AT262296B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
- Publication number
- AT262296B AT262296B AT78066A AT78066A AT262296B AT 262296 B AT262296 B AT 262296B AT 78066 A AT78066 A AT 78066A AT 78066 A AT78066 A AT 78066A AT 262296 B AT262296 B AT 262296B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- hydrogen
- chloro
- formula
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- SSCQYSQXHVNGSG-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(NC(C=NO)=O)C=CC(=C1)Cl SSCQYSQXHVNGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- GYQOYYFIHYKFEO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CNC1C1=CC=CC=C1 GYQOYYFIHYKFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 amino compound Chemical class 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YODVDOACZZVEAY-UHFFFAOYSA-N ClC1C(NC2=C(C(=[N+]1[O-])C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)Cl)=O Chemical compound ClC1C(NC2=C(C(=[N+]1[O-])C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)Cl)=O YODVDOACZZVEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHGACFXVRZDIT-UHFFFAOYSA-N N-[2-benzoyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(NC(C=NO)=O)C=CC(=C1)C(F)(F)F AJHGACFXVRZDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEZYSMAJQXWZPR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(dichloromethyl)-3-oxido-4-phenylquinazolin-3-ium Chemical compound ClC=1C=C2C(=[N+](C(=NC2=CC1)C(Cl)Cl)[O-])C1=CC=CC=C1 HEZYSMAJQXWZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEXTYWQECZVPJ-UHFFFAOYSA-N ClC1C(NC2=C(C(=[N+]1[O-])C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)C(F)(F)F)=O Chemical compound ClC1C(NC2=C(C(=[N+]1[O-])C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)C(F)(F)F)=O HAEXTYWQECZVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMQOOKIDZIZHQ-UHFFFAOYSA-N ClC1C(NC2=C(C(=[N+]1[O-])C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound ClC1C(NC2=C(C(=[N+]1[O-])C1=CC=CC=C1)C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O FZMQOOKIDZIZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGBCXMSBFXEKJ-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(NC(C=NO)=O)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] PQGBCXMSBFXEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R und R2 Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R3 und R4 Wasserstoff oder eine zusätzliche C-N Bindung bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und R5 und R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
Die Bezeichnung Halogen bezieht sich auf alle vier Halogenatome, d. h. Jod, Fluor, Brom und Chlor.
Besonders bevorzugt sind jedoch Chlor und Brom. Die Bezeichnung niederes Alkyl, wie sie hier benutzt wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw., mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bedeutet R in den Formeln I und II Wasserstoff. In einer be-
EMI1.3
und Rund R5 in der Formel II jeweils Wasserstoff.
Das Verfahren, wie es hier beschrieben wird, behandelt die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines geeigneten Reduktionssystems. Zweckmässige Reduktionssysteme sind beispielsweise Platinoxyd, Paladium auf Aktivkohle usw. Welches der möglichen Reduktionssysteme zur Verwendung gelangt, ist für die Erfindung nicht kritisch.
Die einzige Forderung, die gestellt werden muss, ist, dass gute Ausbeuten bei diesem Verfahren erhalten werden, und dass der Katalysator durch übliche Massnahmen wieder vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.
<Desc/Clms Page number 2>
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel II kann derartig unterbrochen werden, dass man ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel III :
EMI2.1
und der allgemeinen Formel IV :
EMI2.2
worin R, R. und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, erhält. Das so erhaltene Gemisch kann dann in die einzelnen Komponenten durch übliche Isolierungsverfahren aufgetrennt werden. Anderseits kann jedoch auch die Reaktion so geführt werden, dass man die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abwartet.
Man erhält dann als Hauptprodukt der Reaktion Verbindungen der Formel IV.
Bei der Durchführung des Ringschlusses von Verbindungen der Formel II, unter Verwendung der oben beschriebenen Technik, erhält man dann, wenn Verbindungen der Formel II eingesetzt werden, worin Rg und/oder R6 Nitro bedeutet, ein Benzodiazepin der Formel I, worin entsprechend Ri und/oder R2 die Bedeutung Amino besitzt. Erwünschtenfalls kann die so erhaltene Verbindung in die entsprechende Verbindung, worin Ri und/oder R2 Halogen bedeutet, umgewandelt werden, dadurch, dass man die Aminoverbindung mit salpetriger Säure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie beispielsweise einer Halogen- wasserstoffsäure umsetzt und die so erhaltene Verbindung mit einem Kupfer-I-Halogenid, wie beispielsweise Kupfer-I-Bromid, in an sich bekannter Weise behandelt.
Das Ausgangsmaterial, d. h. Verbindungen der Formel II, wird durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V :
EMI2.3
worin R, R5 und Rg die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen, und X ein Halogenatom darstellt, erhalten.
Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in einem neutralen oder sauren, wasserhaltigen Medium erfolgen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydrolyse in einem geeigneten, wasserhaltigen, sauren Medium, wie beispielsweise in der wässerigen Lösung eines anorganischen mineralsauren Agens, das leicht dissoziiert, wie beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., oder in der wässerigen Lösung eines organischen sauren Agens, wie beispielsweise Essigsäure, Toluolsulfolsäure usw., durchgeführt werden.
Jedoch sind alle zweckmässigen, sauren, wasserhaltigen Reaktionsmedien einschliesslich solcher, die eine geeignete Säure enthalten, die die Hydrolyse von Verbindungen der Formel V hervorrufen können, miteingeschlossen. Um eine genügende Löslichkeit des Ausgangsmaterials im Hinblick auf das gewünschte Resultat zu bewirken, kann ein zusätzliches inertes, organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise 1, 2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, ein Äther wie Dioxan
<Desc/Clms Page number 3>
oder ein Alkanol wie Äthanol, ein Teil des wasserhaltigen Mediums sein. Hierdurch wird sowohl die Löslichkeit des Ausgangsmaterials wie auch der Verfahrensendprodukte im Reaktionsmedium erhöht.
Wenn auch der Zeitfaktor keine kritische Rolle bei diesem Hydrolyseschritt spielt, so wird doch bevor- zugt das Reaktionsmedium, in welchem die Hydrolyse stattfindet, mehrere Stunden stehen gelassen, um gute Ausbeuten an Verbindungen der Formel II zu erzielen. Verbindungen der Formel V können mit oder ohne vorhergehende Isolierung derselben aus dem Reaktionsmedium, in welchem sie hergestellt worden sind, hydrolysiert werden. So lassen sie sich bereits in dem Reaktionsmedium, in dem sie hergestellt worden sind, hydrolysieren. Anderseits können aber die Ausgangsverbindungen der Formel V erst aus dem Reak- tionsmedium, in dem sie selbst hergestellt worden sind, isoliert werden und danach, wie oben beschrieben, der Hydrolyse unterworfen werden.
Verbindungen der Formel II sind neu und Zwischenprodukte bei der Herstellung von therapeutisch wertvollen Benzodiazepinen. Verbindungen der Formel V sind wertvoll als Tranquillizer, Muskelrelaxantia,
Sedativa und Antikonvulsiva.
Das vorstehend beschriebene neue Verfahren dient zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 1, 4Benzodiazepinen. Es ist offensichtlich, dass dem Fachmann Variationen dieses Verfahrens geläufig und möglich sind.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, beschränken diese jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 5, 0 g (16, 5 mMol) 2'-benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid in 150ml Eisessig, die 750 mg Platinoxyd enthält, wird bei 400 und einem Wasserstoff-Ausgangsdruck von 3, 4atm hydriert. Nach Aufnahme von ungefähr 50 mMol Wasserston'wird die Reaktion abgebrochen. Der Kataly- sator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-l, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, das bei 179-1820 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 150 ml 2 N Natriumhydroxyd in 111, 2-Dimethoxyäthan wird auf +5 in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 50 g (0, 147 Mol) 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd versetzt. Nach 30-40 min Stehen bei +5 wird das Gemisch durch Zugabe von 125 ml 2 N-Salzsäure leicht sauer gestellt. Vom Reaktionsgemisch werden 10 ml abgenommen und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Das ausfallende kristalline Produkt wird abfiltriert und zeigt nach Trocknen im Vakuum einen Schmelzpunkt von 193 bis 195 . Das Infrarot-Spektrum ist identisch mit authentischem 3, 7-Di- chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd. Die restliche ursprüngliche Reaktionslösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Dimethoxyäthan wird dann im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Es scheidet sich ein rohes Öl ab, das bei weiterem Rühren in Wasser kristallisiert. Rohes 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid (Schmelzpunkt 152-160 ) wird so nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhalten. Umkristallisation aus Benzol liefert reines Produkt, das bei 163-1660 schmilzt.
50 g 3, 7-Dichlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd wird in einem Liter 1, 2Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird mit 25 ml 0, 1 N HCI angesäuert und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Das sich abscheidende rohe Öl kristallisiert bei weiterem Verrühren mit Wasser. Nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhält man rohes 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid, das bei 152-1600 schmilzt.
Umkristallisation aus Benzol liefert reines Produkt, das bei 163-1660 schmilzt. Weitere Umkristallisation aus Benzol geben Klumpen von hellgelben Nadeln, die bei 165-1660 schmelzen.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 4, 9 g 3-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-7-trifluormethyl-2H-1, 4-benzo- diazepin-2-on-4-oxyd wird in einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran und 50 ml l N Salzsäure 20 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird Wasser hinzugegeben und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Es scheidet sich ein farbloses Öl ab, das beim Stehen kristallisiert. Man erhält 2'-Benzoyl-2-hydroxyimino-4'-trifluormethylacetanilid, das bei 146 bis 148 0 schmilzt. Umkristallisation dieser Verbindung aus einem Gemisch von Benzol und Hexan liefert farblose Prismen. Das reine Produkt schmilzt bei 183-184, 5 o.
Das so dargestellte 2'-Benzoyl-2-hydroxyimino-4'-trifluormethylacetanilid lässt sich in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in 1, 3, 4, 5-Tetrahydro-7-trifluormethyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzo- diazepin-2-on überführen.
Beispiel3 : Zu einer Lösung von 2, 9 g 3-Chlor-l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2- on-4-oxyd in 100 ml Tetrahydrofuran werden 10 ml l N-Salzsäure hinzugefügt. Man lässt das Reaktionsgemisch 50 h bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird Wasser hinzugegeben und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Es fällt eine feste Masse aus, die abfiltriert wird. Man erhält so
EMI3.1
liefert farblose Nadeln, die bei 190-1920 schmelzen.
Das so dargestellte 2'-Benzoyl-2-hydroxyimino-4'-nitroacetanilid lässt sich in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in 7 -Amino-l, 3, 4-5-tetrahydro-5-phenyl-2 H -1, 4-benzodiazepin- 2-on über- führen.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : EMI4.1 EMI4.2 worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R. und R2 Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder niederes Alkyl und R3 und R4 Wasserstoff oder eine zusätzliche C-N Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI4.3 worin R obgenannte Bedeutung hat, R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart eines Katalysators hydriert.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Chlor-5-phenyl-2H-I, 4-benzodiazepin-2-on.. dadurch gekennzeichnet, dass man 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid katalytisch hydriert und das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Chlor-1, 3, 4, 5-tetrahydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzo- diazepin-2-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid katalytisch hydriert und das gewünschte Produkt nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff aus dem Reaktionsgemisch isoliert.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Katalysator ein Edelmetallkatalysator ist.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Platin als Katalysator zur Verwendung gelangt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US262296TA | 1965-02-08 | 1965-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT262296B true AT262296B (de) | 1968-06-10 |
Family
ID=29778364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT78066A AT262296B (de) | 1965-02-08 | 1966-01-28 | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT262296B (de) |
-
1966
- 1966-01-28 AT AT78066A patent/AT262296B/de active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1812205C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyI-7-chlor-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen und H2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-S-phenyl-S-chlorindol-Zwischenprodukte | |
| DE1670496A1 (de) | 2-Oxoindolin-3-carbonsaeuren und Ester Derselben | |
| AT262296B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE2624352C3 (de) | Dibenzo [bfl thiepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende entzündungshemmende Zubereitungen | |
| DE1920207B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,3- dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten | |
| DE2841644C2 (de) | ||
| CH507966A (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
| DE1568742A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT262262B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzophenon-Derivaten | |
| DE2117116A1 (de) | l,4-Benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT299207B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepin-Derivaten und ihren Salzen | |
| AT334379B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und deren salzen | |
| AT265299B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Morpholinon- oder 3-Morpholinthionderivaten | |
| AT242706B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT276401B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT266147B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-7-halogen-2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepinen | |
| AT311365B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepine bzw. von Säureadditionssalzen hievon | |
| AT296311B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepinen bzw. von Salzen hievon | |
| AT237623B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT344179B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten | |
| AT211296B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylanthranilsäuren | |
| AT296316B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und deren N-4-Oxyden | |
| DE2045378C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von t-Hydroxyalkyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-on-derivaten | |
| AT308117B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepinen bzw. von Salzen hievon | |
| DE1817791A1 (de) | 2-Aminomethylindole und Verfahren zu ihrer Herstellung |