen. Schmelzpunkt 92-93°C.
(F) 2,5 g des Produkts aus (E) wurden über einen Zeitraum von einer Stunde 30 ml konzentrierter Schwefel-
fsKu.ro svigesötst und das Gemisch bei 00C so lange gerilhrt,
bis alles aufgelöst war. Die Lösung wurde bei 0-5°C gerührt, während eine Lösung von 0,715 g in. 0,48
ml Salpetersäure (sp.gr. 1,5) in 5 ml konzentrierter
Schwefelsäure über einen Zeitraum von 20 Min. zugesetzt wurde. Nach weiterem 3-stündigem Rühren bei 0-5°C
wurde die Lösung in Eis gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das Produkt schied sich
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zusammen mit Natriumsulfat als orangerotes Öl ab
und wurde durch Filtrieren und Waschen mit Chloroform
aufgefangen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit einer weiteren
Menge an Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformfraktionen
. wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein orangerotes Öl
als Rückstand erhielt. Dieses Öl wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat aufgenommen und die Lösung einer
heißen Lösung von 1,5g Maleinsäure in 30 ml Äthylacetat
zugesetzt. Das Gemisch wurde ε-bgekühlt und es wurden 50 ml trockener Äther zugesetzt, um die
Fällung zu vervollständxgen. Der Feststoff wurde aufgefangen und aus einem Gemisch aus Äthylacetat
und Methanol (4s 1) unücristallisiert, worauf man 1 ,8 g 3,8-Dimethyl-7-nitro-2, 3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-Pyrazino-^T,2-a7-chinolinmaleat
als gelben Feststoff erhielt. Schmelzpunkt 182-185°C.
Analyse für C14H19N3O2-C4H4O4:
Gefunden: C 57,16; H 6,21, N 10,46 ?S Berechnet: C 57,31 j H 6,00, N 11,14 %
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A Das Produkt von Beispiel 2 C (5,0 g) wurde 2,5 Stunden mit 2 5 ecm Essigsäureanhydrid am Rückfluß erhitzt und die
dunkle Lösung wurde auf 2 50 ecm Eiswasser gegossen. Nach einstündigem
Stehen wurde der ausgefallene rosa Feststoff 2-mal mit 200 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit 10 %±gev Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser
gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und eingedampft.,
wobei ein rosa Feststoff zurückblieb. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 - 800C) erhielt man 3,92 g
3 -Acetyl-8-methyl-2 .3 4 . 4a. 5 6-hexahydro-1H-pyrazino~;i/~1 , 2-a_7-chinolin
als weiße Prismen mit einem Schmelzpunkt von 127-128°C.
B 3 5g des Produktes aus Stufe A wurden wie in- Beispiel
2 E reduziert. Das Produkt wurde durch Destillation bei 130°C und 0 30 mm Hg gereinigt, wobei man 2.,0g 3-Äthyl-8-methyI-2,3,4
4a.5 6-hexahydro-1H-pyrazino-/~",2-a_7~chinolin als farblosen
Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 56 - 57°C erhielt.
C 1,98 g des Produktes aus Stufe B wurden wie in Beispiel 2 F nitriert und das Produkt wurde in gleicher Weise in
das Maleatsalz umgewandelt. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch vDn Äthylacetat und Methanol (10:1) erhielt man 1.0 g
3-Äthyl-8-methyl-9-nitro-2> 3ΛΛ&>Ϊ >
6-hexahydro-iH-pyrazino- l_ 1 , 2-a_7-chinolinmaleat in Form gelber Nadeln mit einem
Schmelzpunkt von 172 - 1730C.
Analyse gefunden C; 58,54; H, 6,50; N,. 11,26 %
berechnet für C15H21N3O2-C4H4O4 S.. 58,30; H. 6 44; N, 10,74 %
*-■ Λ M-:: ■ ':,
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- 17 Beispiel 4
A 10 g 2-Chlormethyl-6-methylchinolin und 16,2 g N-Iso—
propylamirxoäthanol in 100 ecm absoluten Alkohol wurden 6 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, das ölige Produkt wurde mit 2n Natriumhydroxydlösung basisch
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei ein schwarzes
viskoses öl zurückblieb das nach Destillation 2-N-(ß-Hydroxy~
äthyl)-N--isopropylaminomethyl-6-methylchinolin als dickes rotes öl mit einem Siedepunkt von 155 - 158°C/O,25 mm Hg in
einer Ausbeute von 9 4g ergab.
B 8,0 g des Produktes aus Stufe A wurden in 100 ecm absolutem Alkohol 3.5 Stunden bei 7 5°C und 52,7 kg/cm über 3 g
Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der Alkohol im Vakuum abgezogen, wobei man 7,2 g
2-N-(fi-Hydroxyäthyl)-N-isopropylamiriomethyl-6~methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin
als grünes viskoses öl erhielt.
C 6,1 g des Produktes aus Stufe B wurden in 100 ecm trockenem
Xylol gelöst und bei Raumtemperatur heftig gerührt, während 10,6 g Phosphoroxyd zugesetzt wurden. Das gerührte Gemisch wurde
im Verlauf von 2 5 Stunden auf Ruckflußtemperatur gebracht und weitere 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde
gekühlt, das Xylol abdekantiert und die halbfeste Masse in 5n Chlorwasserstoffsaure gelöst, mit 5n Natriumhydroxydlösung
basisch gemacht und das ölige Produkt wurde mit Diäthylather
extrahiert, Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft, wobi.i
oin schwarzes öl zurückblieb, aus dem man durch Destillation
1 i g 3-Isopropyl-3-methyl-2. 3 4-, 4a, 5 , 6-hexahydro-/_""i ~Η_/-
BAO OBiQ)NAt 909835/1535
1^0:262
pyrazino-^i ;2-a_J7-chinolin als ein farbloses öl mit einem
Siedepunkt von 156 - 160°C / 1,0 mm Hg erhielt.
D 1.05g des Produktes aus Stufe C wurden in 20 ecm
konzentrierter Schwefelsäure gelöst, auf 00C abgekühlt und
unter Rühren mit einem Gemisch aus 1,18 ecm rauchender Salpetersäure
und 2v0 ecm konzentrierter Schwefelsäure im Verlauf
von 1 5 Stunden bei 0 - 3°C behandelt. Das Gemisch wurde 4 weitere Stunden bei 0 - 3°C gerührt, auf zerkleinertes Eis gegossen,
mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, und das ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden eingedampft, wobei man 1;5 g eines braunen Öles erhielt,
die in 5 ecm "Äthylacetat aufgenommen und mit einer warmen
Lösung von 0.6g Maleinsäure in 5 ecm äthylacetat behandelt
wurden. Der kanariengelbe Feststoff, der ausfiel,wurde aus
einem heißen Gemisch aus Äthylacetat und Methanol (10:1) umkristallisiert
wobei man 0,7 g 3-Isopropyl-8-methyl-9-nitro-2,3 4.4a 5. 6~hexahydro-/~1-H_7-pyrazino- £~1 >
2~a_7-chinolinrnaleat
als goldgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 149 150°C
erhielt.
Analyse berechnet für C. ,-H0-N-O0-C, H. 0,
16 23 32 444
C. 66.60; H, 7,77; N, 7;83 %
gefunden C, 66.41; H/. 7>44; N, 7,83 %
5 0g des Produktes von Beispiel 1C wurden wie in Beispiel 3
beschrieben, jedoch unter Verwendung von Pröpionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid in der ersten Stufe in 8-Methyl-9-nitro-3-n-propyl-2>
3,4;4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino-
909835/1535
£~1 2-a_7~chinolin umgewandelt, wobei man 0,9 g des Maleats als
ein gelbbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 1*9 - 170 C
erhielt.
Analyse berechnet für C16H 23N2°2*C4H4°4
C, 59;24; H, 6,71; N, 10,37 %
gefunden C, 59,39; H, 6,69; N, 10,41 %
0,8 g des Produktes von Beispiel 2 wurden in 150 ecm Äthanol
gelöst und 3.5 Stunden bei 2 5°C/7,O3 kg/cm über 80 mg eines
Katalysators aus 10 % Palladium auf Holzkohle hydriert. ,Der
Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgddampft wobei man ein braunes viskoses öl von 7-Amir.o-3
8-dimethyl-2. 3 4 4a, 5, o-hexahydro-IH-pyrazino-^"1 . 2-a_7chinolin
erhielt. Dies wurde in 1,3 ecm konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 1 'kg Eis gelöst und bei 0,5 C mit
einer Lösung von 180 mg Natriumnitrit in 1 ecm Wasser behandelt.
Diese Lösung des Diazoniumsalzes wurde dann bei 0;5 C zu einer
Lösung von frisch hergestelltem Kupfer (i)chlorid in konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure (1 3 ecm) gegeben. (Das Kupfer (I)chlorid war durch Mischen heißer Lösungen von 0,84 g Kupfer
(II)sulfat und 0,22 g Natriumchlorid in 3 ecm Wasser und 0,18 g
Natriummet:rabisulfit und 0;12 g Natriumhydroxyd in 1 ecm Wasser
und Maschen des blaß-grünen Niederschlages unter Dekantieren hergestellt worden.) Die erhaltene braune Suspension wurde gerührt
und langsam auf Raumtemperatur erwärmt, dann wurde sie auf dem Dampfbad auf 60°C erxtörnit und abgekühlt. Sie wurde dann
mit 5n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, mit Äther extra-
909835/1.535
hiert und die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet* ■ tyach.
Eindampfen des Äthers im Vakuum erhielt man 0,4 g eines braunen ,
Öles. Das öl wurde über neutraler Tonerde unter Verwendung von
Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei -15Q.mg
eines blaß-gelben Öles erhalten wurden. Das öl wurde in üblicher Weise mit einem Äquivalent Maleinsäure in warmem Äthylacetat
behandelt und das weiße Maleatsalz wurde 3-mal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 100 mg kleine weiße Kristalle von
9-Chlor-3 . 8-dimethyl--2, 3,4,4a, 5, 6~hexahydro-1 H-pyrazino~/_T1 , 2-a_/-chinolinmaleat
mit einem Schmelzpunkt von 170 - 171 C (Zer-Setzung)
erhielt. ■
Analyse berechnet für C.. H.OC1NO,C.H.0,
14 ι y 2 4 4 4
C1 58.94; H, 6,27; N, 7,64 % .....
gefunden , _ . C,-.59,11.; R, 6,42; N, 7,41 %
Beispiel 7 · ., ■
A 70 g 5-Chl6r-2/6-r-dimethylchinolin in 600 ecm Dioxan
wurden schnell zu einer gerührten Lösung von.60 g Silendioxyd
in einem Gemisch von 50,0 ecm Dioxan und 24 ecm Wasser gegeben.
Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, gekühlt und erschöpfend, mit.Chloroform extrahiert. Die
vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet,
und eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Äthylacetat
umkristallisiert., : wobei entfärbende Holzkohle zugesetzt wurde.
Man erhielt 55 g 5-ChlQr-6-methylchinolin-2-aldehyd in Form
orange-farbiger Nadeln.mit.einem Schmelzpunkt von:172 —.173 C.
3 . 53 :g. des Prpduk.tqs aus Stuf e A. wurden in 7 50. ecm, sie,-'
dendem absoluten Alkohol, gelöst und mit 16 g. Äthano.lamin be-
handelt, und die dunkle Lösung wurde 2 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das Gemisch wurde gekühlt und der Niederschlag abfiltriert-.
Durch Umkristallisation aus 1500 ecm wässrigen 95 %igen Äthanol
erhielt man 5-Chlor-2-(ß-hydroxyäthyliminomethyl-6-methylchinolin
mit einem Schmelzpunkt von 176 -177 C.
C Eine Lösung des Produktes aus Stufe B in 2 1 Äthanol
wurde unter Rühren und Erhitzen am Rückfluß mit 40 g Natriumborhydrid
t behandelt, wobei das Natriurnborhydrid im Verlauf von
15 Minuten nach und nach zugesetzt wurde. Die Lösung wurde
weitere 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt.
Das überschüssige Natriumborhydrid wurde durch Zusatz von 250 ecm 5n Chlorwasserstoffsäure zersetzt. Die Lösung wurde
dann im Vakuum zur Trockene destilliert. Der feste Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht; und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 1 1 Äthanol gelöst und mit 50 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
behandelt. Das Produkt kristallisierte aus und wurde gesammelt mit wenig frischem Äthanol gewaschen und getrocknet,
wobei man 43 g 5-Chlor-2-(ß-hydroxyäthylaminomethyl)-6-methylchinolin
in Form des Dihydrochlorids mit einem Schmelzpunkt
von 193 - T96°C erhielt.
D Eine Lösung von 5 g des Prodxikteo aus Stufe C in 2 50
ecm Wasser wurde mit dein Katalysator nach Adam (0,2 g PtO?)
behandelt und bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,11
kg/cm 5,5 Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Das Produkt trennte sich
909835/1535
als klebriger Peststoff ab, der mit Chloroform extrahiert wurde.
Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde aus Petroläther (Siedebereich 80 - 1000C)
umkristallisiert; wobei man 3,2 g 5-Chlor-2-(ß-hydroxyäthylaminomethyl)-6-methyl-1
,2., 3, 4-tetrahydrochinolin mit einem
Schmelzpunkt von 119 - 122 C erhielt.
Ώ Eine'Lösung von 2 g des Produktes aus Stufe D in 40
ecm trockenem Xylol wurde mit 3,5 5 g Phosphorpentachlorid und 2g einer Filterhilfe "Hyflo" behandelt. Das Gemisch wurde dann
24 Stunden heftig gerührt und am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und mit 500 ecm 2n Chlorwasserstoffsäure
versetzt. Als sich der gesamte schwarze,teerartige Rückstand
gelöst hatte, wurde das Gemisch filtriert und mit Äther extrahiert.
Die wässrige Lösung wurde dann mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das Produkt wurde mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann in das
Maleatsalzumgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei
man 0,3 g 7-Chlor-8-methyl~2> 3 ,4,4a,. 5, 6-hexahydro-1H-pyrazinoj~\ ,2-a_7-chinolinmaleat
mit einem Schmelzpunkt von 189 - 190°C
erhielt.
Analyse berechnet für C H „Cl^.C.H.O,
Analyse berechnet für C H „Cl^.C.H.O,
C, 57,9; H, 6,0; N; 7?94 %
gefunden C, 57,7 5; H, 5,94; N, 7,66 %
909835/1535
0,78 g des Produktes von Beispiel -1 gelöst in 20 ecm trockenem
Benzol mit: einem Gehalt von 0,29 g Triäthylamin wurden bei 00C
auf einem Eiswasserbad gerührt, während eine Lösung von 03 g
Äthylchlorformiat in 5 ecm trockenem Benzol im Verlauf von 30
Minuten zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt (während dieser Zeit ließ man es sich auf Raumtemperatur erwärmen) m durch eine Schicht einer- Filterhilfe "Hyflo"
filtriert, und der Rückstand wurde mit trockenem Äther gewaschen
und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene öl verfestigte sich und wurde aus
P&troläther (Siedebereich 80 - 1000C) umkristallisiert, wobei
man 0,60 g S-ÄthOxacarbönyl-e-methyl-^-nitro-^,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/_~~1
, 2-*ä_7~chinolin als leuchtend-gelbe
Rosetten mit einem Schmelzpunkt von ;99 C erhielt.
Analyse berechnet für Cj6H21N3O4 C,' 60,64; H, 6,55; N, 13y04 %
gefunden C7 6o,2O; H, 6,8?'; N, 12,77 %
3eispiel 9
5 0g des Produktes von Beispiel 2 wurdennach der"Arbeitsweise
von Beispiel 3 unter Verwendung von Buttersäureanhydrid an-' stelle von Essigsäureanhydrid in 3un-Butyi-8-methyl-9-nitro-2,3
4.4a 5 6-hexahydro-1H-pyrazino-/~1 ,2-a_7--chinolin ; umgewandelt
wobei man Ό,7 g des Maleates als ein gelbbraunes
Pulver mit einem Schmelzpunkt von 183 - 184°C (nach'ümkristal-Iisation
ά\\β einem Gemisch aus 9 Teilen Äthylacetat und einem
Teil Äthanol) erhielt.
909835/1635,. - -,
Analyse berechnet für C.-,Η ,.N^O C, H, O,
C, 60,13; H, 6,97; N; 10,02 %
gefunden C, 60,16; H, 7,05; N., 9,98 %
Beispiel 10
1.6g des Produktes von Beispiel 1 in 20 ecm trockenem Benzol
wurden mit Ο.,.? g Maleinsäureanhydrid in 20 ecm trockenem
Benzol behandelt.Nachdem die Lösung etwa 2 Minuten bei Raumtemperatur
gestanden hatte, bildete sich eine geringe Menge eines dunkel-grünen Öls, und die Lösung wurde davon abgegossen.
Bald danach konnte die Bildung von gelben Kristallen beobachtet werden und nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur
wurden diese Kristalle abfil±riert und im Vakuum getrocknet>
wobei man 1,56 g 4~(8~Methyl~9-nitro-2?3,4;4a,5?6-hexahydrolH-pyrazino-^~1,
2~a_7-chinolin-3~y:l)-4-HXOcrotonsäure mit einem
Schmelzpunkt von 1.50 - 1 52°C erhielt.
Analyse berechnet für C17H19N3O C1 59,12; H/ 5> 55; N, 12,17 %.
Analyse berechnet für C17H19N3O C1 59,12; H/ 5> 55; N, 12,17 %.
gefunden C, 5878O; H, 5-, 61; N, 1I7??- %
Λ 2 0g des Produktes von Beispiel 2 C in 100 ecm absolutem
Alkohol wurden mit 2 ecm 1-Brom-3-methylbutan und 2 g
Natriumcarbonat behandelt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatür
wurden 200 ecm trockener Äther zugesetzt und das Gemisch
durch Filterhilfe "Hyflo" filtriert. Das FiItrat wurde im
Vakuum eingedampft und das als Rückstand erhaltene öl wurde in
90983571535
50 ecm Äthylacetat aufgenommen, filtriert, und das Filtrat
wurde mit einer heißen Lösung von 1,2 g Maleinsäure in Äthylacetat behandelt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert
und getrocknet, wobei man 3,4 5 g 3-(3~Methylbutyl)-8~methyl~2.34,4a,5
6~hexahydro~1H-pyrazino-/~1,2-a_7~chinolinmaleat
mit einem Schmelzpunkt von 169 - 170 C erhielt.
B 3-,i4 g des Produktes aus Stufe A wurden zwischen 2n
Natriumhydroxydlösung (200 ecm) und Äther (100 ecm) geschüttelt,
die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft, wobei man die freie Base als ein farbloses
öl erhielt. 2,0 g dieses Öls wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 F nitriert und in gleicher Weise in das Maleat
von 3-(3-Methylbutyl)-8-methyl-9-nitro-2, 3,4-, 4a, 5, 6-hexahydrolH-pyrazino-/~1,2-a_7-chinolin
umgewandelt, das man in einer Ausbeute von 1 60 g als flockige hellgelbe Nadeln erhielt. Nach
Umkristallisation aus einem Gemisch aus 9 Teilen Äthylacetat und einem Teil Äthylcellusolve hatte das Produkt einen Schmelzpunkt
von 213 - 214°C.
Analyse berechnet für C.oHoON„0„.C.H10.
la ii/ j 2 Zj.Zf.4
C, 60,95; H1 7,21; N, 9.69 %
gefunden C, 60,75; H, 7,16; Nr 9;48 %
Eine Lösung von 11,5g des Produktes von Beispiel 1 in 100 ecm
Essigsäureanhydrid wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und auf 500 g Eis gegossen. Das Produkt
kristallisierte beim Stehen axis und wurde durch Vakuumfiltra-
BAD 909835/1S3S
tion gesammelt und anschließend sorgfaltig mit Wasser gewaschen
, um die überschüssige Essigsäure zu entfernen. Das Produkt wurde dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei man
10, 5 g 3-Acetyl-8-methyl-9-nitro~2,3,4;'!f-a./5., 6-hexahydro-1H-pyrazino-^i
, 2-a_J7-chinolin mit einem Schmelzpunkt von Ml
139°C erhielt.
Analyse berechnet für C15H19N3O3 Z1 62,26; H7 6,62; N, 14,52%
Analyse berechnet für C15H19N3O3 Z1 62,26; H7 6,62; N, 14,52%
gefunden C3 62,15; H, 6,55; N, 14,39 %.
A Eine Lösung von 9,0 g des Produktes von Beispiel 12 in 3 50 ecm Äthanol wurde mit einer S$spension von Raney-Nickel
(3 ecm gefälltes Nickel) behandelt und bei 500C und einem Druck
von 52 7 kg/cm 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde zur Trockene destilliert.
Der Rückstand wurde dann aus Äthanol umkristalLfeiert, wobei
man 6 5g 3-Acetyl-9-amino-8-methyl-2, 3 , 4 , 4a., 5, 6~hexahydro-
iH-pyrazino-/_1 ,2-a_/-chinolin mit einem Schmelzpunkt von 197-
199°C erhielt.
B 5g des Produktes aus Stufe A wurden nach der Arbeitsweise
von 3eispiel 6 B und C diazotiert und mit Kupfer(l)chlorid
behandelt. Nachdem das Produkt mit 5n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht worden war. wurde es mit Chloroform extrahiert.
Die Chlorofiormlösung wurde dann mit Wasser gewaschen,, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Das als Rückstand erhaltene öl wurde in einer geringen Menge
Äthylacetat 'gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in
35835/1535
Äthylacetat behandelt, um 9-Chlor-8-methyl-2,3 Λ,4a,5,6-hexahydro-iH-pyrazino-/~172-a_7-chinolinmaleat
auszufallen; das mit frischem Äthylacetat unter Dekantieren gewaschen und dann
aus Äthanol umkristallisiert wurde; wobei man 0,5 g eines
Produktes erhielt, das beim Erhitzen über 2 5O°C langsam zersetzt
wurde jedoch unter 325°C nicht schmolz. Dieses Salz wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert.
Dieses Salz zersetzte sich oberhalb 260 C, schmolz jedoch nicht unter 32 5°C.
Analyse berechnet für C13H18Cl2N2 C, 57,1; H, 6,64; N, 10-25 %
Analyse berechnet für C13H18Cl2N2 C, 57,1; H, 6,64; N, 10-25 %
gefunden C5 57,0?; H, 6,90; N, 9,82 %.
800 mg des Produktes von Beispiel 13 in 60 ecm absolutem Alkohol
wurden mit 800 mg Kaliumcarbonat und 0,46 ecm n-Propylbromid
behandelt und 3 Tage am Rückfluß erhitzt. In Intervallen von 3 Tagen wurden 2 weitere Mengen von je 0,2 ecm n-Propylbromid
in 2 ecm absolutem Äthanol zugesetzt und am Ende der Tage wurde mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie festgestellt
daß die. Umsetzung vollständig war. Das Kaliumcarbonat wurde abfiltriert und das Äthanol im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wurde mit Wasser und anschließend mit einigen ecm 5n Natriumhydroxydlösung versetzt, um sicher-zu-stellen, daß das
Produkt vollständig alkalisch gemacht war. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert der Äther wurde getrocknet und abgedampft
wobei man 0 4g eines braunen Öles erhielt. Unter Verwendung
von 0 25 g Maleinsäure in Äthylacetat wurde,das Maleatsalz
hergestellt, das nach Urnkristallisation .aus Äthylacetat in Form -weißer Platten von 9-Chlor-8-methyl-3-n-propyl-2 , 3 , 4 ; 4a,
5 6-hexahydro-lH-pyrazino-/_ 1,2-a_7~chinolinmaleat mit einem
BAD ORlGINAU 909835/153b
Schmelzpunkt von 149 - 1500C in einer Ausbeute von 200 rag erhalten
wurde.
Analyse berechnet für C ,H CIL.C.H.O, :
Analyse berechnet für C ,H CIL.C.H.O, :
C, 60,83; H, 6,84; N, 7,10%
gefunden C. 60,82; H, 6,73; N, 6;94 %.
7-Chlor-2,. 6. 8-trimethylchinolin wurde nach der Arbeitsweise von
Beispiel 7 A in 7-Chlor-2-formyl~678-dimethylchinolin umgewandelt,
wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der nach Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 147 -150C
hatte. Dieses Produkt wurde dann nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 B mit Äthanolamin behandelt, wobei man 7-Chlor-2-(ßhydroxyäthyliminomethyl}-6,8-dimethylchinolin
in Form bisterbrauner Platten erhielt, die nach Umkristallisation aus-Methanol
einen Schmelzpunkt 122 - 123°C hatten. 3,6 g dieses Produktes wurden 0.7 5 Stunden bei 7 5°C und 52,7 kg/cm über ein ecm
Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch die Filterhilfe"Hyflo!t entfernt und das Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft, wobei man einen weißen Feststoff erhielt,
der aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 2;4 g 7-Chlor-2-(ß~hydroxyä'thylaminoäthyl-6,
8~dimethyl-1,2, 3,4-tetrahydrochinolin in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von
109 - 111 C. Dieses Produkt wurde dann nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 E mit Hilfe von Phosphorpentachlorid in 40 %iger
Ausbeute in 9-Chlor-8,10-dimethyl~2,3,4,4a,5,6-hexahydro-iH-
9 0 9835/15 3B
pyrazino-/^2 -a_/-chinolin umgewandelt. Die freie Base wurde
aus Methanol in Form eines weißen Pulvers mit einem SchmelzT-punkt
von 94 - 96°C isoliert.
Analyse berechnet für C14H19ClN2 C. 67,06; H7 7,59; N, 11,18%
Analyse berechnet für C14H19ClN2 C. 67,06; H7 7,59; N, 11,18%
gefunden C, 66.76; H 7,39; N, 11,20%.
2.47 g des Produktes von Beispiel 1 wurden in 2,5 ecm Essigsäure
gelöst und in einem Ölbad auf 120 - 125°C erhitzt. Im Verlauf von 2 Stunden wurden 1,06 g /'-rylnitriV.tropfenweise
zugesetzt und die erhaltene dunkle Lösung wurde 3 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von etwa 134°C am Rückfluß erhitzt. Man
ließ das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und machte es dann mit Hilfe einer gesattigten Lösung von Kaliumcarbonat
in Wasser alkalisch. Das organische Material wurde 2-mal mit je 7 5 ecm Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft., wobei man ein dunkelrotes öl erhielt. Das öl wurde
in Äthanol aufgenommen und man erhielt dann einen gelben Feststoff. Dieser wurde filtriert und aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man 1,2 g 3-(ß-Cyanoäthyl)-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a*5,6-hexahydro-1H-pyrazino-£~1,
2-a_/'-chinolin in Form gelbbrauner Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 111 - 112°C (Erweichungspunkt
1100C) erhielt,
Analyse berechnet für C1£H 20°2N4 C' 64,00; H, 6,67; N7 18,67 %
Analyse berechnet für C1£H 20°2N4 C' 64,00; H, 6,67; N7 18,67 %
gefunden C, 64.. 15; H, 6,73; N, 18,75 %·
909835/153b
2~Chlormethyl-6-methylchinolin wurde nach der Arbeitsweise
von Beispiel 4 A mit N-Cyclohexyläthanolamin in 2-N-Cyclohexyl-N-ß-hydroxyathylaminomethyl-6-methylchinolin
umgewandelt, das aufgrund der Zersetzung nicht destilliert werden konnte, jedoch
nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 B mit Raney-Nickel zu 2-N~Cyclohexyl-N-ß-hydroxyäthylaminomethyl~6-rnethylr-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
reduziert wurde, das als Maleatsalz mit einem Schmelzpunkt von 170 - 172°C isoliert wurde. Dieses wurde
nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 C mit Phosphoroxyd in 3-Cyclohexyl~8-methyl-2j 3.4,4a,5;6-hexahydro-iH-pyrazino-
^~1 f 2-a_7-chinolinmaleat mit einem Schmelzpiinkt von 172,4 174°C
in einer Ausbeute von 50 % umgewandelt. Dieses Produkt wurde dann nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 F nitriert und
in das Maleat umgewandelt, wobei man 1,2 g 3-Cyclohexyl-8-methyl--9-nitro~2i
3 ,· 4,4a, 5, 6-hexahydro-iH-pyrazino-^~1 , 2~a._J-chinolinmaleat
als gelblich-braune Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 213 - 214°C (nach Umkristallisation aus einem Gemisch
aus 20 Teilen Äthanol und einem Teil Äthylcellusolve) erhielt.
Analyse berechnet für C19H27N O3.C^H^O^
Analyse berechnet für C19H27N O3.C^H^O^
C, 62,00; H, 7,01; N, 9,43 %
gefunden C, 61,72; H, 7,04; N, 9,Ä8 %.
2;0 g 8-Methyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-iH-pyrazino-/
1. 2-a_7-chinolinhydrochlorid (äquivalent 1,36 g der freien
309835/1535
organischen Base) wurden unter Anwendung der in Beispiel 21 der deutschen Patentanmeldung P 17 70 59 5· 2 beschriebenen
Arbeitsweise einer fermentativen Oxydation in Gegenwart von Aspergillus sclerotiorum Huber unterworfen, wobei jedem der
4 dort beschriebenen Fermentationsgefäße 0,5 g des Ausgangsmaterials zugesetzt wurden. Nach Eindampfung des trockenen
Methylenchloridextraktes erhielt man schließlich 1,738 g eines schwach gelben festen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von
155 - 16O°C. ■
Dieses Pulver wurde dann in 85 ecm Isopropanol bei 60 C gelöst,
und die erhaltene Lösung wurde anschließend 3 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Der Niederschlag, der sich zu dieser
Zeit gebildet hatte wurde anschließend durch Saugfiltration gewonnen und bei Raumtemperatur (2 5°C) im Vakuum getrocknet,
wobei man 0,4 g 8-Hydroxymethyl-9-chlor-2y 3,4,4a, 5-, 6-hexahydro-1H-pyrazino-/~1
2~a_7-cnin°lin als weißes Pulver mit
einem Schmelzpunkt von 168 - 169°C erhielt. Aus der Mutterlösung
wurden beim Eindampfen des Filtrates bei Raumtemperatur
weitere 0.15 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 168-169
C erhalten, so daß insgesamt eine Umwandlung von 44 % erreicht wurde.
Analyse berechnet für C13H17ClN2O C, 61,77; H, 6,78; N, 11,09
Analyse berechnet für C13H17ClN2O C, 61,77; H, 6,78; N, 11,09
gefunden C5 61,99; H, 6,55; N, 10-,
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Schistosomenmittel
wurde durch einen Versuch festgestellt, der von.der
909835/1535
Bewegung ausgewachsener Schistosomen. von ihrem normalen Sitz :.
in den mesenterischen Venen zur Leber,. die durch chemotherapeutisch wirksame Verbindungen hervorgerufen wird, abhängt»
Dieser Versuch wurde im Journal of Tropical Medicine 6 Hygiene,
Bd. 71. Seiten 139-145 (Juni 1968) beschrieben.
Im vorliegenden Fall wurden 3 bis 4 Wochen, alte weiße Mäuse .
percutan mit 120 Xarven (cercariae) von Schistosoma mansoni
(•ostafrikanischer Stamm) infiziert.: 8 Wochen nach der Infektion
wurde die zu prüfende Verbindung oral oder" !»traperi- :
toneal in einer Grunddosierung von25 mg/kg täglich für 4
Tage oder in einer-Einzeldosis von 50.mg/kg verabreicht. Die-Wirksamkeit
wurde 24 Stunden nach der letzten Dosis bei mehrfacher Dosierung oder 72 Stunden nach einer einfachen Dosis
geprüft. Die Mäuse wurden post mortem durchströmt, um die· Würmer
getrennt von den mesenterischen Venen, der hepätitischenPfortader und von den Venen innerhalb der lieber zu'erhalten. Die ·.
proportionale Bewegung der Würmer von der Pfortader und den mesenterischen Venen zur Leber bildete die Grundlage für die
Prüfung, - * (perfused.) - - ,:. -.. "■■...-■
Verbindungen, die eine Erfolgversprechende Wirksamkeit in
Mäusen zeigten wurden außerdem in Vervet—Affen ^geprüft, die
percutan mit 500 Larven des ,gleichen Stammes von Schistpsoma
mansoni etwa 3 Monate zuvor infiziert worden waren,- - . bei ·
denen der fäcale.Eierausstoß stabilisiert worden war» Die zu - ■ ■
prüfende Verbindung wurde oral, intramuskulär oder intrayenös
verabreicht und die* Wirkung auf den...gesamten täglichen fäcalen
Eierausstoß wurde beobachtet,. Rektale Probeexciisionen: Tiurden
90983 5/1 S3
in verschiedenen Entwicklungsstadien und bei abgestorbenen
Eiern auf die Gegenwart von Eiern untersucht. Schließlich wurde in Fällen einer scheinbaren Genesung post mortem eine Durchströmung
(perfusion) durchgeführt; um ggf. aus den Butgefäßen Würmer zu erhalten.
Es wurde gefunden, daß die Produkte der Beispiele 4, 5, 6, 7,
13, 14 und 15 besonders wirksam in Mäusen waren, darüberhinaus
wurde festgestellt; dass die Verbindungen der Beispiele 1 } 2, 3,
S; 9j 10 und 16 ebenfalls wirksam waren, wenn auch in geringerem
Ausmaß. Verbindungen,- bei denen R eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe
mit mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetylgruppe ist; d.h. die Produkte der Beispiele 11, 12 und 17 hatten eine
ziemlich geringe Wirksamkeit.
Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind
1
daher solche, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-
daher solche, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-
2 gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine Methyl-
3
gruppe ist, R eine Nitrogruppe oder ein Chloratom in der 7- oder 9-Stellung darstellt, R ein Wasserstoffatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
gruppe ist, R eine Nitrogruppe oder ein Chloratom in der 7- oder 9-Stellung darstellt, R ein Wasserstoffatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Viele Zwischenprodukte, die die gleiche Formel wie die als
Schistosomenmittel wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung
haben., bei denen jedoch R ein Wasserstoff atom oder
eine Amir^ruppe darstellt, sind ebenfalls neue Verbindungen. Diese Verbindungen haberikeine antischistosomenEigenschaften,
sind jodoch als ^chemische Zwischenprodukte für die Herstellung
909835/153S
pharmazeutisch wirksamer Verbindungen brauchbar. Erfindungsgemaße
neue Verbindungen sind daher auch solche, in denen R
ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellt und R
ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere
Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Cycloalkylgruppe, eine arylsubstituierte
niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine aryl- oder heterocyclisch substituierte niedere
Alkanoylgruppe darstellt, wobei R keine Aminogruppe sein kann,
wenn R ein Wasserstoffatom darstellt.
909835/1535
Claims (1)
- Patentansprüche;. 2,3,4»4a, 5, o-Hexahydro-iH-pyrazino^ ? 2-_a7-chinoline der allgemeinen Formelin der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Hydroxyalkyl-, niederen Cycloalkyl-, niederen arylsubstituierten Alkyl-, Acyl'-, niederen Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder niederen "t-?'bo--yalkylrest oder ein Amid, Tliiamid, Nitril, niederer Alkylester oder pharmazeutisch verträgliches Salz dieses Carboxyalkylrestes oder einen Rest der Formel 4BAD909835/15^5-ρ "iR einen Methyl-, Hydroxymethyl- oder Formylrest, RJ einen Nitro- oder Cyanorest oder ein Halogenatom, entweder in 7- oder 9-Stellung, und R -und B? jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei die niederen Alkanoylester dieser Verbindungen freie Hydroxylgruppen enthalten, die N-Oxyde dieser Verbindungen, in denen R kein Wasserstoff bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säure— additionssalze.2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.4 53. Verbindung nach Anspruch 1, in der R und R jeweilsein Wasserstoffatom und R einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten.4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoff-atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R einen Methylrest, R einen Nitrorest oder ein Chlor-4 5atom, R ein Wasserstoffatom und R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten.5. 8-Methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-h.xahydro-1H-pyrazine-/Λ, 2-a7*-ehinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.C. 2-Isopropyl-8-methyl-9-nitro^2,3,4,4a,5,6-hexahydroiH-pyrazino-^T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.909835/15357. 2-n-Propyl-8-methyl-9-nitro-2,3»4,4a,5,6-hexahydro-1H—pyrazino-</T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch, verträgliche Säureadditionssalze.8. T-Chlor-e-methyl-Zj,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino- £\ ,2-a?-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.9. 9-Chlor-8-methyl~2, 3 > 4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/T,2-a7~chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.10. 9-Chlor-3,8-dimethyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino-/T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.pyrazino-/T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.12. 9-Chlor-8-methyl-3-n-propyl-2,3»4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/T,2-a7-chinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.13. 8-Hydroxymethyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino-/T,2-a7~chinolin.14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des An-A 5■ Spruchs 1, in der R und Ir die im Anspruch 1 gegebene2 λBedeutung haben, R einen Methylrest, R einen Nit.rorost oder ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom9.09835/ 1 b3beinen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder arylsubstituierten Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend stibstituiertes 2-Aminomethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit Diinethyloxalat oder Oxalylchlorid umsetzt, das sich. dabei bildende 2-Oxo- oder 1 ,2—Dioxopyrazino-!/T*2-a7-chinolin mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und, wenn R einen Nitrorest darstellen soll, nitriert.» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, in der R und Έ? die im Anspruchsgegebene2 λBedeutung haben, R einen Methylrest, R einen Nitrorost oder ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder arylsubstituierten Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend substituiertes 2— (2~Hydrozyäthylaminomethyl)-o-methyl-1,2,3,4-tetraliydrochinolin mit Phosphor-V-Oxyd oder Phosphorpenta— Chlorid cyclisiert und das sich dabei bildende Pyrazinyl ,2-a7-chinolin, falls R-5 einen Nitrorest darstellen soll, nitriert.16» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, in der R einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Ver-1 ^bindung, in der R ein Wasserstoffatom und RJ ebenfalls ein Wasserstoff atom bedeuten, acyliert., die sich dabei bildende 2-Alkanoylverbindung reduziert und falls R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, nitriert.9038 35 7 153b17» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, in der R ein Halogenatom oder einen Cyanorest bedeutet,- dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung, in der R^ einen Nitrorest bedeutet, zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, die Aminoverbindung diazotiert (nach entsprechendem Schutz des 3-Stickstoffatom.>frü.ls R1 ein Wasserstoffatom bedeutet) Lind die sich dabei bildende Diazoverbindt^ig in die gewünschte Halogen- oder Cyanovorbindung überführt.~]8, Mittel j dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer der Verbindungen der Ansprüche 1-13 und einem pharmazeutischen Träger besteht.FürPfizer CorporationColon, Panama VStAIflAXRechtrarrwalt909835/153b^ORIGINAL INSPECTED
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