DE1770421B2 - Verfahren zur Herstellung von 1,3 Dihydro 2H 1,4 benzodiazepin 2 on derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,3 Dihydro 2H 1,4 benzodiazepin 2 on derivaten

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Description

CH,
(D
C=N
in der R1 eine Cycioalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffoder Halogenaiom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II
CH2-NH2
(Π)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsäure in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Essigsäure mit der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge an Chromsäure bei Raumtemperatur durchführt.
ist, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II
/V \—CH2-NH,
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onderivaten der allgemeinen Formel I
R1 O
I Il
N-C
C=N
CH,
(D
in der R1 eine Cycioalkylmethylgruppe mit 4 bis Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoff- oder Haloeenatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet in der R1 und R, die vorstehende Bedeutung haben.
,5 oder dessen SnIz in saurem Medium und in einem Lösungsmitte iit mindestens stöchiometrischen Mengen Chromsä re zur Umsetzung bringt.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien·, Spasmohtika und Hypnotika.
Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung die ser Benzodiazepine bekannt, die jedoch in schlechten Gesamtausbeuten verlaufen. Nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1229 098 erhalt man diese Verbindungen durch Umsetzung eines 2-Aminobenzophenons mit einem Cycloalkancarbonsiiurc chlorid. anschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, nachfolgende Oxydation des erhaltenen 2-Cycloalkylrnethylamino-benzhydrols mit Man gandioxid, Kondensation des erhaltenen 2-Cycloalk\ 1-methylamino-benzophenons mit Phthalimidoacct\! chlorid und Umsetzung des erhaltenen 2-(N-Phtha! imidoacetyl - N - cycloalkylmethyl) - aminoben/ophenons mit Hydraztnhydrat.
Aus der belgischen Patentschrift 644 705 ist e-. bekannt, diese Verbindungen dadurch herzustellen, daß man die entsprechenden, in der 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepine in üblicher Weise mit einem Cycloalkylmethylbromid, -/i-naphthalinsulfonat oder -tosylat umsetzt. Die verfahrensgemäß eingesetzten Benzodiazepine können nach dem in der Zeitschrift »Journal of Organic Chemistry, Bd. 27 (1962), S. 3788, und der deutschen Auslegeschrift 1 136 709 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak und Erhitzen des allenfalls entstandenen 2-(Aminoacetamidoj-benzophenons hergestellt werden. So erhält man bei der Umsetzung von 2-Chloracetamido-5-chiorbenzophenon mit einer Methanollösung von Ammoniak das 7-Chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 33%iger Ausbeute. Bei der Umsetzung von 2-Amino-5-chlorbenzophenon mit Glycinäthylester-hydrochlorid wird dieses Benzodiazepin in 52%iger Ausbeute erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus, und die Benzodiazepine fallen in hoher Gesamtausbeute und hoher Reinheit an.
Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden.
Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivatc bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppclbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indoldcrivate trugen jedoch immer Substituenten, die relativ oxydationsbe-
ständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl. A. W e i s s b e r g e r, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954), S. 23, Bull. Soc. Chim. France 195OM, S. 555 bis 561 und I. Org. Chem Bd. 27 (1962), S. 3784.
Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxydation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-Aminomethyl-3-phenylindole der allgemeinen Formel II durch Oxydation in die entsprechenden Dicarbonylverbindungen, d. h. 2-Glycylaminobenzophenone der allgemeinen Formel III
R1 O
Γ Ii
N-C-CH2-NH2 ,5
(HI)
umgewandelt werden. Hierbei wkd unterstellt, daß die Glycylaminogruppe oxydationsstabil ist. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihr»r großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Methoden der Organischen Chemie (H ο üben — Weyl), Bd.XI/2 (1,58), S. 181 bis 182. Von Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, J. h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-ben7.odiazepin-2-one liefern; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis 4677, USA.-Patentschrift 3 202 699 und belgische Patentschrift 598 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 4676. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. Die Stufe des 2-Glycylaminobenzophenons wird nicht durchlaufen.
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrierung der entsprechenden Indol-2-carbonitrile, herstellen lassen. Die Indol-2-carbonitrile lassen sich z. B. durch Amidierung der freien Indol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydratisierung der Säureamide herstellen. Die Indol-2-carbonsäuren können z. B. aus einem Benzoldiazoniumsalz und einem u-Benzol-/?-ketocarbonsäureester hergestellt werden; vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33 (1939), Spalte 587' bis 5881. Die Herstellungskosten für die verfahrensgemäß eingesetzten 2-AminomethyHndole sind niedriger als für die 2-Halogenacetamidobenzophenone, die im allgemeinen durch Friedel—Crafts-Synthese von Anilinen mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Zinkchlorid und Umsetzung mit einem Halogenacetylhalogenid hergestellt werden.
Das Verfahren der Erfindung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Arbeiten bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ergibt jedoch bisweilen bessere Ergebnisse. Geeignete Lösungsmittels für die erfindungsgemäßc Umsetzung sind z. B. Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure und Schwefelsäure. Bei der Durchführung der Oxydation mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das 2-Aminomethylindol wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und die Chromsäure unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb 24 Stunden beendet. Aus dem Reaktionsgemisch, das gegebenenfalls neutralisiert wird, kann das entstandene Benzodiazepin entweder extrahiert werden, oder das Reaktionsgemisch wird zi'r Trockene eingedampft, und aus dem Rückstand wird das Produkt isoliert. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,17 kg Chromsäureanhydrid in 2,171 Wasser wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,6 kg (7,23 Mol) l-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl - 3 - phenyl - 5 - chlorindol - sulfat und 13,0 kg Eisessig bei 20 bis 26° C unter Kühlung und Rühren gegeben. Sodann wird das Gemisch 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch tropfenweise in ein Gemisch aus 23,6 kg 25%ige wäßrige Ammoniaklösung, 301 Wasser und 41,6 kg Tetrachlorkohlenstoff unter Kühlung und Rühren gegeben. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösuugmit 14,3 kg Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit geättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 1,63 kg l-Cyclopropylmethyl-S-phenyl^-chlor-l^-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 142 bis 143,50C erhalten. Aus dem Filtrat werden weitere 0,258 kg Produkt vom F. 143 bis 144° C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 78,8% der Theorie.
Das verfahrensgemäß eingesetzte 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-sulfat wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 131 g p-Chloranilin, 255 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser wird erhitzt und dann auf unterhalb 0°C abgekühlt. In das Reaktionsgemisch werden 222 g einer 32,3%igen wäßrigen Lösung von Natriumnitrit bei einer Temperatur innerhalb 10° C unter Rühren eingetropft. Danach werden 115g Natriumacetat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird in Anteilen zu einem gekühlten Gemisch aus 220 g a-Benzylacetessigsäureäthylester in 1000 ml Methanol und 200 g wasserfreiem Kaliumacetat unterhalb 10°C unter Rühren gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unterhalb 1O0C geführt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 343 g (95,7% der Theorie) α - Benzyl - α - (ρ - chlorphenylazo) - acetessigsäureäthylester erhalten. Fp. nach Umkristallisation aus Äthanol 61 bis 62,5° C.
Eine Suspension von 180 g u-Benzyl-a-(p-chlorphenylazo)-acetessigsäureäthylester in 500 ml Isopropanol wird tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 2l/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Die
I 770
Fällung wird abfiltriert, mit Isopropanol und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 114 g (75,7% der Theorie) 5 - Chlor - 3 - phenyl - indol - 2 - carbonsäurearylester. Fp. nach Umkristallisation aus Äthanol 178 bis 1800C.
Ein Gemisch aus 82 g 5-Chlor-3-phenyl-indol-2-carbonsäureäthylester und 1,21 2,7%ige Kaliumhydroxydlösung in Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Wasser aufgenommen. ]0 Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 72 g (96,7% der Theorie) 5-Chlor-3-phenyl-indol-2-carbonsäure \om F. 227 bis 228°C erhalten. Fp. nach Umkristallisation aus Benzol 2310C.
Ein Gemisch aus 3.55 kg (13 Mol) 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäure, 2,32 kg Thionylchlorid und 22,5 kg Toluol wird 1 Stunde auf 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 2°,5 kg Toluol verdünnt, und in die Lösung wird unter Kühlung 1,1 kg Ammoniakgas eingeleitet. Ohne Abtrennung des erhaltenen S-Chlor-S-phenyl-indol^-carboxamids wird in das Reaktionsgemisch Stickstoff eingeleitet, um überschüssigen Ammoniak zu entfernen. Sodann wird das Gemisch mit 3,99 kg Phosphoroxychlorid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 261 Wasser bei einer Temperatur unter 200C und unter Kühlung und Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei einer Temperatur unterhalb 100C gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,78 kg 5-Chlor-3-phenyl-indol-2-carbonitril vom F. 214 bis 217" C erhalten. Aus dem Filtrat werden weitere 0,34 kg des Produkts vom F. 212 bis 214°C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 3,12 kg (95% der Theorie).
Eine Lösung von 2,6 kg (10,3 Mol) 5-Chlor-3-phenyl-indol-2-carbonitril, 5,2 kg Dimethylformamid und 9 kg Toluol wird unter Kühlung und Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 0,424 kg einer 62gewichtsprozentigen Dispersion von Natriumhydrid (suspendiert in Mineralöl) in 18 kg Toluol gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 6O0C erwärmt und anschließend mit 1,62 kg Cyclopropylmethylbromid versetzt. Hierauf wnd das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit 231 Wasser versetzt. Die Toluollösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2,907 kg (92% der Theorie) 1-Cyclopropylmethyl-5-chlor-3-phenylindol-2-carbonitril vom F. 118 bis 1199C.
Eine gekühlte Suspension von 0,471 kg Lithiumaluminiumhydrid in 10,44 kg wasserfreiem Äther wird unter Rühren mit 2,393 kg (7,8 Mol) 1-Cyclopropylmethyl-5-chlor-3-phenylindol-2-carbonitril versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und danach wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird mit 3,9 kg Toluol und 11,7 1 Wasser versetzt. Dann wird tropfenweise und unter Rühren eine 50gewichtsprozentige Schwefelsäure zugesetzt. Die etwa 15 Minuten nach Zusatz der Schwefelsäure gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,76 kg (98.5°/c der Theorie) 1 - Cyclopropylmethyl - 2 - aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-sulfal vom F. 223 bis 230 C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,69 g 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol in 10 ml Essigsäure wird unter Kühlung mit 1 ml einer wäßrigen Lösung versetzt, die 1,0 g Chromsäureanhydrid enthält. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 10 ml Wasser eingegossen, abgekühlt und mit 28%igem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die erhalten Lösung wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroforrr lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft und der Rückstand in 0,5 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst. Anschließend wird die Lösung bei Raumtempeiatur stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 0,54 g (75,2% der Theorie) l-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 143 bis 145° C schmilzt.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 3 g l-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol und 30 ml Essigsäure wird mit einer Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser unter Kühlung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, danach in 150 ml Wasser eingegossen, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol versetzt. Es werden 2,40 g (77,0% der Theorie) kristallines l-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihyd ro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 142 bis 143°C schmilzt.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,33 g 1 -Cyclopropylmethyl- ^-aminomethyl-Ji-phenyl-S-chlor-indol in Essigsäure setzt man eine Mischung von 1 g Chromsäure und 1 ml Wasser hin?u und rührt das ganze über Nacht. Anschließend setzt man weiter l ml Wasser zu, neutralisiert mit wäßrigem Ammoniak und extrahiert mit Chloroform. Die Choroformlösung wird zu einer harzartigen Substanz aufkonzentriert, welche sich beim Anreiben mit Äthanol verfestigt. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,26 g (75,7% der Theorie) l-Cyclopropylmethyl-S-phenyi^-chlor-l^-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 138 bis 14ΓC. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle vom Fp. 143 bis 144° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on - derivaten der allgemeinen Formel I
R1 O
I Il
N-C
DE1770421A 1967-10-09 1968-05-15 Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten Expired DE1770421C3 (de)

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