DE1770421A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Description

OR.-EUtAMTH JUNG, OR -Λ"· ,· ■;. ~ O-^HiS- Όιϊ^-**Γ:·, <iSBHARD COLDEWEY

PA» SKTANWALt f 1 7 7 Π Λ 9 1

• MONCNINiI ■ SltQEatTNASICt* · TELfFON 34Μ·7 · TCLf ΟΒΑΜΜ-ΑΟΛΕ88£; IN VENT/MDNCKEN

TS. Mai 1958 u.Z.; D 315 (/)

POS - 13 807

SUMITOMO CHBMIOAI COMPANY, LTD., Osaka, Japan

"Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderive.ten'¹

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von üenzodiazepinderivaten der allgemeinen formel X

U)

in der R^ eine Cyoloalkylniethylgruppe mit 4 bis 7 C-Atomen, und

ß^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, v.nd deren Salzen mit Säuren.

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Die Benaodiazepinderivate der allgemeinen Pormel 1 elnd bekannt« Xioh wirksame Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Antioonvulsiva und Hypnotika.

Be sind bereite einige Verfahren tür Hereteilung dieeer Btnso~ diazepinderlvate bekannt. Baoh dem Verfahren der deuteohen Patenteohrift 1 145 626 erhält man diese Verbindungen In schleohter Ausbeute duroh Umsetzung eines 2-AminobenzophenonderiTates mit Ctlyoin-hydroohlorid oder Gtlyolnäthylester. So kann s.B. rohes 7~Chlor~l-methyl-5~phenyl· <1,3-dihydro~2H-l, 4--ben*odlaaepin-2-on duroh Erhitzen von 5~ChIor-2-methylaminoben8Ophttnon alt Qlyoinäthylester-hydrochlorid in einer Ausbeute von höohetene 30 Jt erhalten werden.

Naoh dem In der Zeitschrift "Journal of Organic Chemistry", Band 27 (1962), Seite 3788 und der deuteohen Patenteohrift 1 136 709 beschriebenen Verfahren erhält man Beneodiaeepinderivate auoh duroh Umsetzung eines Chloraoetamidobenmophenons mit Ammoniak. So erhält man bei der Umsetsung von 2-Ohloraoetamido-5>ohlorbensophenon mit einer Methanollöeung von Ammoniak das 7-Chlor-5-phenyl~l, 3-dihydro~2H-l, 4-ben«odiassepin-2-on in 33 ?i-iger Ausbeute. Dieee Verbindung muss nooh mit Methyljodid methyliert werden, um die 1-Methylverbindung *u erhalten.

Aufgabe der Erfindung 1st es, ein neues Verfahren but Herstellung yon BenEodiaeepinderlvaten der allgemeinen Formel I su schaffen, das einfach und wirtsohaftlloh durchführbar ist und die Bensodiazepinderivate in hoher Ausbeute und hoher Reinheit

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liefert. Das erfindungsgeiaässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2~Aminomethylindolderivate der allgemeinen Formel II oder ihre Salze

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt.

Das Verfahren der Erfindung ist Überraschend, weil bisher eine Hingerveiterung eines 5-gliedrigen Ringes zu einem 7-gliedrigen Hing noch nicht beschrieben worden ist.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindol» derivate der allgemeinen Formel II können leicht durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-oarboxamidderivate öder Indol-2-carbonitrilderivate hergestellt werden. Diese Indol-2-oarboxamidderi~ rate sind ebenfalls neue Verbindungen» die aus den entsprechenden Indol-2-oarbonsäurederivaten durch Umsetzung mit Ammoniak in quantitativer Ausbeute erhalten werden· Auch, die Indol-2-carbonsäurederivate Bind neue Verbindungen, die z.B. durch Cyclisierung von Benzoldiazoniumverbindungen mit <y~B©nzyl-S-ketosäureeBtern erhalten werden..Sämtliche vorgenannten Verfahren verlaufen glatt und ergeben die gewünschten Verbindungen in hoher Ausbeute, Diese Verfahren sind deshalb leicht teohiaiseh durchführbar.

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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren sur Herstellung der Salse der Bensediaseplnderlvate der allgemeinen fomel I» da· dadurch gekennselohnet let» dass nan die Bensodlaseplnderlvate der allgemeinen formel I mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organisohen Säure, wie Maleinsäure, fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, behandelt.

In dsr Praxis wird das Verfahren der Erfindung sur Herstellung der Bensodlaseplnderlvate so durchgeführt, dass man die 2-Aednomethyllndolderivate der allgemeinen formel XI odtr ihre Saite mit einem Oxydationsmittel, wie Oson, Wasserstoffperoxid, einer Persäure, s.B. Peramelsensäure, Peressigsäure, oder Perbensolsäure. Chromsäure oder Kallumpermanganat behandelt· Das im Verfahren der Erfindung verwendbare Oxydationsmittel 1st jodooh ttioht auf die vorgenannten Verbindungen besohrämkt· Öle Umsetsung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt« Das Arbeiten bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ergibt jedooh bisweilen bessere Ergebnisse·

Chromsäure wird als Oxydationsmittel bevorsugt. Bis Umsetsung wird vorzugsweise In Gegenwart eines Lösungsmittels durohgeführt. Die Art des Lösungsmittels hängt von dsr Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aoeton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, schwefelsäure und andere Lösungsmittel, die mit den Reaktionsteilnehmern Im wesentlichen nlout reagieren« Das Oxydationsmittel wird In etöohlometrieoher Menge oder im Übersohuss verwendet. Die Re-

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aktionetemperatur hängt von der Art de* verwendeten Oxydation*-* mlttele ab·

Bei der Durchführung der Oxydation mit Chromsäure In Gegenwart ▼on Beaigeäure wird die Chromsäure voreugaweiee In der 2- bis 3-faohen βtöohioaetriechen Menge verwendet und die Umsetsung bei Rauattmperatur durchgeführt.

Die 2-AminoiMthylindolverbindung wird in einem Lösungsmittel ge-* löst oder suspendiert und das Oxydationsmittel unter Rühren suge~ geben. Die Umsetzung ist in allgemeinen innerhalb 24 Stunden beendet. Aus dem Beaktlonsgemisoh, das gegebenenfalls neutralisiert wird» kann das entstandene Benaodiaaepinderivat entweder extrahiert werden» oder das Reaktionsgemisah wird sur Trockene eingedampft und aus dem Rückstand wird das Produkt Isoliert. Das Produkt kann duroh Vmkrletallisaticn aus Löaungenitteln, wie Xthanol oder Ieopropanol, welter gereinigt werden»

Beispiele für Bensodiaeeplnderivate, die naoh den Verfahren der Erfindung hergestellt werden können, sind

l-Cyolopropylmethyl-5-phenyl-l, 3~dihydro-2B~l ,4-bensodiasepin-

2-on, l~Cyclopropylnethyl-i-phenyl-fi-ohlor-l,3-dihydro-2H-l,4-

benBodieBepin-2-on, l-Cyolopropylmethyl-S-phenyl-T-ohlor-l,3-dlhydro-2H~l,4-

l-Cyolopentylmethyl-5~phenyl-7-ohlor-l,3-dihydro-2H~l»4·

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l-Oyolopropylmethyl-5~pnenyl~6~ohlor-l, 3-diljydro~2H~l, 4-

beniodiasepin-2-on, l-Oyolopropylmtthyl-5-phenyl~9-ohlor-l ₁3-dihydro*-2H~l, 4-

ben*odiesepin-2-cn_f l~Qyolopropylaethyl-5-phenyl-7-broa~l,3-dihydro-2H-l,4-

bensodiaaepin-2-on, l-Cyolobutylaethyl-S-plienyl-T-ohlcr-l, 3-dihydro-2H-l, 4-

beneodiaBepin~2~on, 1-Oy olopeniylsa· thyl-5-phenyl- -7~broiB~l, 3*-dibydro~2H-l, 4- beojBodiaBepin-2-on und

, 3"-dihydro-2H-l, 4-

beniodi*eepla~2~on.

Di· Sals« der Btneodlazepiaderivate können durob dtr frtitn. Baitn alt der entepr«ohend«ii Säure in einem Altttl hergestellt werden. Die Salse können auch au« den Reaktionfgemiioh nach ttbliohen Verfahren gewonnen werden·

Die 2-AaincMiethylindolderivate der allgeneinen formel ZX kttnnen ··£« naoh folgendem Verfahren leicht hergestellt werdent

Durch Kondensation eines Phenylbrenstraubeneäurederivates der allgemeinen Formel III

σο - COOH₃ (in)

in der H« ein Wasserstoffatom, ein Alkylreet mit 1 bis 4 C-Atomen oder der Beneylrest iet_f mit einem Phenylhydrazin oder dessen SaIs der allgemeinen formel XV

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- HH,

(W

In der R₂ die obige Bedeutung hat und Rg Wasserstoff oder «ine Cyelome-thylalkylgruppe mit 4 Die 7 C-Atomen ist, erhält aan das Fhenylhydrazon der allgemeinen Formel V

H « C ~ COORj

(T)

GH,

f ^ 000R₃

das man in Gegenwart einer Säure sun Indol-2~oarbonaäurederiTat der allgemeinen Formel YI

in)

oyolislert« worauf aan diese Verbindung alt Amnonlak oder Hydroxylamin aaldiertr das Reaktioneprodukt gegebenenfalls mit Phoephorpentafulfid umsetsst und» falls Hg Wasserstoff ist, oyoloalkylmethyliert, dann das erhaltene Indol-2-oarboneäure (thlo) amid der allgemeinen Formel

(XVI)

in der H-j, und R₂ die obige Bedeutung haben, W ein Sauerstoff-Schwefelatom bedeutet und T ein Waseerstoffatom oder .eine

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Hydroxylgruppe 1st, eum 2~Aminomethylindalderivat der allgemeinen Formel ZX reduziert und hierauf mit einem Oxydationsmittel behandelt»

Die Herstellung des Phenylhydrassons der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, s.B. eines niederen Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt· Sie Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur, jedoch kann zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit auch bei etwas erhöhter Temperatur gearbeitet werden«

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Paenylhydraaone sind

Pheny lbrenzt rauben eäure-phenyl hydration, Phenylbrenstraubensäure~p~Qhlorphenylhydra8on _? Phenyl"brenztraubeiieäuremetiiyleeter~p~ohlorphenylhydra»on_c Phenylbrenatraubensäureäthylester-p-ohlorphenylhydraion, Phenylbrenetraubeneäure-tert.-butyletttr-p~ohlorphenylhydrazon, Phenyl brenetraubeiiBäureäthyleeter-p-ohlorpiienylhydrason _P

Phenylhydraeonderivate der alIgen«inen Formel V

OH₂

können auoh hergestellt werden durch Umsetzung von S-Ketocarbon säureestern der allgemeinen Formel VIX

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CO - CH - COOHc

I CH₂ (VII)

in der B^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Be tin Alkylrest nit 1 bis 4 C-Atcmen oder der Benaylrest ist, mit einem Benaoldiazoniumsala der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der % ein Halogenated ist und R₂ die obige Bedeutung bat«

Per !«-Ketocarbonsäureester der Formel TII

wird mit deia Diazojoiumealäe Ίύχ: !faraol VlXX in (togcawurt einer Base, wie Natriumhydroxyd_? Kaliu£iijdr@sqrd» K'ati?iumjD.#thylat oder Natriumätbylat, in einem Lösungstaittel, wie Wavser, Methanol oder Äthanol uagesatst· Wegen der Instabilität dee DiasoniuB~ salzee wird die Kondeneatioa Torsugeweise bei einer Seapevatur unterhalb 1O⁰C durohgeftOirt, Beispiele für die n&ofe die··· Verfahren herstellbarem Biezi^lhydrasions der allgemeinen Porael ?' sind

und

Bit Xridol^t-aarbonsüui-'edfriTate der allgemeinen Formel VI duroh Behandlung der Hienyliiydrasone der allgeiaeinesi fonael F in einem Lösungsmittel oder Lusungsmittelgemisoh mit einer Säure

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hergestellte Ss werden Lösungsmittel verwendet, die unter den ReaJctionsbedingungen inert Bind, wie niedere aliphatlsche Alkohole _? ZoB. Methanol, Äthanol, Isopropanol und terto-Butanol, aromatieohe Lösungemittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Carbon·* säuren, wie Ameisensäure und Essigsäure/oder andere organische Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform und Cyolohexan. Als Säuren werden Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren oder organische Säuren, wie Ameisensäure und Essigsäure, oder andere sauer reagierende Verbindungen, wie Lewissäuren, z.B. Zinkchlorid, Bisen(III)-Chlorid, Aluainiumohlorid und Bortrifluorid, verwendet« DLe Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Beispiele für herstellbare Indol-2-carbonsäurederi~ vate der allgemeinen Formel VI sind 3-Hienyl-5-ehlor-indol~2-carboneäure, J-Phenyl-S-chlor-indol-S-oarbonsäuremethyleisttrj, · 3-Phenyl-5-eldor-indol~2~carboneäureäthyleeter, 3~Phenyl~5~ohlor-indol~2-oarbonsäure~tert.-butyleeter, 3~Phenyl-6- (oder 4) -chlor-indol~2-carboneäure, 3~Phenyl-7-ohlor-indol-2-oarbonsäure, 3~Phenyl-5-ohlor~indol<-2-carbon8äurebenzylester, l-Cyolopropylaβthyl-3-phenyl"indol-2-carbonβäureä1£hylestβr, l-Cyolopropylmethyl^-phenyl-S-ohior-indol^-carbonsäure, l~Cyolopropylmethyl«-3-phenyl-5-ohlor-indol-2"Oarbon8äuremethyl-

ester, l-»Cyolopropylmethyl~3-phenyl-5"Chlor~indol-2~oarbonsäureäthyl- ' ester,

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2.JL «-* ■ .

butylester,

ester,

ester, l-OyclopropylmetJayl'-J-phenyl-S-fluor-iiidol^-oaiboneäureätiiyl

ester,
l~Cyolopropylmethyl-3~phenyl-6 (oder 4)~*clilor~indol-2-carbon-»

säuremethylester, .
l°Cyolopropylmethyl-="3'='piienyl-7-olilor-indol-2-car'bonBäureätl3yl"=

ester,
l~Cyclobutylmetliyl-3-'plienyl-5-clilor«-indol«-2-carTx)iieäureäthyl·- ester_F

ester und

ester.

Die neuen Indol~2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel VX können auch direkt durch Umsetzung des Phenylbrenetrauben-Säurederivats der allgemeinen Formel III mit dem ihenylhydraain der allgemeinen Formel IV oder dessen Salz erhalten werden« Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol,, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert*-Butanol, einem aro-* matieehen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einer Carbonsäure» wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, wie Aoeton_P Chloroform

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oder Cyclohexene und vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff? Schwefelsäure, !Phosphorsäure oder Polyphoephorsäure, einer Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, einer lewissäure, wie Zinkehlerld, Eiaen(III)-ohlorid, Aluminiumohio rid. oder Bortrifluorid, oder einem Kationenharaauetausoher in der H*»Fora durchgeführt werden. Wenn ein Sals des Phenylhydrazine der Formel IV eingesetzt wird, verläuft die Umsetzung m sogar in Abwesenheit des sauren Katalysators. Als Salze de« Phenylhydrazins der Formel XV eignen sioh unter anderem die Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure und Oxalsäure. Sie Umsetzung verläuft gewöhnlich bei Haumtemperatur» sie kann jedoch auch unter Erhitzen oder bei einer stark exothermen Herktlon unter Kühlung durchgeführt werden.

Beispiele für die nach diesem Verfahren herstellbaren Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel VI sind ™ l-Qyolopröpylmethyl~3-phenyl~lndol-2-oeJ?bonaäure, 1-Oyelopropylmethyl~3~phenyl~indol"2~oarbonsäureäthyleeter, l-Cyolopropylmethyl-J-phenyl-S-ohlor-indol-Sl-carboneäure, l<*>Cyolopropylaethyl"'3-phenyl»-5^a-'ehlor~indol-2-oarboneäuremethyl·*

ester, l-Oyclopropylmethyl-3"piienyl"5-cihlor-indol-2-oarboneäureäthyl-

ester, l-Cyolopropylmethyl-J-phenyl-S-ohlor-indol^-carbonsäuref-tert. - butylester,

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i~Cyclopropylmethyl-3^henyl-5~chlor--indol-2~carbonsäure benzyl-

eeter, l-Cyelopropylmethyl-S-phenyl-S-brom-indol^-carbonsäureäthyl-

ester, l-Cyclopropylmethyl-i-phenyl-ö (oder 4-)~chlor»-lndol-carbon8äure·

methylester, l-Cyclopropylmethyl~3~phenyl~7~chlor-indol-2-carbonsäureäthylester,

ester, l-Cyclobutyliaethyl~3~plienyl->5"-ohlor-±ndol-2-oarbOnsäureäthyl~ ester,

l-Cyclopentyl-3~plienyl'-5~c3ilor-indol-'2-carbonsäureätiiylester_f l-Cyclohexylmethyl-J-pliejiyl-S'-ohlor-indol-g-öarbonsäureäthyleeter, 3~P33.enyl-5-^chlor-indol"2-carbonsäiiremethylester_f 3-Phenyl-5-chlor~indol-2'-carbonsäure.

Weiterhin können neue Indol»2~carbonsäureesterderivate der allgemeinen Formel IX

COOR₅

in der R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Rc ei^e niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe tat, dursh. Umsetzung des ß-Ketoeerbcnsäureeaters der allgemeinen Formel VII mit dem Benzoldiazoniumsalz der allgemeinen Formel ¥111 hergestellt werden. Diese Kondensation wird ebenfalls unter den vorstehend geschilderten Be-

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-H-

dingungen durchgeführt. Wegen der Instabilität des DiaeoniUBSal" see wird die JSeaktlon vorsugsweise unterhalb 10⁰O₉ ine besondere unterhalb 5⁰O durchgeführt. Die anschliessende Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure liefert das Indol~2~oarbon~ säureesterderlvat der allgemeinen Formel IX. Vorzugsweise wird das bei dieser Umsetzung gebildete Zwischenprodukt jβdooh isoliert und mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei das entsprechende Indol~2~oarbonsäureester~deri~ vat IX. in guter Ausbeute erhalten wird. Hs Säure eignet eioh z.B, eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff,Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphoephorsäure, eine Lewiesäure, wie Zinkchlorid, Ei sen (II I) -Chlorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid und Bortrifluorld» Für diese Umsetzung eignen «ion als Lösungsmittel besonders Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Bensol, Toluol und Xylol, Carbonsäuren» wie Ameisensäure und Essigsäure, sowie andere übliche organische Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform und Cyclohexan.

Beispiele für die nach diesem Verfahren herstellbaren Indol-2-oarbonsäureester der allgemeinen Formel IX sind 3"2henyl~5~ohlor~indol<~2~carbonsäuremethjle*ter, 5~Phenyl-5-chlor-indol-2-oarbonsäureäthylester, 3~Phenyl-5-chlor-lndol-2-oarbonsättre-tert.-butylester,

3-Ehenyl~6 (oder 4) -ohlor-indol-2~carboneäuxeäthyle»ter und 3-Phenyl-7~ehlor-indol-2-oarbonsäureäthylester.

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■■ ■■ » 15 -

Ferner ist es erfindungsgemäea möglich, neue Asoderlvate der all gemeinen Formel XXXX

(XXII)

ff β H - ö r COORc

in der R₂, R^ und H^ die cblge Bedeutung haben* durch. Umseteung des e-Ketooarboneäureesters der allgemeinen Formel VII mit einem ™ Beneoldiasoniumeala der allgemeinen Formel VIII herauetelltn» Bas Verfahren wird auf die gleiche Welse durohgefUhrt wie fisur Herstellung der Phenyliiydraaone der allgemeinen formel V au» den e-Ketooartooneäuren der allgemeinen Formel VlI und BeneoldiaeeniUH-ealeen der allgemeinen Formel VXXX, jedooh mit folgender Ausnahmt Xn diesem Fall wird anstelle einer starken Base ein· eohwaohe Base verwendet» wie Batriumaoetat oder Koliumaeetat.

Aus der erhaltenen Aa©verbindung der allgemeinen Formel XXXI er- Jj hält man die Indol~2-oaxbOnsaureeeterdari?ate der allgemeinen Formel IX auf die gleiche Weise wie aus den Phenylhjdraüonderivaten der allgemeinen Formel V«

Neue H-Cyoloalkylmethylindol-S-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel X

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in der Rp R₂ und Rc die obige Bedeutung haben, werden durch Umsetzung de» Indol~2-oarbimaättreeeterderivate der allgemeinen formel IX mit Cyoloalkylmethylierungsmitteln erhalten. Die Alkylierung wird in Gegenwart βinea alkalischen Eondensationsmittels oder nach Bildung des Alkallmetallsalzes der Indolverbindung mit üblichen Cycloalkylmethylierungsmltteln durchgeführt. Beispiele für alkalisehe Kondensationsmittel Bind Alkalinetalle_t Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydrid·, Alkali- und Brdalkalimetallhydroxyde und -amide. Beispiele für Alkyl ie»· rungsmittel sind Cyoloalkylmcttay!halogenide, wie Cyolopropylmethylbromid, -Chlorid und -iodid, ferner aromatische Sulfoneäureoyoloalkylmethyleeter, wie p-ToluolBulfoneaure-oyolopropylraethylester«

Beispiels fir nach diesem Verfahren herstellbare Indol-2~carbonsäurederi^ate der allgemeinen formel X sind l-Cyolopropylmsthyl-J-plienyl-indol-^-oarbonsäureätnyleeter, l-Cyolopropylmethyl-3~phenyl«-5 -ohlor-indol-H- oarbonsäuremethyl-

ester, l-Cyolopropylmethyl-3-phenyl-'5-ohlor-indol-2-oarbonβä^reäthyl-"

ester, 1-Oyclopropylmethyl-3"pheny1-5· ohlor-indol-2-oarbonsäurebenzyl-

ester, l-Cyolopropylm®thyl-3-phenyl--5-brom-indol-2-oarbonsäureäthyl

ester, l-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5*fluor indol2- carbonsäureäthyl · ester,

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eater,

ester und

ester«

Weiterhin können l-Xndol-2-oarboneäurederivate der Porinel XI

OOOH

in der H₁ und R₂ die Obig» Bedeutung haben, duroh Umwandlung eine· Indol-'2~carboneäureee1;ers der allgemeinen formel X in die entsprechende Säure hergestellt werden» Sie Umsetzung wird in Wasser und/oder einen Alkohol, wie Methanol oder Xthanol als Msungsnlt« tel und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, s.B. einer Mineralsäure, wie SaIεsäure oder Schwefelsäure, eines Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium oder Lithium, eines Alkalimetallhydroxyds, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, eines Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, eines Erdalkalimetallhydroxyds, wie Bariumhydroxid oder Kaloiumhydroxyd, oder Ammoniak durchgeführt* Bevorzugt werden Alkall- und Erdalkalimetallhydroxyde. Sie Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt werdeno Die Hydrolyse kann auch in einer Garbonsäure, wie

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Essigsäure oder Propionsäure,, und in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt werden. Venn der Rest R₅ ein tert.-Butylrest let, kann man die entsprechende IndoX'-2-carbonsäure XI auch durch Erhiteen mit einer Mineralsäure oder p-Toluoliulfonsäure erhalten» Wenn der Rest Be die Benzylgruppe ist, so kann man dies· auch durch Hydrieren abspalten. Diese freie Säure kann in For» eines Metall- oder Anmioniumsalzes anfallen«

W Beispiele für erfindungsgemäse herstellbare Indol~2~oarbonsäuren der allgemeinen Formel XI sind

l-Cyolopropylmethyl- *3-phenyl-5""Ohlor~indol~2~carbon8äure, l*-Cyolopropylmethyl~3-^>phenyl->5-brom-indol-2-carbonsäure, l-Oyclopropylmethyl-3"»phenyl-& (oder 4)~ohlor"lndol~2-oarbon säure?

l-Cyolopropylaethyl-5-^phenyl * ·7* Ohlor~indol~2-oarbon*äure, l~Cyoloprepylmethyl*~3~phenyl~indol~2-Qarboneäure, l-Cyolobutylmethyl-3-phenyl» 5~chlor-indol-2~carboneÄure,

■v 1-Oj olobutylmethyl~■3"-ρhenyl-5'-'brom-indol-2·»oarbonβÄure, l-Cyolopentylmethyl-J-phenyl^S'ohlor-indol-2-Oarbonsäure und l™>Cyolohexylmethyl-3'"Phenyl-5-öhlor~inddl-2-oarbonstture <

Duroh Umsetzung der Indol»2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel XI oder ihrer reaktionsfähigen Derivate, z.B. der Säurehalogenide oder Ester, mit Ammoniak oder Hydroxylamin können die neuen Indol-2-carbonaäurederivate der allgemeinen Formel XII

(XII)

hergestellt werden, in der H₁ und Hg al® obige Bedeutung haben und Y ein Waeaeretoffatoa oder eine Hydroxylgimpp» let. Ale reaktionsfähige Derivate eignen sieh die Säur«halogenide, Bet«' und Säureanhydride. Als Säurehalogenide werden voreugewelee die Säureehloride und Säurabromide verwendet· Als Beter werden £.B» die Me thy le a tar, Äthylester, tert.o-Butyleeter, Besuqrleeter oder p-ffltrophenylester verwendet. Als Säureanhydrld· werden a»B. gemischte Anhydride verwendet» wie ©i« in Organl© Beaotlone, 12» Seite 157 (1962) basdäs&ötoe» aiaa_s 3_βΒ« niedeä» all«

phatlsohe Anhydride, insbesondere die der Sßslgsäur« oder An··· hydride von Carhonsäureharbestern, die duroh Uaaetsung einer Indolyl »2-oarbonsäure der allgemeinen Formel XI mit Ohioramelsen«· eäurem@tliyl68ter, Ohlorameisensäureäthyleeter, uhloraaeieenaäure« Isobutyleeter oder anderen GhlorameiseneäurealfeylUetern, Chlor·» aaeisenßäurebenzyleeter oder ChlorameiseBS&ure-p-nitro-iiiienyl·' ester erhalten werden» %w$ U®mt®llxa&g d®% Jmid© wird die XMol» 2-oarbonsäureverbindung der all§®üsia©& f@s®@l Sl od©r ihr reaktionsfähiges Derivat, z.B. das S&vaehBl®gm±&₉ der Ester oder das Säureanhydrid, mit Ammoniak kondensiert· Biese ümsetjBung (| wird vorsugsweise in Gegenwart einea LftsungemitHelSf z.B. eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol₅ oder einea anderen organieohen Lösungsmittels, wie Aceton, Benzol? Toluol<, Xylol, Ghlorbenzol oder Chloroform^ durchgeführt«, Ammoniak kann in Form von Ammoniakgas in das Reaktionegemisch eingeleitet werden, oder man verwendet eine Alkohollösung von Ammoniak, s.B« eine Methanol* oder Äthanollöeung vcn Ammoniak, oder wässriges Ammoniak. Ba die. Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperetür abläuft, ist ei« Erhitzen des Healttionsguiniech.es nicht immer notwendig, Gegebenenfalls kann dio llinoevssung j^dooh durch. Erhitzen oder Unter--

2098 TB/1735 BAD OBlGlNAL

kühlung durchgeführt werden. Die Umsetzung der Indol-2·-carbonsäure der allgemeinen Formel XI oder Ihres reaktionsfähige». Derivatοβ mit Hydroxylamin oder dessen Salz wird In einem geeigneten Lösungsmittel, ε.B, In Alkohol, durchgeführt. Man erhält die entepreehende Hydroxamsäurs«

Beispiele für die auf diese Weise herstellbaren Indol-2- carbonsäurederivate der allgemeinen Formel XXI sind l-Cyolopropylmethyl'-3-ph9nyl~5""Ohlor-indol-2-oarboacamid_i 1-Cyclopropy !methyl •-3~phenyl-5-brora~'indol-2-Darboxaaid, l-0yclopropylmethyl-3~-phenyl'"5-fluor~lndol-2«-oarboxamid_t l~Cyelopropylmethyl~3~phenyl~6 (oder 4)-ohlor-indol-2-carboxamid,

1-Cyel obutylm©1ätyl-3"Phenyl~5'~ohlor-indo 1-2 -earboxaaid, l"*0^Olopen *3^rlsiethyl''"3'°ⁱ'phenyl*"'5'**öhlor'ⁱ^indol*"2' *oarboxami« p l»CyolohexyliBethyl"3-phenyl-*5-ohlor-»indol-2*-oarboxamid, l-Cyolohexylmethyl~'3-phenyl"'5"'Ohlor~indol-2-carboxamid_t l-Cyolopropylmethyl- 3-phenyl-5-ohlor-indol-2-hydroxameäure«,

Die Indol~2~oarbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel XIII

(XIII) COX

in der R^ und Rg die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, werden duroh Behandlung der entsprechenden Indol-2-oarbonsäurederivate der allgemeinen Formel XI mit einem Halo genierungemittel in Abwesenheit einee Lttaungsmittelis oder In

2098 1 B/1735

Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, !Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff erhalten» Beispiele für geeignete HalGgenierungsmittel sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Shoaphortribroald, Phosphorpentaohlorid, Phoaphoroxyohlorid und Phosgen. Die UIbsetzung wird durch Zusatz einer Baseι wie Pyridin oder Dimethylformamid _} beschleunigt« In diesem Verfahren kann die freit Carbonsäure oder das Metalleale, s.B. das Natriumsalz, als Auegangeverbindung verwendet werden.

Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels und überschüssigem Halogenierungsmittel kann das Reaktionsprodukt a.B· in einem inerten Lösungsmittel aufgenommen werden. Die Isolierung oder weitere Reinigung iet jedoch nicht immer notwendig. Zur Umwandlung der Indo1-2-carbonsäurehalogenide a.B. in die entsprechenden Iridol·-2-carbonsäureamide iet eine Isolierung oder Reinigung nicht immer notwendig» Beispiele für herstellbare Indöl~2"Carbonsäurehalogenide sind

!«Cyolopropylmethyl-J-phenyl-i-ohlor-indol-Z-oarboneäurtehlorid, l"Cyclobutylmethyl~3-phenyl-5-ohlor-indol-2«carboneÄureohlorid_r l~Cyclopentylmethyl»-3'-phenyi~5-ohlor-indol-2-oart)on»äurtcnloild und l-Cyolohβ3cylmethyl<-3"phenyl«·5-ohlor-indol-2-oarbonβtur·chlorid.

Indolderivate der allgemeinen Formel XV

(XT>

20511671735

in der H₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutung haben» können duroh Cyclcalkylme-fchylierung eines Amids der allgemeinen Formel XIV-

in der R₂ die obige Bedeutung hat, hergestellt werden, Die Cyoloalkylmethylierung wird auf die gleiche Weise durchgeführt, wie sie vorstehend beschrieben ist. Beispiele für herstellbare Verbindungen sind

l-CSyoloprojqrlmethyl'-3~phenyl"5~ohlor-indol-2-oarboxaBiid und i~Cyolopropylmethyl~3~phenyl~indol-2~oarboxamid ·

Die in Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindolderivate der allgemeinen Formel II können auch aus einem Indol-2-oarbonsäurederiyat der allgemeinen Formel XVI

^R2-t- m wv

1 in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und T ein Wasserstoffatoa oder eine Hydroxylgruppe ist, durch Reduktion erhalten werden. Sie entsprechenden Indol~2-oarboneäurethioanld· werden aus den Indol-2 carbonsäureamiden duroh Behandlung mit Photphorpentasulfid erhalten.

ORIGINAL INSPECTED

209115/1736

^: ■ ■ -. 23 ~ ·

BIe Reduktion der Verbindungen der allgemeine» Formel XVX ksnn ziAOh üblichen Verfahren durchgeführt werden. ss«B. olektrolytisoh· durch Reduktion mit Alkalimetallen Ir₁ Alkoholen, katalytisch in Gegenwart von Katalysatoren; wie Platin···_f Palladium* und Nickel~ katalysatoren» oder durch Reduktion mit kompletten Met&llhydriden» Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind die komplexen Metellhydride, wie Lithiumaluminiumhydridο

Die AminomethylverfciMuasg Äes?.®llgeai®ia0a J?Q»©1 II icann in die entsprechenden Salze durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt werden. Beispiel® für herstellbare S-AJBinomethylindold®rlYat© der allgemeinen Foriasl II sind i-"CyeI GpropylBe thyl-2-aminom© thyl-3~phenyl~indel _f l'-Cyclopropylme thyl-g-aminomethyl^J-phenyl-f-ohlor-intol,

indol,

l«»Cyclopr opyime thyl-2-amlaoäEa thyl~3-phenyl~5-brom-inäol,

und ihre Hydroohloride, Hydrobromlde, Sulfate, Nitrate vmß. Phosphate.

Die 2-Aininoniethylinclole der allgemeinen Poriael II ktei©n iß guter Ausbeute auch aus den 'entsprechenden-'Amiden de Formel XVIII erhalten werden, die durch Erhitaea in dl© ent-

■208 81 B/1-7-3-5

sprechenden liitrile der allgemeinen Formel XIX überführt und anschliessend reduziert werden.. Die Umsetzung verläuft schematisoh nach folgenden Gleichungen:

R₁ W

(XVIlf]

In den Formeln haben R₁, R_? und W die obige Bedeutung. Das Carbonsäureamid der allgemeinen Formel XVIII wird vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydra'^;;isierungsmittelB erhitzt. Beispiele für Dehydratieierungsmittel sind Hiosphorhalogenide, wie Phoephoroxychlorid, PhosphortriChlorid und !Phosphorpentaohlorid, oder Säureohloride, wie p-SoluoleulfoaylChlorid, Methyl· sulfonylChlorid, Acetylohlorid, Thionylchlorid, BeneoyLchiorid

und CarbobenssoxyChlorid. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten !Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für herstellbare Indol-2-carbonsäurenitrile sind

l-Cyclopropylmethyl^-phenyl-indol-a-oarbonitril, l""Cyclopropylmethyl-3-phen.yl-5-chlor"indol~2-carbonitril, l-Cyclobutylmethyl-3-phenyl~5-chlor-indol«2-carbojßitril, l~Cyclopentylmethyl-?-phenyl-5-chlor"indol-2-carbonitril

209818/1735

Die Beduktion der Indol-2~>oarbonitrile der allgemeinen Formel XXX zu den 2~Aminomethylindolderiva"ven der «!!gemeinen Formel II kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden, wie ei· vorstehend angegeben sind» ss.B· duroh elektrolytisch« Reduktion, .Reduktion mit Alkalimetallen in Alkohol; katalytieohe Beduktion mit Palladium-r Nickel > oder Plat Inka taly seit oren, Reduktion mit Chromaoetat und Alkali oder mit komplexen Metallhydriden, Di· Reduktion mit komplexen Metallhydriden? wie Lithiumaluainiuehydrid oder Mthiumborhydrid; oder gemischten Hydriden» let wegen ihrer Einfachheit und Selektivität bevoreugt.

Beispiele für auf diese Weise erhältliche 2-Arainomethylindolderivate sind

l-Cyelopropylmethyl-E-aminomethyl-J-phenyl-indol, l-Oyclopropylmethyl-a-aminomethyl-J-pntnyl-S-ohlor-indol, 1-Oyölobutylmethyl-2-aminomethyl-S-plienyl-S-ohlor-indol, l-Gyclopentyimethyl-a-aminomathyl-S-phenyl-S-chlor-indol, l-Cyolohβ3cylmethyl"2-aminOmethyl-5-phenyl-5-ohlox.·-indo3., und ihre Hydrochloride, Hydrobromide_f Sulfate, Phosphate und Acetate,

li-Cyoloalkylmethyl-indol-S-oarbonitrile der Formel XIX können auch duroh Cyoloalkylmethylierung eines Indol-2-oarbonitrile der allgemeinen Formel XX erhalten werden

(XX)

209 815/173S

la welcher R₂ die angegebene Bedeutung hat.

Diese Verbindung XX läset sieh auf einfache Weise aus einer Verbindung der Formel XVII

(XVII) -BHY

t 4

*

mittels der gleichen Methode erhalten, wie sie für die Herstellung des Carbonltrils der "Formel XIX aus dem Amidderivat der Formel XVIII beschrieben 1st»

Für die Qycloalkylmethylierung eignen si oh die schon erläuterten Reagentlen, 8.B. CycloalJcylmethylhalogenidt und Schwefelsäure - bzw. aromatische Sulfonsäure-oyoloallcylmethyleeter. Die Umsetzung kann in Gegenwart der gleichfalls bereits erwähnten alfcalisohen Kondensationsmittel durchgeführt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Sine Lösung von 22,5 g Phenylbrenztraubensäure in 500 ml Xthanol wird mit 20 g p-Chlοrpheny!hydrazin versetzt und 30 Minuten erhitzt. Haoh beendeter Umsetzung wird das lösungsmittel abdestilllert. JBs hinterbleibt in quantitatirer Ausbeute das ölige Phenylbrenztraubeneäure~p~ohlorphenjlhydrazon; 1710 cm"¹ (Carbonyl),,

209815/1735

- 2T -

Beispiel 2

Gemäeθ Beispiel 1 erhält man aus Phenylfcydraain und Phenylbxensstraubeneäure das ölige Phenylbrenatrauben8äure<«phenyl·· hydraeon.

Die nachstehenden Bienylhydrazone werden geaöss Beispiel 1 hergestellt;
iftenyl brenztraubeneäuremethylester-p-Ohlorphenylhydraaon,

-butylester-p-ohlorphenylhydraBon»

Biefiylbrenatrauljeneaureathylester-p-oiilorphenylhydrazon und

hydras; on ₄

In eine Lösung von 27.1
clilorphenylhydraisoB in 30 ml
wasserstoffgae eingeleitet, und das R^ai-itionegeraisQi! wird S Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen» Sie erhaltene Fällung wird abfiltriert, alt Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 19*8 g

carbonsäuireäthylester erhalten,, Ip₆ 172 bis 172,5⁰C, C₁₇H₁₅O₂NCl; fcer.i 0 67_?89 $>\ N 4_r66 fc Gl 11,79

gef.t C 68,10 1»% U 4,67 $i Gl 11,71

Beispiel 4

Ein Gemisch aua 151 g p-CJhloranilin,. 255 ml konzentrierter Salesäure υηα 2J5O ml V/assi-sir wird «rhi tat'und dann auf unterhalb

2098 15/17 35 BAD

'Ό abgekühlte, In -Urs £.3ä]r?;:^mug(,miseh werden 222 g einer

32 _f 3 ?M.gen wässrig«». Lösung yon .Natriviunitril; bei einer ft ratur unterhalb Ju⁰O unter Pühron eingeirox;?!-, Danaoh v/erden 115 § Netriumiicotat, ,w^a^eben, J)a& »rim!! tone fleiiiistth wird in Anteilen sau einem gokühll tew Gemiaoh aus 220 g Of essigsäureäthyleates? in 1000 m.1. Methanol und 200 g Ealiumacetat unterhall) Iu¹O wnter Rühren gegel)eii₄ Naoh beendeter Zugabe wird da» Iieefet.lcnegemiaoh 2 Stunden, unterhalb ,0⁰C

f Sie entstanden« Fällung wird abfiltriert, gründlioh mit Wasser und Methanol gewaaolien und getrocknet». Ss werden 34·? β Of-Benayl- 0(- i'p-ch.lorpuenylaE'.oV-aceteesigsäureäthylester erhalten* Pp« naoh Umkrietallisation aus Xthanol 61 bis ⁰

Me folgenden Verbindt?ngen werden in entnpreohender Weise hergestellt j

öi »Benzyl·- 0(·»{phenylaao j-acRtessigsäureäthylestef _r Of-Benayl"- 0( -·(p-ehlorphenylazo) -aoetessigsauremethyleeter, GC»Benzyl- o(«(p-ehlorphenylazo) - acetestsigsäure-tert,-butylester., Pf -Benzyl*"(X-(p-brcmphenyiazo^-aiüetesaigsäureäthyleeter und 0 -Benzyl- (X^lm-nhlor-phenylazo) -aoetessigsäureäthylester.

Beispiel 5

Is eine eiskalte lösung von 30(8 g Of Benzyl -(X••{p-ohlorphenylaso)-aceteseigsäureä«hylester in 15 ral Äthanol wird eine Lösung von 2fO g Kaliumhycb-oxyd in 3 ml Wasser eingetropft. Dae Reaktionegemisch wird mit 7 ml Wasser versehet und die Fällung afef titriert, mit lthf?.&o· und Pe tr« "'äther gewaaohen und getrocknet,

20981B/1735 BAD OR₁GlNAl.

hydraison worn !»'p. 87 Die 93⁰O ex&alten· lfeeli

aus Ethanol schmust die i&nh±ii<hin& bsi 92 bis 94⁰C₀

iel'6

Eine Suspension von 180 g Ci-Benzy L Qi-λ ρ -ohXorphonylasoK*
aöetessigsäureäthyleeter iii 500 ml Ia^propanol wird tropfenweise mit 50 ml konaentrasrter Schwefelsäure -^&rse^et» Daa 6e misoh wird 2 1/2 Stunden unter ilücicfluss gekocht und dann gekühlt. Die fällung wird abfiltriert, mit "Xeoprapanal. und Wae«· 8er gewaschen und getroofenet,, Ausbeute 114 g ^-Ciilor^S^phenylindol 2~oarbonsäureäfehyleßter« li'p· nach Oiakristallieatloo aus Äthanol l?ü bis 180⁰O,

Die folgenden VerMndunge]?!, werden auf ätoalicfee i/@is©
5 -Phenyl ■ -5- ohloy-indol- -2 ----earboaaauresis thyle&t er,

3- Pnenyl-5- •chlor~indol"2-car'boiisäure-»te,rt, butyleettr,

raethyleste»,.

äthylester?
1« -CiycloprspylRethyl

BAD ORiQINAL 209815/1735 ——-'

$ ö

>. Öyoloprüpylme-fehyl- 5-phenyl-^--brom- indol-2 oarbonsäureäthyl

©ater»
X-Cyclopropylciethjl 3 phenyl* >5 •fluor-indo'i.· 2 carbonsäureätkyl

ester-»
l"Cyolopropylmethyl-3-pheii^l 6- (oder 4) chlor-±nclal*2-carbo)a

säureme thylester_;
1 -Cyclopropylruethyl-^-phejiyl -7-ohlor- indol '2-carbonBäureäthyl-

ester,
l-0yc?-obutylmeth.yl-3· phenyl ^-

ester,

1-Cyolopentylmethyl"?-phenyl- -5- oiilor-indol- -2 carbonsäureäthyl

eater und
l~Cyolohexylmet.hyl"3-~piiQnyl~5 chi or«-indol 2-car bonsäur eäthylester.

Beispiel T

1 Ein Gemisch aua 9,3 g, Phenylbren25traubensäureäthyle8ter-N ~ (cyclopropy!methyl) N -(ρ-chlorphenyl) -hydrazon und 60 ml Essigsäure wird eine Stunde auf dem Dampfbad auf etwa 80⁰O erhitzt. Danach wird das Reaktionsgeoilach in Eiswaseer eingegossen, und unlösliche Stoffe werden mit Bensol extrahiert« Die Benzol» lösung wird über wasserfreiem Hatriumaulfat getrocknet und zur üirockene eingedampft* iäs hinterbleibt roher 1-Cyclopropylmethyl-3™phenyl-5-ohlor-i».dol-"2-oarbonsäureäfchylester.

BAD 2 0 9 815/1735

W"

aus i'?-_?4 g
Xinfcchlorlcl tmö λ!,6 -g Jf -f Gyelopropylratr'-'hyl)·-!! (p

ilcrid w.ird ? Stvndnn auf dem Dampfbad auf

80⁰O erhitzt. Danach■ wird das IiöaimgBiaittel unter

abdestilliert i'nd der aitölcstand mit Vfaseer gewaschen und mit Benzol ostratiertc Der BeazoIeaEtralrk wird über vmsaerfreie Hatriutneulfat. getroülmet mid aur 'irooJcone eingeäampfi'« Bs blut erbleibt !■■"Cyclopropylnie1'iiyl™3-"plien^I*5-'elilor«i3adol-2 caTbonsäureäthylestere

Beispiel' 9

Ei». Geiaisoii aus 28-8 g Phenylbrenstraubensaureatiiy!ester, 17-9 ρ Ohlorpheaylliydrasin und .100 ral Essigsäure vird 2 Stunden auf dem Dampfbad auf 70 bis 80 G erwärmt* Danach- wird das Reaktiöas gemißßh in JBiswasstr eingegossen; die fällung wird abfiltrieirä ₉ mit Waeaer gewaeohen und getrocknet. Es hinterbleibt 3-Rieöjl-S^chlor-indol-^-earboneäureäthylester» Fp. der Kadtla naoh iiakristallisation aus Ithanol 172 bis 172_P5⁰C.' G₃₇H₁₅O₂NCIi ber«j C 67,89 5ί; H 4,66 ji;. Cl 11/79 ί*ί

gef. ι 0 68,01 ^j N 4_f68 5δ; 01 11_P69 $«

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 17 < 9 g p· Chlorphenyi-hydraain-liydrociilorid« 100 ml Essigsäure und 24^6 S PhenylbrenatraiabeKgaiire wird g©« Beispiel 9 »ur Umsetsung gebracht,, lach UiafeEl e t aiii sat los

siasoJ \rl£ä 3·
*i.°o erfealttm.

20981ΒΠ735

ber„: C 66_T07 & Κ 5_Γ14 ?6? Ol 13,00 .: 0 66,27 ^S N 5 21 £; Cl 12_f92

Die aao3i0telt.enöeh aufgeführten Yerfeintfungen werden in e der Weise hergestellt«

methylester?

l"Cycl opropylmethyl - ^-phenyl-S-ohlor «'indoX-2-oarboneäure-' athyleeter,

tertο^butyleeter_f

ben«ylester_f l«'Cyclopropylmethyl-3'-phβnyl-5-bΓora<»-tι3ιdol-2-oarbonBäurβäthyl-

eeter, l-0yclopropylmetbyl-3~phenyl-6~ (oder 4) »chlor-indol~2-

oarbonsäuremethyleater, l-Cyclopropylmeΐhyl-3-phβMyl-7-olιlo3^-illdol■-"2-eaΓbonβäureäthyl-

ester, l-Cyolopropylmethyl'-3-pllenyl-5■»fluo2^-indol-2-oaΓbonsäureäthyl

eater, l~Cyelobutylmethyl'»3-pheiiyl*-5--ohloj>-indol'»?.-oarbon8äureäthyl·- ester,

OBiGlHAL

20981B/1735

1*-Cyolopentyl« 3-phenyI-S'-ehlor-Lndol -2 - carbonsäureathyleeter, l-Oj^elohexylmethyl-3'-pJaenyl-5;-elilor»-inao'X 2· carbonsäureäthyl-

ester,
5* Phenyl-^-OhI or-indol -^-oarbonsaVremeiihyleetar und

Beispiel 11

Bine Lösung von 176 g (y-BenzylacetessigsäureäthyleBter in 820 ral Äthanol wird tint er Kühlung mit 276 ml einer 50 ?S-igen wässrigen Kaliumhydroxydlofiuiig sowie 1630 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit einer eiskalten BiazoniumlÖeung versetzt, die aus 104 g p-Ohloranilin in 325 ral konzentrierter Salzsäure und 325 ml Wasser sowie einer Lösung von 56»3 β Katrl«»nitrit in l63 ml Waseer erhallten wurde _o Die erhaltene Lösung wird 5 Minuten gerührt« Danach wird das Reaktionßgemieeh mit Äther extrahiert, die Xtherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdeetilliert. Es hinterbleiben 271 g Eheriyl» brenztraubensäureäthylester -p-ohiorphenylhydrazon als öl; 1710 cm"¹ (Carbonyl), ■

Beispiel 12

Eine Lösung von 176 g Of- Benzylaoeteasigeäureäthyleater in 820 ml Äthanol wird unter Kühlung mit 276 ml einer 50 ?6-igen wässrigen Kaliumhydrcxydlösunj sowie mit 1630 ml eines Gemisches von Eis und Wasser versetzt, )ie erhaltene Lösung wird mit einer eiskalten Diazoniumsalalösutig versetzt, die duroh Vermischen von 104 g ρ-Chloranilin in 325 ml Jconzentrierter Salesäure, 325 νύ Wasser und einer Lösung von 56 _F 3 g Natriumnitrit in 165 ml

209815/1735

Wasser erhalten wurde« Das erhaltene Gemisch wird § Minuten gerührt. Danach wird das Reaktioiiagemisch mit Ither extrahiert, die Äfcherlösung über wasserfreiem Katrlunsulfat getrocknet und der Äther abdeetillia^t· Der erhaltene ölige Hüokstand wird in 300 nl Äthanol aufgenommen, und in die Lösung wird wasserfreie» Chlorwasserstoffgaa eingeleitet, bis sieh eine Fällung bildet« Danach wird das fieaktionsgemieeh bsi Raumtemperatur 2 Stunden stehengelaeeen, die Fällung abfiltriert_? mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisieri;, Ausbeute 19_?6 g 3~Phenyl-5--ohlor«iudol-2oarbonaäureäthylester vom Pp. 172 bis 172,.5⁰O; Nadeln,

C₁₇H₁₅O₂NCIi ber,: C 67,89 #? W 4₉66 ^; Cl 11,79*?

gef,: C 68_;22 *; Ii 4*67 #; Cl 11,68*,

Beispiel 13

Bin Gemisch aus 16,0 g 3 Phenyl-5 ahlor indol 2 »oarboneäureathylester, 160 ml Toluol und 160 ml Dime thy If ormaitid wird mit 3,0 g 50 *-igem Batriumhydrid versetst» Nash 2 stündlgem Rühren bei Raumtemperatur werden 8_f0 g Cyolopropylmethylbroffiid βInge« tragen; und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf HO⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisoh in 400 ml Bis und Wasser eingegossen, die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige lösung mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit wässriger Natriurachlorldlöeung gewaaohen, dann über Natriumsulfat getrocknet, anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ss hinterbleiben 19»4 g eines öligen Rückstandes, der in 20 ml Chloroform aufgenommen und mit 50 ml Petrolather versetzt wird; Hierbei fallen Kristalle aus, die abfiltriert und mit Petrolather

209815/1735

.-■■3$ ■·

gev/aschen und darm getrocknet werden. Ausbeute 15» 2 g l-Cyclopropylras thyl-3^phe3iyl»5 ■ olilor" inöol -2-oarbtmsäureäthyl-Aus Traut© 81 # der iJieorie, Fp. naah IFBilöMstallieatioii aus 113 bis 116⁰C,

Gemäss Beispiel 13 werden die nachstehend aufgeführten Varbindujigen hergestellt!

ester,

1-Cy el opropylme thyl-3~pheiiyl ester_f

eeter

äthyleeter

ester, l-Cyclobutylmethyl-J-plienyl-J-ohlor-indol-a-carbonsäureäthyl

l-Gyclopentylmethyl-J-ph.enyl'-S^ohlor-indol^-earbonsaureäthylester und

eeter»

20981 ε/1735

Beispiel 14

Bias Semisoh aus 82 g S-Öhloi?-^ plienyl-lnaol-2- carbeneäureäthylester und Ic2 Idter 2.7 # dge Kaliuiuhydroxy&ltieung in Äthanol wird 2 Stunden unter HüefcfXuea erhltsst» .Danach wird da« Xthanol abdeatilliert und der Rückstand tn 300 ml Wasser aufgenoeuatn* Bis Lösung wird mit ^ox^ssentrierter Salzsäure unter Kühlung enge flHuert, Pie gebildete Mllung wird abfiltriert, g»ündlioh mit Wasser gewesenen und getrocknet. Bb werden 72 g 5

vom Fp. 22? tie 228⁰C erhalten» Fp, nach Um

lcrlstallieation aus Benaol 231⁰O,

15

Ein Gemisch aus 2,0 g l-Oyolopropylmethyl-J-phenyl-J-ohlorjndol-2-oartor»säureäthyIeatör, 0,62 g Kaliuialiydroxyd und 4-00 ml 95 tigern üthanol wird 2 Stunden unter Hüokfluss gekocht» Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Bruok abdestilliert» der HUckstand in Wasser aufgenommen und die LSsung »it Salzsäure angesäuert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet» Auebeute l_f7 g l-Cyolopropylmethyl"*3-"phenyl-5'"Ohlor~'indol-2-oarboneäure von Fp. 195 bis 196⁰O. 3?p«, nach Umkrietal!isation aus Benaol 197 bis 198⁰G.

Xn entsprechender Weise werden die nachstehend genannten Verbindungen hergestellt:

3~Eh®nyl-6~ (oder 4)-*öhlor«indol-2-carbonsäure_i 3~I?henyl~7~chlor~indoi·-Z- carbonsäure,
1-Gyelopropy!methyl·■ r*~phenyl-6 i'oder 4.^v ohlor-indol 2-oarboneäure

2098 167 17 35 _Bad

1770A21

V /Qyclofoutylmethy 7.«3*-phenyl·· f^brom^Andol ■<· 2 carbonsäure, l-Cyolopentylmethyl-J-phenyX-^· ohlor tndol 2 carbonsäure und 1--Cyclohexylmethyl~3~;ph©2iyl· »S-ohlor-indQl- 2 carbonsäure*

Beispiel 16

1,6 g Thionylchlorid werden zu einer Suspension von 1#5 g l-CyoXopropylmethyl-'3«phenyl--5-ehlor~indöl 2-carboneäure la 30 ml Benzol gegeben, Das öemtsoh wird θ Stunden unter Rttokflues gekocht, anschlieseend warden Benzol und Überschüssiges Thtonylehlorid unter vermindert βία Druolc abdee-fcillieri;» Bs hinterbleiben 1.6 g eines öligen RückaiandeB, der in 30 ml wasserfreiem Äther aufgenomraen wird. In die Lösung wird Ammoniakgas 20 Minuten unter Kühlung und Rühren eingeleitet. Die entstandene weisse fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkriβ 1;a)..Lisation aus Benzol sohmilet das l-Cyclopropylniethyl-i-phenyl-S^ohlar-indol^-carboxamid bei 187 bis 186⁰C₅ '

Beispiel 17

Ein Gemißoh aus 13 g 3- Phenyl~5-chlor·-indol -2 ■ oarbonsäure, 250 ml waeserfreiefli Äther und 15 g Thionyl chi ο rid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird von einer geringen Menge Ungelöstem abfiltriert, und in dae Plltrat wird unte» ßlsicühlung AmiB)niaU:gas eingeleitet, Das Htalctlonsgemisoh wird Ί Stunden im KUiii sohrcmk aiehe*Tige}.ar.39>i, danach wird dl· JPäl« ■ .abfi-1 trie r■■■. alt tfaäaer gewaechen'tmd getroolcnet* Ifaoh

209816/1735

Qlnkrlstall.teatioii aus Benaol sehmilsst das 3~Phenyl»5~ohlor~ lndol~2~oarboxamia bei 215 bis 216,5⁰C.

Beispiel 18

t ,mx.ii «if>i im mal ι»

Bine Lösung vcn 60 g 3-Phenyl-5»ohl<jr-indol-2-öarbonsäure In 1200 ml wasserfreiem Benaol und 150 g 2hionylohlorld wird 3 Stunden unter HUckfXuss gekocht» Nach beendeter limaetaung wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdeatiXliert· Es hinterbleiben in praktisch quantitativer Ausbeute 64»2 g 3-"Ph»nyl-'5"^aöhlor-indol""2-carbon8äurechlorid» Das Produkt wird in 1,5 Liter wasserfreiem Äther gelöst und unter .Eiskühlung mit Ammcniakgas behandelt« Danach wird das Beaktionsgemiaoh eine Stunde stehengelassen und ansohliessend eingedampft. Sie entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet« Ausbeute 58 g 3~Phönyl~5-ohlor-indol"2-oarb03tamid rom J?p. 217 bis 219°0,

Beispiel 19

Gemäss Beispiel 16 werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:

!•"Oyclopropylmethyl'-ii-phenyl-i)· -brom-indol 2- aarboxamid, l-Cyclopropylmethyl»3-phenyl -5-f luor-indoil.-a-carboxamid, l»Cyclopropylmeth3rl-3*phenyl'-6 (oder 4)-"Ohlor~*indoX->2-oarboxamid,

l~Cyclopropylmethyl--3"phenyl-7- chlor-lndol -2 carboxamid, l-Cyclobutylmethyi-3-piienyl 5"Chlor-indol-2- carboxamid, 1-CyolGpentylmethyl-3-'Phenyl~5"Ohlor"indol 2-oarboxaaid, l«0yelohexylmethyl~3-phenyl"'5'"Ohlur-indol-2--carboxainid, l^Cyclohexylmethyl-3" phenyl·- 5 "Ohlor-indol - 2-oarbexamid,

20981 5/1735

BAD ORIGINAL

3-Phenyl *» -5
3~Phenyl~6 (oder

Beispiel 20
Bin Gemisch aus 60 g ^

1200 al wasserfreiem Berns©! miä IgO &X SShioaylöhlozid wird 3 Stunden unter Küokfluss -gekocht« Daua&li wird die Wbw&$ imter veraiinnerteni Druck zur trockene eingedampft« Ek werdezi in quantitativer AusDeute 64*2 g 5-Ph,enyl"'5«chlorindol-2-oarbonsävö?e~ ohlorid erhalten. Das Produkt wird in 1500 ml wasserfreiem Äther gelöst und unter üäsfcühlung mit Ammoniakga@ belmM^it _e Danach wird das Beaktionsgemiseh, unter vermindertem Druck sissgfcdaapit und abgekühlt. .Die 'Kristalle'werden abflltrie^t waä. g@trooto®t. ISe werden in nahezu quantitativar Mgbeu^e SB g chlor-indol-2-carboxamid vom ^p. 21? bi& ⁰

Beispiel 21

Eine Suspension von 4»! g
inäol--2»eart>onsäure in 60 ml Bensol wird mit 43 I !thionylchlorid versetzt und 9 1/2 Stunden unter Hiickflnse erwärmt» Danach werden Benzol und-' übe?eehti$sige@- &ionylehl@rtd unter vermindertem Druck abdeetilliert* Ee'hinterblsi^esi 4₉3 S ■

!«■C^clopröpy !methyl--3*-^jphenyl«»5-chlpr<-indol-»2----öarl»onei32^echl©sid. als öl« Das Produkt wird in 80. ml wasserfreiem ilttä©^ gelbe¹! naä mit Amraoniakgae unter Kühlung behandelt-. Die entstandene Fällung wird abiilt-riert, mit- Wasser gewaschen und getroekneto Es werten

209815/1735 "

AD OR/g/jv_ÄL

.- 40 -

5,1 6 (78 # der Kheorie) l~Cfrolepropylme1&yl~3~ph«iyl-5"-chlor-indol'2-cariooxamid vom Pp, 185 bis 186»5⁰O erhalten. Uakristallisation aus Benzol wenden weißse Nadeln rom Pp. 187 bie 167 j 5⁰O erhalten^.

Auf entsprechende Weise werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestelltt

l~Cyelabutylme thjrl-J-phenyl-S-chlor-indol^^oarboneaureehlorid,

1-Cyolohexylmethyl-3-phenyl~5-chlor-indol"2-earboneäureChlorid.

Beispiel 22

Bin« Lösung von l_f95 g 5'Chlor-3~phenylindol-2~Qexboxaaid in 20 al Toluol und 20 mX Dimethylformamid wird mit O,38 g einer 50 £-igen Natriuahydridlöeuzig versetzt. Das Gemieeh wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und anechlieaeend nit 1,0 g Cyolcfpropylmethylbromid versetst. Das Reaktionegemieoh wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, ansohliessend abgekühlt und in Eiewaeser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und im Kühlschrank über Kacht stehengelassen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewasoiien und getrocknet. Bs werden 0,7 g 5 •Chlor-l-cyolopropylmethyl-«3-phenyl--indol-2-oarboxamid erhalten_f das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 187 bis 189°C schrailBt.

20981 ε/ 1 735

·- 41 -

In entepreeilender Weise wird 1-Cyolopropy3JD1Qthyl-3-phenylindol"2»ear0oxamid hergestellt.

Bftigpiel ?3 V

Sine Suspension yon X₉6 g Mthiumaluminiumhydrid in 300 al wasserfreiem Äther wird iait 3,0 g l~Cyolopropylmethyl~3«-pihenyl<~ 5-chlor~indol~2-carboxaiuid unter Rühren versetzt. Sas Qemieoh wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt, um überschüssiges Lithiunalutainiumhydrid au zersetzen.Die Ätherlösung wird eingtdampft, der Rückstand In wenig Äthanol aufgenommen und mit 20 al einer 38 £-igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetst« Sas Gemisch wird eingedampft und in der Kälte stehengelassen» Bit Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es wird das l-Cyölopropylιαethyl-^-aιttinoπlθthyl-·^·-phβnyl-5■"Ohlor-indβl·-hydro-· chlorid erhalten« das nach Umkristallisation aua Äthanol bei 218 biß 219,5⁰C eohmilzt.

In entsprechender Weise werden die nachstehend genannten Verbindungen hergestellt i

l-Cyolopropylmethyl-g-aminoiaethyl-^-phenyl-indol, l-öyclbpropylBtthyl-^-aminomethyl-J-phenyl-S-ohlor-iaÄol, l-Cyölopropylmethyl-a-aminomethyl-J-phenyl-S-broB-indol, l-CyolopropylBiethyl-Z-aminomethyl-J-phenyl-e (oder 4.)-ehlor indol/

I- Cyclopropylaethyl~2-aminoniethyl-S-phenyl^-ohlor-indol, 1- Cyclobutylmethyl-2=-aniinomethyl"3-phenyl-5-ehlor-indol,

und

209 81 5/1735

BAD ORIGINAL

... 42 - '■

l~Cy clopropylme thyl-2-aminome thyl

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 9_fO g 3-Phenyl-5~ohlor-indol-2--oarboxAaid und 44,5 g Phosphor oxy chlor id, wird 15 Hinuten unter ßückfluae gekocht. Danach wird das Reaktioaagemiseh in Bis abgekühlt, die Fällung abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet· Ee werden 7 g 5-Chlor-3-plienyl-inÄol->2-oarl:»onitril tem ϊρ. bis 214-⁰C erhalten· Sas filtrat wird in Eiawasser eingegossen und die entstandene Fällung abfiltriert, ait Wasser gewaeohen und getrocknet· Ea werden weitere 1,1 g Carbonitril tob Vp. 200 bis 202,5⁰O erhalten.

In entsprechender Weise werden die nachstehend genannten Verbindungen hergestellt: 3-Phenyl-indol-2-carbonltril, 3-Bienyl-5-enlor-indol~2-oarboni trl 1, 3-5henyl-5-broBHindol-2-oarbonitril, 3-Phenyl~5-fluor~indol-2-carbonitril» 3-Phenyl-6 (oder 4)~ohlor~indol~2~oarbonitril,

l-Cyolopropylnethyl^-phenyl-indol-a-oarbonitril, l<-*Oyolopropyliaethyl-«3~phenyl-5-ohlor~indol~2-oarbonitril_f

l-Cyolobutylmethyl-3-iÄienyl-5-ohlor-indol~2-carbonitril ₉ l-Cyclopentylmethyl-3"-phenyl-5~ohlor-indol-2-oarbonitril und l-»Cyolohe3cylmethyl-3-phenyl-5-"Chlor-indol~2-oarbonitril»

20981B/ 1735

: ■- 43 -' ■ ■■■■'■■■

Beispiel 25

Eine Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml serfreiem Äther wird nit 3»52 g l-Qyclopropylfflethyl-3 5-chlor· lndol-2-carDonitril unter Rühren versetzt. Danach wird da» Geaiech 4 Stunden gezehrt, anachlieBsend mit Eis abgekühlt und tropfenweise-mit Wasaer versetzt und gerührt, um UbersohÜsBigee Lithiumaluminiurahydrid zu zersetzen. Sie Ätherlösung wird abgetrennt, Über wasserfreiem Natriumsulfat" getrocknet und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft» Bb werden 3*3 β

Eine lösung von l-0yβloρrί>pylnethyl-2-βÄiaoaethyl-3·-phβn3rl--5-chlor~indcl~in Äther wird mit 10 ft-iger Salifsaure Tereetet und durchgeschüttelt. Sie entstandene Fällung des 1-Cyolopropylaethyl-2-attinoBiethyl-3-phei^l~5"OMo*indol-hydroehloridB wird abfiltriert und aus Äthanol umkrlstalllsiert· ?p. 218 Ue 220 C (Zersetzung).

Dia nachstehenden Verbindungen werden in entsprechender Weise

hergestellt:

l«Gyclopropylmethyl-2-aminoittethyl-3-ⁱphenyl-"indol, 1 Cyclobutylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-iaäol, l-Cyclopentylmethyl-^-aiiiinometnyl-J-phenyl-S-'Chlor-indolf 1 CycIDhexylπlethyl"2«-amlnoπlethyl-3'-phenyl-5-'ChloΓ-indol und deren Hydrochloride. Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Acetate»

209815/1735

Beispiel 26

Eine lösung von O_f69 g l~Cyclopropylmethyl~2"aminomethyl~ 3=phenyl~5<=ohlor-'indol ^^{n i0 mi} Essigsäure wird unter Kühlung mit X ml einer wässrigen Lösung versetzt, die 1,0 g Chrorasäureanhydrid enthält» Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Kach 15— sttindigem Rühren "bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 10 ml Wasser eingegossen abgekühlt und mit 28 #igem wässrigem Ammoniak alkaliseh gemacht. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,, dann eingedampft und der Rückstand in 0_{5 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst. Anschliessend wird die Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfilti'iert und getrocknet, Es wird l-Cyclopropylmethyl-S-phenyl-T-chlor-l,3-dihydro~2H~l,4-benzodiazepin-2"On erhalten? das nach Ümkristallisation aus Äthanol bei 143 bis 145⁰C schmilzt.

Beispiel 27

Ein Gemisch von 3 g l"Oyclopropyl-ßethyl-2«aminomethyl«3= phenyl-5=-ohlor=indol und 30 ml Essigsäure wird mit einer Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ßO Wasser unter Kühlung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, danach in 150 ml Wasser eingegossen„ mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem .latriumsulfat getrocknet und unter verminderteia Druck eingedvmpft. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol versetzt. Es wird vo kristallines 1-Cyclopropyl 5-phenyl»'?'--cihlor'-'l, 3-dihydro-2Hl, ^---V'^>insod1.azepin--2-on erhalten.

209815/1735

das nach ümkrlstalliaatitm aus Methanol bei 142 bis 145⁰O schmilzt,

Die wachsteheed: anfgef 1ihr^e& Verbindungen werden -ta ontepreohender Weise hergestellt:

l~CyGlopropylmethyl«5~pheiv/.l -1,3 -dihyäro-2H-l, 4-beazodiaaepin« 2-on,

l-Cyclopentyliae thyl-5-phen;;l-7-chlor-l, 3-rtihyd3?o-2H-l ₁ 4· benzodiazöpin-2-on,

benzodiaaepin-»2-on, l-Cyclopropylmethyl-"5-plien; 1-9 -ehlor-X, 3-dihydro-2H-l, 4-

benEodiaaepin=»2-on,

-l, 3-dihydro*2H-l

l~0y el opentylme thyl"5«phen3i 1-7-biinm-l, 3"'üliydto-2H-l»4 beneodlaa«pin-2«on und

'S-l, 3-dihydro-2H~l,

Bejgpiel 28

Zu einer Lösung von X-Gyolo2>ropy].me1;hyl*2->ami^ometliyl=»·;-phenyl~5~ohlor~indol in Essigsäuro setzt man-eivre Mischung von 1 g Chroraeäure und 1 m). Wasser hir.i?u und rührt das ganze über.

Wacht. Anschlieaeend setst man weitere 1 ml Wasser au, neutral!

20981 B/1735

siert mit wässrigem Ammoniak und extrahiert mit Chloroform, Di» Chloroiormlösung wird mix einer harzartigen Substanz aufkonzentriert, v/elohe sich beim lnr^lben rait Äthawol verfestigt. Die Kristalle - werden abfiltridTt lind wan erhält 3f> 0,26 g I* Cyclopropylmethyl- 5- phenyl-7-ohlor-1»3--dihydro« 2H -1,4« benzodiaBepin-2·-on, 3?ρ· 138 bis 3.4X⁰G. I)i\roh irjnkristallißiereu aue Äthanol erhält man Kristalle vom Sp. 143 bis 144⁰C.

209815/1735 W) obk»nal

Claims (1)

& "tent a nsprHohe

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

' O

(I)

in der R-^ ein CycloaJLlcylmethylrest mit 4 Ms 7 C-Atomen und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2-Aminomethylindol~ derivat der allgemeinen Formel

OH₂NH₂

(II)

in der R·^ und R₂ die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel behandelt.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel .

2098 1 5/17 3E

in der R^ ein Cycloalkylmethylrest mit 4 biß 7 C-Atomen und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indol-2-oarbonitril der allgemeinen Formel

(XIX)

in der R₁ und R₂ ^die. ^obiS^e Bedeutung haben, reduziert und das erhaltene 2-Aminomethylindolderivat deiy allgemeinen Formel

(II) CH₂NH₂

in der R^ und R₂ die obige Bedeutung haben» oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel behandelt.

3« Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

209815/173B

in der E₁ ein Cyoloalfcyliaätliylrest ait 4 bis 7 C-Atomen und ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, dadurch ge™ lc e η η ζ β i ο η η e t» dass man ein Indol-2-oarboneäureaaid der allgemeinen Etermel

(XVXII)

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und W ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeutet, erhitit, und da· erhalten« Indol-2-oarbonitrilderirat der allgemeinen Formel

CXM)

in der R₁ und B₂ die obige Bedeutung haben, reduziert und da« erhaltene 2~Aminoiaetäylindolderivat der allgemeinen formel

(II)

OH₂HH₂

In der R-j und B_v die obige Bedeutung haben, oder ein Salz daron

^ι·/

2098-15/1735

BAD

4. Ve rf airren zur Herstellung von Benaodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

-Ji

in der H₁ ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 C-Atomen und ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, dasβ man eine Indol-2-carbonaäure der allgemeinen Formel

(XI) COOH

R₁

in der R^ und R₂ die obige Bedeutung haben, oder ihre reaktionsfähigen Derivate mit Ammoniak kondensiert und gegebenenfalls mit Phosphorpentasulfid behandelt und das erhaltene Indolderivat der allgemeinen Formel

(XVIII)

209815/1731

-. 51 -

ta der R^ und JR₂ die obige Bedeutung haben und V ein Sauerstoffoder Schwefelatom ist, durch Erhitzen in das Indol~2->carbonitril dor allgemeinen Pormel

(XIX)

umwandelt, diese Verbindung zixm 2-Aminoaethylindolderivat der allgemeinen Formel

(II)

reduziert und dieses oder ein Salz davon ansohliessend mit einen Oxydationsmittel behandelt,

5. Verfahren zur Herstellung von Benzodiasepinderivaten der allgemeinen Formel,

(D

209815/1735

in der R₁ ein Oycloalkylmethylrest mit 4 bie 7 C-Atomen und R₂ ·1η Wasserstoff- oder fialogenatom let» dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Indol-2-carboneaure der allgemeinen

(XI)

COOH

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben» Bit eines Halogenierungsmittel in dae Säurehalogenid der allgefflelnen Pormel

(XIII)

OQX

in der R₁ und R₂ ^{die obi}ß^e Bedeutung haben und X ein Halogenated ist, das Säurehalogenid mit Ammoniak kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene Carboxamid mit Phosphorpentatulfid behandelt und das erhaltene Indol-2-carboneäureamid der allgemeinen !formel

(XVIII)

209815/1735

In der R^ und H₂ die obige Bedeutung haben und W ein Sauerstofföder Schwefelatom bedeutet, erhitzt und das erhaltene Indol-2-oarbonitrilderlvat der allgemeinen Formel

(XIX) ON

in der R₁ und JR₂ ^die °kige Bedeutung haben/ zum 2~Aminomethylindolderivat der allgemeinen Formel

(ID

CH₂HH₂

reduziert und diese Verbindung oder ein Sale davon mit einem
Oxydationsmittel behandelt.

6. Verfahren zur Herstellung von Bensodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

(I

208815/1735

in der R₁ ein Cyoloalkylraethylreat mit 4 bie 7 O-Atom·» und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatoa iat_t diduioh ge kennseiohnet, dass man ein AlfcaXlmetallamls eine β Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel

(XIV)

0ONB₂

in der Ag die obige Bedeutung hat, mit einem Cyoloalkylmethjlie» run&emittel behandelt, das erhaltene Indolderlrat der allgemeinen formel

(Xf)

in der R₁ und B₂ die obige Bedeutung haben, turn 2-JlmiÄomethylindolderiTat der allgemeinen Formel

CH₂IH₂

(ID

reduziert und dieae Verbindung oder ein Sale davon mit einem Oxydationsmittel behandelt.

209815/1735

?. Verfahren zur Herstellung von Benaodiazepinderivatan der allgemeinen Formel

(D

in der R^ ein Cycloalkylmethylreat mit 4 bie 7 C-Atomen und &, ein Wasserstoff- oder Halogenatom ißt, dadurch gekennzeichnet, üass man ein'lndol^-oarbonitril der allgemeinen Formel

CN

mit einem Cycloalkylmethylierungamittel behandelt und daß erhaltene Indol-2-carbonitrilderivat der allgemeinen Formel

(XIX)

zum 2-Amirjomethylindolderivat der allgemeinen ?ormel

209815/1735

■«.56 -

H₂KH₂

(ID

reduziert und diese Verbindung oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel behandelt.

8. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel'

in der R·^ ein Cycloalleyliaöthylreet mit 4 bis 7 C-Atomen und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom iet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz eines Indolderiratos der allgemeinen Formel

COHH₂

209815/1735

■lit einem Cycloalkylmothyliwrungsmittel behandelt, da· «rhalten· lndo!derivat der allgeaieinen Formel

sum Indol-2-oarbonitri.l der allgemeinen formel

CM

(XT) (nx)

dehydratieiert und diese Verbindung vm Z -Äminometliyliiidolderivat der allgemeinen Formel

(II)

reduaiert und dieee V.rbindun.i oder ein Sale davon alt eine« Oxydationemlttel behandelt«

9. Verfahren uur Heret©ll«ng von Benaodiaaepinderi^miiea äss allgemeinen formel

209815/1735

'V-

in der R₁ ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 C-Atomen und ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, dadurch ge= kennzeichnet, dass man einen Indol-2-carbonsäureeeter der allgemeinen formel

COOR₅

(X)

In der R₁ und H^ die obige Bedeutung haben und R,- ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder die Benzylgruppe ist, zur Indol-2-carbonsäure der allgemeinen formel

(XD

0OH

verseift, in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben» diese Verbindung oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit Ammoniak oder Hydroxylamin kondensiert und gegebenenfalls mit Phosphcrpentasulfid behandelt,, das erhaltene Indol-2«oarbonsäure-Der:i.vat der allgemeinen Formel

209815/1736

(XVI)

i.n der R^ und ilj die obige Bedeutung haben, V/ ein Sauerstoff- aider Schwefelatom bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe iatf sum 2"Aminoiaethylindolderivat der allgemeinen Formel

reduziert und diese Verbindung oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel behandelt. ·

10. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Forme1

in der K^ ein CyQloalky3.methylreat mit 4 bis 7 C-Atomen und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom -ist, dadurch ge Ic e η η ζ ei c h η et, dass man ein li-A3.kylindol-2«-carbon-*

209.81571738

eäureeeterderivat der allgemeinen Formel

(X)

in der R₁ und H₂ die obige Bedeutung haben und IU ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder der Benaylrest iet/eua Indol-2-carbonaäurederivat der allgemeinen formel

(XI)

0OH

verseift, diese Verbindung mit einem Halogenlerungsaittal behandelt, das erhaltene Indol~2~carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

(XIII)

COX

in der X ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak in das Indol-2« oarboneäureamid der allgemeinen Formel

209815/1735

_(χνΙΙΙ)

überfuhr·!;, diese Verbindung sum 2-Aminoraethylindolderivat der allgemeinen Formel* .

in der Rj ein öycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 C-Atomen und ^ ein Wasserstoff- oder Halogenatora ist, dadurch ζ e — k e η ή z e i ο h η e t, daas man einen Indol-S-carbonsäureee^e^ der allgemeinen Formel

BAD ORiGJNAL

209815/17-31 —-

redusieri; und diese Verbindung oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel behandelt.

11. Verfahren zur Herstellung von Benaodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

(ix)

in der R₂ die vorsteliende Bedeutung hat und IU ein Alkylrest mit 1 bis 4- C-Atomen oder der Ben ay Ire Bt ist» gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels oder als Alkalimetall salz mit einem Cyoloalkylmethylierungsmittel behandelt und das erhaltene H-Alkylindol~2-Qarbonaäure6sterderivat der allgemeinen Formel

COOR₅

In der R^» R₂ und Rc die obige Bedeutung haben, zur Indol-2-carbonsäure der allgemeinen Formel

COOH

(XI)

verseift, diese Verbindung oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durch Umsetzung mit Ammoniak in das Indol-2-carboxamid der allgemeinen Formel

20981B/1735

(XV)

überführt, die erhaltene Verbindung zum 2~Aminomethylindol·· derivat der allgemeinen Formel

(ID

IT^ OH₂KH₂

A₁

reduziert und diese Vearbiummg oder ein Salz davon oxydiert.

12« Verfahren zur Herstellung von Benzodiasepinderivaten der allgemeinen Formel

(D

in der R₁ ein Oycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 C-Atoinen und ein.Wasserstoff- oder Halogenatom iat, dadurch g e k en η ze ich η e t, dass man einen Indol-2-carbonsäureester der allgemeinen Pornisl

BAD ORIGINAL

0 9-8-1 67 1736.

(ix)

In der Rg die obige Bedeutung hat und

In der R^ ein Alkylreat mit 1 bis 4 C-Atomen oder der Benzylrest tat, mit einem Cyoloalkylmethylierungemittel behandelt, dae erhaltene N-Alkylindolcarbonsäureesterderivat der allgemeinen Formel

(X)

in der R₁, R₂ und Rc die obige Bedeutung haben, eum Indol-2-oarboneäurederlvat der allgemeinen Formel

(XI)

COOH

vereeift, diese Verbindung oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit Ammoniak bujb Indol~2-oarboxamid der allgemeinen formel

(XV)

T 0OHH₂

209815/1735

, 65 ·-

kondensiert} diese Verbindung zum Indol-2-carbonitril der allgemeinen Formel .

(XIX)

dehydratieiert, diese Verbindung zum 2-Aminomethylihdolderivai; der allgemeinen Formel

^CH₂NH₂

(II)

R-,

reduziert und dieses oder ein SaIs davon mit einem Oxydationsmittel behandelt.

13. Verfahren zur Herateilung von Benzodiazepinderivaten der ' allgemeinen Formel . .

(I)

in der R^ ein Gyoloalfcyliiiethyirest mit 4- bis 7 C-Atomen und B e.in V/ߣ3serstoff- oder Halogoiiatom ist, daduroh gekennzeichne t, dase man ein Phenyl brenatraubeneäura

2 0 9 8 1 5 / 1 7 3 S

derivat der allgemeinen Formel

-QH₂COCOOIl₅ (III)

in der K^ ein Wasseretoff atom» ein Alkylrest sit I bis 4

Atomen oder der Benaylreat ist, mit einem PhenyLhydrasin der all·

gemeinen Formel

(IV)

in der Rg die obige Bedeutung hat und Bg Waeeeretoff oder eine Cyoloalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 C-Atomen ist, Bim Indol~2-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel

OOQB^

kondensiert, diese Verbindung oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit Ammoniak oder Hydroxylamin und gegebenenfalls weiter mit fhosphorpentasulfid behandelt und, falls Bg Wasserstoff ist, •yeloalkylmethyliertf das erhaltene Indol~2~oexbonsäurederivat der allgemeinen Formel

209815/1735

^(m;

in der R^ und H₂ die obige Bedeutung haben» W ein Säuerstcf.f.~ oder Schwefelatom und Y ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe ist ρ reduziert und das erhaltene 2~Aminomethylindol— ^v ' derivat der allgemeinen Formel M

oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel behandelt.

14. Verfahren zur Heretellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel .

(D

in der R^ ein Cy cloalky line thy !rest mit A bis 7 O-Atömen ist und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylbrenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel

209818/1736

-OH₂COCOOR₅ (III)

in dtr Β» ein Wasserstoffatcs^ ein Aljcylreet sit 1 bis 4 C-Atomen oder der Benzylrest 1st, mit einem Piienylhydrazin der allgemeinen Formel

(IV)

in der Bg die obige Bedeutung hat und Bg Wasserstoff oder eine Cyoloalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 C-Atomen ist» «um Phenyl« hydraeoncterivat der allgemeinen Formel

H-H - CCOOR₃

in der B₂P B^ und R§ die obige Bedeutung haben_f kondensiert,, diese Verbindung mit einer Säure behandelt, das erhaltene Indol-2-oarbonsäurederivat der allgemeinen formel

oder ein reaktionefähi^ea Derivat davon mit Ammoniak oder Hydroxylamin und gegebenenfalls anschlieaeend mit. Phosphorpenta-

20981 5/1735

Bulfid "behandelt und, falls Rg Wasserstoff ist, cycloalkylmethyliert, das erhaltene IndoX-2-oarbonsäurederivat der allgemeinen Formel

(XVI)

in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, zum 2-Aniinomethyl~

indolderivat der allgemeinen Formel *

(II)

reduziert und diese Verbindung oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel behandelt.

15. Verfahren zur Herstellung von-Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

1770A21

in der R₁ ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis ? C-Atomen und •in Wasserstoff«» oder Halogenated let» dadurch ge kennzeichnet, das β man einen !^Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel

R₄COOHCOOB₅

OH« (VII)

1 ^Z

in der R^ ein Alkylrest mit λ bie 4 C-Atomen und R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder der Benssylrest ißt, mit einem Benaoldiafioniumsalz der allgemeinen formel

(VIII)

in der R2 die obige Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist zu einem Phenylhydrason der allgemeinen Formel

(VM

kondensiert» das erhaltene Phenylhydraaon mit einer Saure handelt, das erhaltene Indol-2 carbonaäureeeterderivat der allgemeinen Formel

_noofif.

»it einem Cycloalkylmethylierungsrnittel behandelt,, das erhaltene K-Cyoloalkylmethylindol-S-carbonsäureesterderivat der allgemeinen Formel

(X)

in der H^, R₂ und Rc die obige Bedeutung haben, zur Indol-2-carbonsäure der allgemeinen Formel

(XI)

COOK

verseift, die freie Carbonsäure oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit Ammoniak oder Hydroxylamin un\ danach gegebenenfalls mit Phosphorpentasulfad behandelt unl das erhaltene Indol-2~carboneäurederivat der a.llgemeinen Formel

(XVI)

in der R^ und R₂ die obige Bedeutung haben, W ein Sauerstoffoder Sohwefelatoiü und Y ein Wafserstoffatora oder eine Hydroxylgruppe ist, Bum 2-Aniinomethylinaolderivit der allgemeinen Formel

209815/17 3.5

ίΓ

reduziert und diese Verbindung oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel behandelt.

16» Verfahren zur Herstellung von Benzodiasepinderivaten der allgemeinen Formel

in der R^ ein Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 C-Atomen und R₂ ein Wasserstoff«- oder Halogenatom ist, dadurch ge-™ kennzeichnet, dass loan einen ß-Ketooarbonsäureester der allgemeinen Pormel

R₁ COCEGOOfI,-

CH₂ (.VII)

in der R^ ein Alicylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R₅ ein Alkyl' re3t mit 1 bis 4 C-Atomen oder der Benzylres*t ist, aiit einem Benzoldiasoniumsalz der allgemeinen Formel

209815/1735 _ßAD origsnal

V ■$ r

(mi)

In der Rg die obige Bedeutung hat, &ondeneiert_v das erhaltene ÄBoderlvat der allgemeinen Formel·

CH,

mit einer Säur© behandelt-, aaa trltalt«iie
estetderivat der all^ßiieißeit Formel

(XXII)

mit einem Cyoloalfcylffiösl^lieryngsmlttel behandelt und da« ear* halten« S-Cyoloalicylasthyllndol-S-oaxbonaäureeeterötriTat der allgemeinen formel

f ^X COOH₁

(X)

zum Indol-2-oarbonaäupeaerlvat der allgemeinen Toarvel

209815/1735

COCK

(XI)

verseift, die erhaltene Carbonsäure oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit Ammoniak oder Hydroxylamin kondensiert und gegebenenfalls mit Phosphorpentasulfid behandelt, und das er» haltene Indol-2-oartoonsäurederivat der allgemeinen formel

(ΧΠ)

in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und T sin wasserstoff atoa oder eine Hydroxylgruppe ist, sum 2-Aainoeethylindolderivat der allgemeinen Formel

(II)

redUBiert und dieses oder ein JaIe davon alt ein·« Oxydationsmittel behandelt·

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