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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R und R2 Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R3 und R4 Wasserstoff oder eine zusätzliche C-N Bindung bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und R5 und R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
Die Bezeichnung Halogen bezieht sich auf alle vier Halogenatome, d. h. Jod, Fluor, Brom und Chlor.
Besonders bevorzugt sind jedoch Chlor und Brom. Die Bezeichnung niederes Alkyl, wie sie hier benutzt wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw., mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bedeutet R in den Formeln I und II Wasserstoff. In einer be-
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und Rund R5 in der Formel II jeweils Wasserstoff.
Das Verfahren, wie es hier beschrieben wird, behandelt die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines geeigneten Reduktionssystems. Zweckmässige Reduktionssysteme sind beispielsweise Platinoxyd, Paladium auf Aktivkohle usw. Welches der möglichen Reduktionssysteme zur Verwendung gelangt, ist für die Erfindung nicht kritisch.
Die einzige Forderung, die gestellt werden muss, ist, dass gute Ausbeuten bei diesem Verfahren erhalten werden, und dass der Katalysator durch übliche Massnahmen wieder vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.
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Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel II kann derartig unterbrochen werden, dass man ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel III :
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und der allgemeinen Formel IV :
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worin R, R. und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, erhält. Das so erhaltene Gemisch kann dann in die einzelnen Komponenten durch übliche Isolierungsverfahren aufgetrennt werden. Anderseits kann jedoch auch die Reaktion so geführt werden, dass man die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abwartet.
Man erhält dann als Hauptprodukt der Reaktion Verbindungen der Formel IV.
Bei der Durchführung des Ringschlusses von Verbindungen der Formel II, unter Verwendung der oben beschriebenen Technik, erhält man dann, wenn Verbindungen der Formel II eingesetzt werden, worin Rg und/oder R6 Nitro bedeutet, ein Benzodiazepin der Formel I, worin entsprechend Ri und/oder R2 die Bedeutung Amino besitzt. Erwünschtenfalls kann die so erhaltene Verbindung in die entsprechende Verbindung, worin Ri und/oder R2 Halogen bedeutet, umgewandelt werden, dadurch, dass man die Aminoverbindung mit salpetriger Säure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie beispielsweise einer Halogen- wasserstoffsäure umsetzt und die so erhaltene Verbindung mit einem Kupfer-I-Halogenid, wie beispielsweise Kupfer-I-Bromid, in an sich bekannter Weise behandelt.
Das Ausgangsmaterial, d. h. Verbindungen der Formel II, wird durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V :
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worin R, R5 und Rg die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen, und X ein Halogenatom darstellt, erhalten.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in einem neutralen oder sauren, wasserhaltigen Medium erfolgen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydrolyse in einem geeigneten, wasserhaltigen, sauren Medium, wie beispielsweise in der wässerigen Lösung eines anorganischen mineralsauren Agens, das leicht dissoziiert, wie beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., oder in der wässerigen Lösung eines organischen sauren Agens, wie beispielsweise Essigsäure, Toluolsulfolsäure usw., durchgeführt werden.
Jedoch sind alle zweckmässigen, sauren, wasserhaltigen Reaktionsmedien einschliesslich solcher, die eine geeignete Säure enthalten, die die Hydrolyse von Verbindungen der Formel V hervorrufen können, miteingeschlossen. Um eine genügende Löslichkeit des Ausgangsmaterials im Hinblick auf das gewünschte Resultat zu bewirken, kann ein zusätzliches inertes, organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise 1, 2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, ein Äther wie Dioxan
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oder ein Alkanol wie Äthanol, ein Teil des wasserhaltigen Mediums sein. Hierdurch wird sowohl die Löslichkeit des Ausgangsmaterials wie auch der Verfahrensendprodukte im Reaktionsmedium erhöht.
Wenn auch der Zeitfaktor keine kritische Rolle bei diesem Hydrolyseschritt spielt, so wird doch bevor- zugt das Reaktionsmedium, in welchem die Hydrolyse stattfindet, mehrere Stunden stehen gelassen, um gute Ausbeuten an Verbindungen der Formel II zu erzielen. Verbindungen der Formel V können mit oder ohne vorhergehende Isolierung derselben aus dem Reaktionsmedium, in welchem sie hergestellt worden sind, hydrolysiert werden. So lassen sie sich bereits in dem Reaktionsmedium, in dem sie hergestellt worden sind, hydrolysieren. Anderseits können aber die Ausgangsverbindungen der Formel V erst aus dem Reak- tionsmedium, in dem sie selbst hergestellt worden sind, isoliert werden und danach, wie oben beschrieben, der Hydrolyse unterworfen werden.
Verbindungen der Formel II sind neu und Zwischenprodukte bei der Herstellung von therapeutisch wertvollen Benzodiazepinen. Verbindungen der Formel V sind wertvoll als Tranquillizer, Muskelrelaxantia,
Sedativa und Antikonvulsiva.
Das vorstehend beschriebene neue Verfahren dient zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 1, 4Benzodiazepinen. Es ist offensichtlich, dass dem Fachmann Variationen dieses Verfahrens geläufig und möglich sind.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, beschränken diese jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 5, 0 g (16, 5 mMol) 2'-benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid in 150ml Eisessig, die 750 mg Platinoxyd enthält, wird bei 400 und einem Wasserstoff-Ausgangsdruck von 3, 4atm hydriert. Nach Aufnahme von ungefähr 50 mMol Wasserston'wird die Reaktion abgebrochen. Der Kataly- sator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, das bei 179-1820 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 150 ml 2 N Natriumhydroxyd in 111, 2-Dimethoxyäthan wird auf +5 in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 50 g (0, 147 Mol) 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd versetzt. Nach 30-40 min Stehen bei +5 wird das Gemisch durch Zugabe von 125 ml 2 N-Salzsäure leicht sauer gestellt. Vom Reaktionsgemisch werden 10 ml abgenommen und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Das ausfallende kristalline Produkt wird abfiltriert und zeigt nach Trocknen im Vakuum einen Schmelzpunkt von 193 bis 195 . Das Infrarot-Spektrum ist identisch mit authentischem 3, 7-Di- chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd. Die restliche ursprüngliche Reaktionslösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Dimethoxyäthan wird dann im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Es scheidet sich ein rohes Öl ab, das bei weiterem Rühren in Wasser kristallisiert. Rohes 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid (Schmelzpunkt 152-160 ) wird so nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhalten. Umkristallisation aus Benzol liefert reines Produkt, das bei 163-1660 schmilzt.
50 g 3, 7-Dichlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd wird in einem Liter 1, 2Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird mit 25 ml 0, 1 N HCI angesäuert und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Das sich abscheidende rohe Öl kristallisiert bei weiterem Verrühren mit Wasser. Nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhält man rohes 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid, das bei 152-1600 schmilzt.
Umkristallisation aus Benzol liefert reines Produkt, das bei 163-1660 schmilzt. Weitere Umkristallisation aus Benzol geben Klumpen von hellgelben Nadeln, die bei 165-1660 schmelzen.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 4, 9 g 3-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-2H-1, 4-benzo- diazepin-2-on-4-oxyd wird in einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran und 50 ml l N Salzsäure 20 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird Wasser hinzugegeben und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Es scheidet sich ein farbloses Öl ab, das beim Stehen kristallisiert. Man erhält 2'-Benzoyl-2-hydroxyimino-4'-trifluormethylacetanilid, das bei 146 bis 148 0 schmilzt. Umkristallisation dieser Verbindung aus einem Gemisch von Benzol und Hexan liefert farblose Prismen. Das reine Produkt schmilzt bei 183-184, 5 o.
Das so dargestellte 2'-Benzoyl-2-hydroxyimino-4'-trifluormethylacetanilid lässt sich in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-7-trifluormethyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzo- diazepin-2-on überführen.
Beispiel3 : Zu einer Lösung von 2, 9 g 3-Chlor-l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2- on-4-oxyd in 100 ml Tetrahydrofuran werden 10 ml l N-Salzsäure hinzugefügt. Man lässt das Reaktionsgemisch 50 h bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird Wasser hinzugegeben und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Es fällt eine feste Masse aus, die abfiltriert wird. Man erhält so
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liefert farblose Nadeln, die bei 190-1920 schmelzen.
Das so dargestellte 2'-Benzoyl-2-hydroxyimino-4'-nitroacetanilid lässt sich in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in 7 -Amino-l, 3, 4-5-tetrahydro-5-phenyl-2 H -1, 4-benzodiazepin- 2-on über- führen.