DE1695157A1

DE1695157A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1695157A1
Application number: DE19661695157
Authority: DE
Inventors: Sternbach Leo Henryk; Arthur Stempel
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-02-08
Filing date: 1966-01-26
Publication date: 1970-12-17
Also published as: DK129925C; US3405123A; CH464944A; YU165370A; NL6601273A; GB1081946A; BR6676844D0; SE334619B; NL7000509A; BE676046A; DK129925B; IL25056A; DE1568742A1; DK124949B; YU33951B; SE371437B

Description

Aktenzeichen H 58 345 IVd/l2p Tr..

RAN 4008/72- OO A

F. Ho£6nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I

Hof/5.1.66

worin R V/asserstoff oder niederes Alkyl, R« und Rp V/asserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder niederes Alkyl . und R- und R. Wasserstoff oder eine zusätzliche C-N Bindung Ό09851/2162

bedeuten.

Las erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

NHCOC=SiOH

II

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt und R₁- und Rg V/asserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten,
in Gegenwart eines Katalysators hydriert.

Die Bezeichnung Halogen bezieht sich auf alle vier Halogenatome, d.h. Jod, Fluor,,Brom und Chlor. Besonders bevorzugt sind jedoch Chlor und Brom. Die Bezeichnung niederes Alkyl, wie sie hier benutzt wird, bezieht sich auf geradkextige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl usw. mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bedeutet R in den Formeln I und II Wasserstoff. In einer. besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bedeuten R und
Formel II jeweils Wasserstoff.

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in der Formel I und R und R,- in der

Das Verfahren, wie es hier beschrieben wird, unihandelt die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines geeigneten Reduktionssystems. Zweckmässige Reduktionssysterne sind beispielsweise Platinoxyd, Paladium auf Aktivkohle usw. V/eiches dor möglichen Reduktionssysteme zur Verwendung gelangt, ist für die Erfindung nicht kritisch. Die einzige Forderung, die gestellt werden muss, ist, dass gute Ausbeuten bei dieser. Verfahren erhalten werden, und dass der Katalysator durch übliche Xassr.ah.T.er. wieder vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.

Die kataiytische Hydrierung von Verbindungen der ?crz.el II kann derartig unterbrochen werden, dass man ein Gemisch von Verbindungen der Formel III

und der Formel IV

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OR|Q,_NAL

IV

worin R, R, und R~ die gleiche Bedeutung wie ir*. Formel I besitzen,

erhält. Das so erhaltene Gemisch kann dann in die einzelnen Komponenten durch übliche Isolierungsverfahren aufgetrennt werden. Andererseits kann jedoch auch die Reaktion so geführt werden, dass man die Aufnahme der berechne ten !'!enge Wasserstoff abwartet. Man erhält dann als Hauptprodukt der Reaktion Verbindungen der Formel XV.

Bei der Durchführung des Ringschlusses von Verbindungen der Formel II, unxer Verwendung der .oben, beschriebenen Technik, erhält man dann, wenn Verbindungen der Formel II eingesetzt werden, worin Rj- und/oder Rg Nitro bedeutet, ein Ber.zodiazepir. der Formel I, worin entsprechend R₁ und/oder E₃ die Bedeutung Amino besitzt. Brwünschtenfails kann die so erhaltene Verbindung izx die entsprechende Verbindung, worin R, und/oder H₂ Halogen bedeutet;-, umgewandelt werden, dadurch» dass sas. die Iminoverbindung mit salpetriger-Saure in Gegenwart einer starken Kineralssure, >*is beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt und dia so

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erhaltene Verbindung mit einem Kupfer-!-Halogenid, wie beispielsweise Kupfer-I-Bromid, in an sich bekannter V/eise behandelt.

Das Ausgangsmaterial, d.h. Verbindungen der Formel II, '.reiche neu sind, wird durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V

worin R, Rr- und R^. die gleiche Bedeutung wie in Formel ^.I besitzen, und X ein Halogenatom darstellt, erhalten.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in einem neutralen oder sauren, wasserhaltigen Medium erfolgen. Ir. einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydrolyse in einen gaeigneten, wasserhaltigen, sauren Medium, wie beispielsweise i.i der wässrigen Lösung eines anorganischen mineralsauren kgans, das leicht dissoziiert, wie beispielsweise einer Kalogenv;a3sers".affsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., oder in der wässrigen Lösung eines organischen sauren Agens, wie beispielsweise Essigsäure, Toluolsulfolsäure usw., durchgeführt werden. Jedoch sind alle zweckmässigen, sauren, wasserhaltigen Reaktionsmedien einsohliesslich solcher,; die einegeeignete Säure enthalten, die die Hydrolyse von Verbindungen der

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Formel V hervorrufen können, in den Umfang der vor!ieger.deη Erfindung miteingeschlossen. Um eine genügende Löslichkeit des Aur.£anfisrr.atorio.ls im Hinblick auf da3 gevUnachto Rcculiai; au" "bewirken,, kann ein zusätzliches inertes, organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,2-Bir:iethoxy&thari, Tetrahydrofuran, eir. Aether wie Dioxan oder ein Alkanoi wie Aethanoi, ein Teil des wasserhaltigen Kediums sein. Hierdurch wird sowohl die Löslichkeit des Ausgangsmaterials wie auch der Verfahrensendprodukte ir. ^e aktionsmedium erhöht.

Wenn auch der Zei^fakxor keine kritische Rolle oei L±ezz:~> Hydrolyses'chritt spielt, so wird doch bevorzuge das Seaktion3:r.edium, ir. weichem die Hydrolyse si st t finden, mehrere Stunden stehen gelassen, um gute Ausbeuten an Verbindungen der ?orr.iel II zu erzielen. Verbindungen der Formel V können rr.it oder ohne-vorhergehende Isolierung derselben aus den Reaktionsiriediuii!, in welchen sie"hergestellt worden sind, hydrolysiert werden. So lassen sie sich bereits in dem Reaktionsmedium, in deti sie hergestellt worden sind, hydrolysieren. Andererseits können aber die Ausgangsverbindungen der Formel V erst aus dem Reakxionsraedium, in den sie select hergestellt worden sind, isoliert werden und danach, wie oben beschrieben, der Hydrolyse unterworfen werden.

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Das vorstehend beschriebene neue Verfahren dient zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 1,4-Benzodiazepinen und neuer Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Benzodiazepine. Es ist offensichtlich, dass dem Fachmann Variationen dieses Verfahrens geläufig und möglich sind.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, beschränken diese jedoch nicht. Alle Temperaturen eind in Grad Celsius angegen.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 5»O g (16,5 mMol) 2'-benzoyl-4^l-chlor~2-hydroxyiminoacetanilid in 150 ml Eisessig, die 750 mg Platinoxyd enthält, wird bei 40° und einem Wasserstoff-Ausgangsdruck von 3,4 atm. hydriert. Nach Aufnahme von ungefähr 50 mMol Wasserstoff wird die Reaktion abgebrochen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Katriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äethanol umkristallisiert. Man erhält 7rChlor-l_f.5-»4,5-tetrahydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das bei 179-182° schmilzt.

Das Ausgangsraaterial kann wie folgt hergestellt werden-:

Eine Lösung von 150 ml 2 N Ifatriurahydrcxyd in 1 1. ΐ, 2-Dimethoxyäthan wird auf'+5° in einem Sisbad abgekühlt und unter Rühren mit 50 g (0,147 mol) e-Chlor^-dichlormethyl^-phenylchinazoline-3-oxyd versetzt.. Kach 30 bis 40 Kin. Stehen bei -5-5° wird·- das Gemisch durch Zugabe von 125 Eil 2 E Salzsäure leicht sauer gestellt. Vom Reaktionsgemisch werden 10 ml abgenommen und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnx. Das ausfallende kristalline Produkt wird abfiltriert und zeigt nach Trocknen im Vakuum einen Schmelzpunkt von 193-195°. Das Infrarot-Spektrum ist identisch mit authentischem 3_l7-Dichlor-l,3-dihydro-5"^tophenyl-2H-f-l,4-

ben2Odiazepin-2-on-4-oxyd. Die restliche ursprüngliche Reakticms- · - 00 9851/2 162

lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dirnethoxyäthan wird dann im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt. 3s scheidet sich ein rohes OeI ab, das bei weiterem Rühren in V.'asser kristallisiert. Rohes 2'-3enzoyl-4^l-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid (Schmelzpunkt 152-160 ) wird so nach Abfiltrieren und Troclcnen im Vakuum erhalten. Umkristallisation aus Benzol liefert reines Produkt, das bei 163-166 schmilzt.

50 g 3»7-Dichlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd wird in einem Liter 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung viird mit 25 ml Q,Ui KCl angesäuert und über !lacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Das sich abseheidende rohe OeI .kristallisiert bei weiterem Verrühren mit V/asser, Fach Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum erhält man rohes 2'-Benzoyl-4^l-chlor-2-hydroxyiminoacetanilid, das bei 152-160 schmilzt. Umkristallisation aus Benzol liefert reines Produkt, das bei 163-166 schmilzt. Weitere Umkristallisation aus 3enzol geben Klumpen von hellgelben Nadeln, die bei 165-166° schmelzen.

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Beispiel 2

Sine Lösung von 4»9 g 3-CfclQr-l,3-dihydro-5-phQnyl-7-trifluormethyl-2H-l,4—benza&iazepin-2-on-4-oxyd wird in einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran Und 50 ml BI Salzsäure 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird Wasser hinzugegeben und das Tetrahydrofuran unxer vermindertem Druck abdestilliert. Se scheidet sick ein farbloses OeI ab, das beim P Stehen kristallisiert. Man erhält 2'-Benzoyl-2-hydroxyimino-4'-trifluormethylacetanilid, ctas oei 146-148 schmilzt. Ümkristallisation dieser Verbindung aus einem Gemisch von Benzol und Hexan liefert farblose Prismen. Bas reine Produkt schmilzt bei 183-184,5°.

Das so dargestellte 2^t-Benzoyl-2-hydroxyimino-4^l-trifluormethylacetanilid lässt sich Ir. Analogie zu. der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise im l_r3»4,5-2etrahydro-7-trifluormethyl- ^ 5-phenyl-2H-l_f4-'benzodi4zepir6r-2-oa überführen.

Beispiel 5

Zu einer lösung mtm 2,9 g
5-phenyl-2H-l_f4-benzodiazepim-2-on-4-oxyd in 100 ml Tetrahydrofuran werden 10 ml IN Salzsäure hinzugefügt. Man lässt daa Reaktionsgemiscn 50 Stunden bei Zimsertemperatiir stehen. Danach Wird Masserf hinzugegeben und das Tetrahydrofuran unter verminderte!^ Druck ab*«- destilliert. Bs fällt eine faste Hasse aus, die abfiltriert

Han erhält so 2^l-Benzoyl-2-hyaroxyimino-4^f-nitroaeetanxli&, das bei 192-194-° schmilzt. Umkristallisation aus Benzol liefert farblose Tadeln, die bei 190-192° schmelzen.

Das so dargestellte 2 '-Benzoy 1-2 '-hydroxyimino—4-'-n.itroacetanilid lässt sich in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in 7-Amino-l_s3»4,5-tetra&ydro-5-pher_iyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on überführen.

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Claims

* Patentansprüche

1» Verfahren zur Herstellung von Benzodlazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II R ■ ■ .

:coc»noh

II

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R_c und R^ Wasserstoff, Kalogen, ICitro, Trifluoriaethyl oder niederes AlleyI bedeuten, -

in Gegenwart eines Katalysators hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-CLlor-■S-phenyl-ljA-benzodiazepin-Z-on, dadurch gekennzeichnet, dass r.ari 2 ·-Benzoyl-4'-chlor-2-hydroxyir.inoacetanilid katalytisch hydriert;
3. Verfahren nach Anspruch i zur Herstellung von 7-Chlor-If 3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-2K-l,4-benzoäiazepin-2-on, dadurch ge kennzeichne t, dass rr.an 2' -Senzoyl-4' -chior-2-hydroxy inincacetanilid katalytisch hydriert.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,· dass der verwendete Katalysator ein Edelmetallkataiysator ist. ' ,
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis3, dadurch gekennzeichnet, dass Platin als Katalysator zur Verwendung gelangt.

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