DE1568742A1

DE1568742A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1568742A1
Application number: DE19661568742
Authority: DE
Inventors: Sternbach Leo Henryk; Arthur Stempel
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-02-08
Filing date: 1966-01-26
Publication date: 1970-04-02
Also published as: DK129925C; US3405123A; CH464944A; YU165370A; NL6601273A; GB1081946A; BR6676844D0; SE334619B; NL7000509A; DE1695157A1; BE676046A; DK129925B; IL25056A; DK124949B; YU33951B; SE371437B

Description

RAN 4008/72

F. Hoifmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die vorliegende Erfindung· betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R- und R₂ Wasserstoff, Kalogen, Amino, Trifluorraethy1 oder niederes Alkyl und R-, und R. Wasserstoff oder eine zusätzliche C-I\" Bindung

:of/5.i,66 0098 U/1833

' BAD ORIGSNAL

- 2 - ■ ■ ■<- ■

bedeuten.

Das erfindungsgeinässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

,NHCOC=NOH

II

•c=o

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und Η- und R^ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten,
in Gegenwart eine S₁ Katalysators hydriert.

Die Bezeichnung Halogen bezieht sich auf alle vier Halogenatome, d.h. Jod, Fluor, Brom und Chlor. Besonders bevorzugt sind jedoch Chlor und Brom. Die Bezeichnung niederes Alkyl, wie sie hier benutzt wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, wie beispielsweise Kothyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl usw. mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bedeutet R in den Formeln I und II Wasserstoff. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bedeuten R und'R^ in der Formel I und R und R₅ in der Formel II jeweils Wasserstoff.

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Das Verfahren, wie es hier beschrieben wird, umhandelt die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Pormol I in Gegenwart eines geeig-' nexen Reduktionssystems. Zweckmässige Reduktionssysteme sind beispielsweise Platinoxyd, Paladium auf Aktivkohle usw. Welches der möglichen Reduktionssysteme jsur Verwendung gelangt, ist für die Erfindung nicht kritisch. Die einzige Forderung,, die gestellt werden muss, ist, dass gute Ausbeuten bei diesem Verfahren erhalten werden, und dass der Katalysator durch übliche Massnahmen wieder vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.

Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel II kann derartig unterbrochen werden, dass man ein Gemisch von Verbindungen der Formel III

III

und der Formel IV

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BAD ORSGSNAt

IV

worin R, R₁ und Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

erhält. Das so erhaltene Gemisch kann dann in die einzelnen Komponenten durch übliche Isolierungsverfahren aufgetrennt werden. Andererseits kann jedoch auch die Reaktion so geführt werden, dass man die Aufnahme der berechneten Yienge Wasserstoff abwartet. Man erhalt dann als Hauptprodukt der Reaktion Verbindungen der Formel IV.

Bei der Durchführung des Ringschlusses von Verbindungen der Formel II, unter Verwendung der oben beschriebenen Technik, erhält man dann, wenn Verbindungen der Formel II eingesetzt v/erden, worin R₁- und/oder Rr iiitro bedeutet, ein Benzodiazepin der Formel I, worin entsprechend R.. und/oder Rp die Bedeutung Amino besitzt. Erwünschtenfalls kann die so erhaltene Verbindung in die entsprechende Verbindung, worin R₁ und/oder B.^ Halogen bedeutet, umgewandelt werden, dadurch, dass man die Aminoverbindung mit salpetriger-Säure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt und die so

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BAD

erhaltene Verbindung rait einem Kupfer-1-Halogenid, wie beispielsweise Kupfer-I-Brornid, in an sich bekannter Waise behandelt.

Das Ausgangsmaterial, d.h. Verbindungen der Formel II, wird durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V

.0

worin R, R,- und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen, und X ein Halogenatom darstellt, erhalten.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in einem neutralen oder sauren, wasserhaltigen Medium erfolgen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydrolyse in einem geeigneten, wasserhaltigen, sauren Medium, wie beispielsweise in der wässrigen Lösung eines anorganischen mineralsauren Agens, das leicht dissoziiert, wie beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefeisäure usw., oder in der wässrigen Lösung eines organischen sauren Agens, wie beispielsweise Essigsäure, Toluolsulfölsäure usv;., durchgeführt werden. Jedoch sind alle zweckmässigen, sauren, wasserhaltigen Reaktionsmedien einschliesslich solcher, die eine geeignete Säure enthalten, die die Hydrolyse von Verbindungen der

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BAD ORJQlNAL

Formel V hervorrufen können, in den Umfang der vorliegenden Erfindung miteingeschlossen. Um eine genügende Löslichkeit des Aur.£a.nß5rf.atcrio.l3 im Hinblick auf du3 gowUnachto Rocultat au bewirken, kann ein zusätzliches inertes, organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, ein Aether wie Dioxan öder ein Alkanoi wie Aethanol, ein Teil des v/asserhaltigen Mediums sein. Hierdurch wird sowohl die Löslichkeit des Ausgangsmaterials wie auch der Verfahrensendprodukte im Reaktionsrnedium erhöht.

Wenn auch der Zeitfaktor keine kritische Rolle bei diesem Hydrolyseschritt spielt, so wird doch bevorzugt das Reaktionsmedium, in weichem die Hydrolyse stattfindet, mehrere Stunden stehen gelassen, um gute Ausbeuten an Verbindungen der Formel II zu erzielen. Verbindungen der Formel V können mit oder ohne vorhergehende Isolierung derselben aus dem Reaktionsmedium, in welchen; sie hergestellt worden sind, hydrolysiert werden. So lassen sie sich- bereits in dem Reaktionsmedium, in dem sie hergestellt worden sind, hydrolysieren. Andererseits können aber die Ausgangsverbindungen der Formel V erst aus dem Reaktionsmedium, in dem sie selbst hergestellt worden sind, isoliert werden und danach, wie oben beschrieben, der Hydrolyse unterworfen werden.

Verbindungen der Formel II sind neu und Zwischenprodukte bei der Herstellung von therapeutisch wertvollen Benzodiazepine^ Sie steller, somit einen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Verbindungen der Formel V sind wertvoll als Tranquillizer, Muskel-

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relaxantia, Sedativa und Antikonvulsiva.

Das vorstehend beschriebene neue Verfahren dient zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 1,4-Benzodiazepinen und neuer Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Benzodiazepine. Ss ist offensichtlich, dass dem Fachmann Variationen dieses Verfahrens geläufig und möglich sind.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, beschränken diese jedoch nicht. Alle (Temperaturen sind in Grad Celsius augegen.

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BAD OSiGlNAL

Beispiel 1

Eine Lösung von 5,0 g (16,5 mMol) 2'-benzoyl-4'-ohlor-2-hydroxyiminoacetanilid in 150 ml Eisessig, die 750 rag Platinoxyd enthalt, wird bei 40° und einem Wasserstoff-Ausgangsdruck von 3,4 atm. hydriert. Nach Aufnahme von ungefähr 50 mMol Wasserstoff wird die Reaktion abgebrochen. Der Katalysator wird durch -Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Hethylenchlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 7-0hlor-l_?314> 5— tetrahydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das bei Γ79-182¹³ schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 150 ml 2 N Natriumhydroxyd in 1 1, 1,2-Dimethoxyäthan wird auf +5° in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 50 g (0,147 mol) 6-Chlor-2-dichlo:methyl-4-phenylchinazoline-3-oxyd versetzt. Nach 30 bis 40 Min. Stehen bei +5° wird das Gemisch durch Zugabe von 125 ml 2 N Salzsäure leicht sauer gestellt. Vom Reaktionsgemisch werden 10 ml abgenommen und mit einem gleichen. Volumen Wasser verdünnt. Das ausfallende kristalline Produkt wird abfiltriert und zeigt nach Trocknen im Vakuum einen Schmelzpunkt von 193-195°. Das Infrarot-Spektrum ist läentisch mit authentischem 3»7-Dichlor-l,3-dihydro-5-phenylr2&^l,4^ benzodiazepin-2-on-4-oxyd. Die restliche ursprüngliche Ra&ktions-

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BAD ORIGINAL

lqsung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dirnethoxyäthan wird dann im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Es scheidet sich ein rohes OeI ab, das bei weiterem Rühren in v/asser kristallisiert. Rohes 2'-3enzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid (Schmelzpunkt 152-160 ) wird so nach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhalten. Umkrisxallisation aus 3enzol liefert reines Produkt, das bei 163-166 schmilzt.

50 g 3,7-Dichlor-l,3-dihydro~5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd v/ird in einem Lixer 1,2-Dimethoxyathan gelöst. Die Lösung wird mit 25 ml'O₁IK' HCl angesäuert und über iTacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdectilliert und durch V.^rasser ersetzt. Das sich abscheidende rohe OeI kristallisiert bei weiterem Verrühren mit 'Wasser. l\ach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhält man rohes 2'-3enzoyl-4'-chior-2-hydroxyiminoacetaniiia, das bei 152-160 schmilzt. Urd-cristallisation aus 3enaol liefert reines Produkt, das bei 163-166° schmilzt. Weitere Umkristaiiisation aus Benzol geben Klumpen von hellgelben Nadeln, die bei 165-166° schmelzen.

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3ai3PJel 2

Eine Lösung von 4,9 g 3-Ghlor-l,3-dihydro-5-phGnyl~7-trifluormethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd wird in einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran und 50 ml IN Salzsäure 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird Wasser hinzugegeben und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Ss scheidet sich ein farbloses OeI ab, das beim Stehen kristallisiert. Man erhält 2^l-Benzoyl-2-hydroxyiinino-4^ltrifluormethylacetanilid, das bei 146-148° schmilzt. Umkristallisation dieser Verbindung aus einem Gemisch von Benzol und Hexan liefert farblose Prismen. Das reine Produkt schmilzt bei 183-184,5°.

Das so dargestellte 2' -Benzoyl^-hydroxyimino^' -trifluormethylacetanilid lässt sich ir. Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in l,3>4,5-Tetrahydro-7-trifluormethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on überführen.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2,9 g 3-Chlor-l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 100 ml Tetrahydrofuran werden 10 ml IS Salzsäure hinzugefügt. Man lässt das Reaktionsgenisch 50 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird Wasser hinzugegeben und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Ss fällt eine feste Masse aus, die abfiltriert wird.

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BAD OFUGINAl

Man erhalt so 2^l-3enzoyl-2-hydroxyimino-4^l-nitroacetanilid_f das bei 192-194° schmilzt. Umkristallisation aus Benzol liefert farblose riadein, die bei 190-192 schmelzen.

Las so dargestellte 2'-Benzoyl-2'-hydroxyimino-4'-nitroacetanilid lässt sich in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in T-Amino-l^^iS-benzodiazepin-2-on überführen.

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BAO ORIGINAL

Claims

'Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, da3s man eine Verbindung der allgemeinen ?or.T.el II R

IiKCOC=IiOH

II

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Rj- und Rg Wasserstoff, Halogen, ICitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten,
in Gegenwart eines Katalysators hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Chlor-5-phenyl-l,4-benzodiazepin-2-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 ' -3enzoyl-4 ' -chlor-2-hydroxyiir.inoacetanilid katalytisch hydriert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Chlor-1t3,4,5-"strahydro-5-phenyl-2K-l,4~benzodiazepin-2-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 2^l-Benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyiminGacetanilid katalytisch hydriert.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Katalysator ein Edelmetallkatalysator ist.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Platin als Katalysator zur Verwendung gelangt.

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BAD ORlGlNAt

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen !Formel II

KHCOC=NOH

worin R Wasserstoff oder niederes· Alkyl, R_u und R,- V/assarstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Pormel V

worin R, R₁- und Rg die gleiche 3edeutung wie oben besitzen und X ein Halogenatom darstellt,
in Gegenwart eines wasserhaltigen Mediums hydrolysiert.

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7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel V in einom wasserhaltigen sauren Medium durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem wasserhaltigen neutralen Medium durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dichlor-l,3-dihydro-5~phenyl-2?I-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd hydrolysiert.

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