DE1812205A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen - Google Patents

Description

DP ELISABETH JUNG, OR. VOLKER VOSSIUS. DIPL-INQ. GERHARD COLOEWEY PATENTANWÄLTE I Ö 1 Z Z U ί)

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li.DEZ.W8

POS - 15 783

SUMITOMO CHEMICAL COMPAW₁ LID. _f Osaka, Japan

"Yerfahren aur Herstellung τοη Benaodiasepinen und ihren Salβen"

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren sur Herstellung tob Benaodiazepinen der allgemeinen Formel I

"in der A einen unvercweigten oder rerrveigten Alkyleureet alt Me 3 Kohlenstoffatomen, R^ «in Wa·seretoff- oder Halofenato», eine. Uitrogruppe_{ einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen Halogenalkylreet, B₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogrupps, einen niederen Alkyl- oder Alkcxyreet oder einen Halosenalkylreot_r K< ein Wasserstoffatom oder einen niede-

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ren Alkylrest und R,j einen niederen Alkylrest bedeutet, oder R und R 4 snieanunen mit dem Sticke toff at on» einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, der noch ein Heteroatom enthalten kann, und ihren Salzen,

In den Benzcdiazepinen der allgemeinen Formel I bedeutet das Halogenatom ein Fluor-s Chlor- _} Brom- oder Jodatom_P die Alkylreste Bohlieesen unverzweigte oder verzweigte Alkylreste ein, wie die Methyl-, Äthyl-_: n~Propyl~, Isopropyl-, n~Butyl- und tert„-ButylgruppCo Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Hethoxy-, ^ . Äthoxy-, n-Propoxy~, Isopropoxy«_t n-Butoxy- und tert.-Butoxy gruppe, Der bevorzugte Halogenalkylrest ist die Trifluormethylgruppeο Beispiele für unverzweigte oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind die Methylen«, Äthylen-, l<-Methyl-äthylen-_t 2«Methyl»äthylen~_? Trimethylene l«Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen- und 2-Äthyltrimethylengruppe. Wenn R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, so kann dieser Rest z,D, ein Pyrrolidino», Piperidino- oder Horpholinorest oder dessen substituiertes Derivat sein₀ Der bevorzugte Substituent ist ein Alkylrest, 2.B· eine Methyl- oder Äthylgruppe„ ein Hydroxyalkylrest, z.B. eine Hydroxyäthylgruppe, ein Alkoxyalkylrest, z.B, eine Äthoxyäthylgruppe, oder ein Alkenyloxyalkylrest, z.B, eine Vinyloxyäthyl-'gruppeο Bevorzugte heterocyclische Reste sind die Pyrrolidino», Piperidino-, Piperazine-_p Alkylpiperazino-, Alkoxyalkylpipera- -y Alkyloxyalkylpiperazino- und Morpholinogruppen.

Das Verfahren der Erfindung ist.dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Pormel XI

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R.

I A I N

Ar* der A_n E-_f Ε)« E-, und F^ die vorstehends Bedeutung haben_p oder dessen Sals mil; einem Oxydationsmittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.

Bekanntlich sind die Benzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Foriael I wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Muskelrelaxantien. Spasmolytika und Hypnptika verwendet werden.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine "bekannt. Sc erhält man sie z.B. durch Alkylierung eines in !-Stellung nicht, substituierten l-3-Dihydro-2K-l,4-~benzodiazepin~2"ons mit einem Aminoalkylhalagenid in Gegenwart von Natriumniöthylat oder durch Umsetzung eines in !-Stellung nicht substituierten ifS-Dihj^drc-SH-l-^-benzodiazepin^-cna mit einem Halogenalkyllialogenidf v/ie l-Brcm^-chlorpropan, ur.d anschlies-

Umsetzung, der erhaltenen Verbindung mit einem Amin; vgl-. , Sternbach et al·, J. i'Ied. Chisni., Seite S15 (1S^!65) =

Im Gregonsat^; zv. dea bekannten Yerfaliren lassen sich die Benzodiasepine der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemässtvn n g^att v.nd in hchar Ausbeute und hoher Reinheit her-

aätnd, dc.üi man naoh dem erfindungsga-9098 27/160 9

«Ι86·η Verfahren, ausgehend τοη einer Xndolverbindung.· den 5- gliedrigen Hing au eineai 7-gli©drigen Hing erweitern kann. Eine derartige Ringerweiterung ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aainoiaethylindole der Formel II sind neue Verbindungen, die sioh in einfacher Weite durch Reduktion von Indol-2-oarbonitrilen der allgemeinen Formel III

(III)

in der A, R^» R₂, R5 und R^ die vorstehende Bedeutung haben, oder Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der A, R^ R₂P ^R3 und "R^" die vorstehende Bedeutung haben, herstellen lassen. Die Verbindungen der Formel III und IV sind neue Verbindungen»

Die Indol-2-aarbonitrile der Formel III können leicht und in hc-.^ . 9.09827/1609

3 —

hsr /insi)3Ui;s entweder durch Dehydratisierung dsr Indol~2-öar'o.ox~ ε.ιηίά«5 dsr jporael 17 oder durch Kondensation von in !«Stellung nicht substituierten IncLol~2~oar"bonitrilen der Poriiel V

in d&r R₁ und R₂ ^ai0 vors-tehende Bsde^itung haben, rait einem re

aktionsfähigen Ester eines Aniinoallconols der IOrmeI^:. VI

HO-A

(VI)

ir,, dc:? A; R^ und H^ die vorstshends Bedeutung haben_F hergestellt

Die rndül-2-carbo3;a2aidc der Formel IV können durch Umsetzung düi· in l-Stollung unsulistituierten I\idol-2-carboxaraide der Per aiel VII

Ir. der ß-_L iisid R₂ ^άί·⁰ vorstehende Bedeutung haben, iait dem re~ akticnsfaliigen Ester das /ininoalkohcls der Poraiel 71 hergestellt i/Gi'd&iic- Λυ.ώΐι die Verbindungen άοΐ· Formel V sind neue Verbindungen,; die aus den Indol*-2-carbc-7:sxiidGn der formel VII durch Waslt arnaltsn v/srcLc-n.

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BAD OHlGlNAL

Paa erfindungsgemäsee Verfahren wird duroh das nachstehende Re* aktionsechema A

ΘΟΘ827/1609

Reaktionsschema A

II

C = N.

M - C

^R4

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Die im Verfahren der Erfindung eingeeeteten Indol-2-carboxamide der Formel VII werden duroh Umsetzung der entsprechenden Car-' bonsäuren oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit Ammoniak erhalten. Sie Carbonsäuren können duroh Oyolisation von Phenylhy- draiea-Derivaten der allgemeinen Formel VZXI

- I . O - COOR .

9*2 (VIII)

92

*2

in der R^ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Bengylreet bedeutet, hergestellt werden. Die Fhenylhydrason-Derivate der For~ mel VIII können entweder duroh Kondensation der' entsprechenden Fhenylbrenistraubeneäure-Derivate mit einem entsprechenden Phenylhydrazin oder dessen SaIs oder duroh Kondensation eines (Ä-Bensyl-ß-ketocarbonsäureesters der allgemeinen Formel IX

Rt - 00 - CH - COOR

(IX)

in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Benzoldiazoniumeala der allgemeinen Formel X

(X)

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in der Z ein Halogenatom bedeutet und R^ die vorstellende Bedeutung hat, hergestellt werden.

Sämtliche vorgenannten Verbindungen können glatt und in hoher Ausbeute erhalten werden» Somit ist das Verfahren der Erfindung besonders wertvoll zur technischen Herstellung der Benzodiazepine,

Zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I we:>den die 2-Aminomethylindole oder ihre Salze der allgemeinen Polmel Il mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Ozon, Wasserstoff per oxyd, einer Persäure, wie Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Mangandioxyd, zur Umsetzung gebracht. Das im Verfahren der Erfindung verwendete Oxydationsmittel ist jedoch nicht auf die vorstehend beschriebenen Verbindungen beschränkte Chromtrioxid und Ozon sind die bevorzugten Oxydationsmittel, Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aoeton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die Heaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab.

Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2~ bin 3-fache stöchiometrisohe Menge an Chromtrioxyd und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxydations-

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mittel unter Rühren versetzt« Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa 24 Stunden beendet.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2~Aninomethyl<indol wird in einem Lösungsmittel» wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet»

™ Das Benzodiazepin kann aus dem Reaktionsgemlsoh durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation isoliert werden. Der Extrakt wird eingedampft und das Produkt gegebenenfalls aus einem geeigneten Lösungsmittel; wie Äthanol oder Isopropanol, umkristallisiert«

Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure, wie Haieinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure * oder Essigsäure, in ihre Salze überführt werden.,

Beispiele für die naoh dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind 1«(2'-Dirnethylaminoäthyl)-5~phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_p

1~(2*-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor~l_p3-dihydro-2H-l ₉ 4-> benzodiazöpin-2-on,

1-(2■-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl~7-brom-l₉ 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on _f

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l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-fluor~l_c 3-dihydro-2H-l,4- benaodiazepin-2-on,

l-( 2' -Dimethylaminoäthyl )-5~phenyl-9~ohlor· -1,3-dihydro-2H-l, 4- ben»odiaeepin~2-on,

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H~l,4- bensodiaeepln-2-on,

l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-lfcenyl-7~trifluormethyl-1,3-di hydro-2H-l,4-benzodiaBepin-2-on,

l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-fluorpnenyl)-7-ohlor-l,3- dihydro-2H-l,4-henaodiazepin-2-on,

l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-l_? 3-dihydro-2H-l,4- benaodiazeptn-^-on«

l-(2»-Dimethylaminoäthyl)-5-(o-ohlorphenyl)~7-ohlor-l,3- dihydro-2H-l _t 4-benzodiazepin-2-on,

l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-(m-nitrophenyl)-7-ohlor-l_t3-dihydro- 2H-I,4»benBodia8epin-2-on,

l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-(p-ohlorphenyl)-7~ohlor-l,3-41- hydro-2H-l, 4-benssodiasepin-2- -on,

l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-5-(p-bromphenyl)-7-ohlor-l,3-dihydro- 2H-1 ₉ 5-bensodlaBepin-2-on_f

l-( 2' -Diäthylaminoäthyl) -S-piieiiyl-T-ohlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4- benBodiazepln-2-on,

l-( 2 '-DiäthylaminoäthyD-S-pbenyl^-brom-l, 3-dihydro-2H-l, 4- benzodiazepin-2-on,

l-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-ohlor~l_f3-dihydro- 2H-1,4-benaodiazepin-2-on_t

l-(2·-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-fIuorphenyl)-7-ohlor-l,3-dihydro- 2H~1_f 4-banzodiaaepin~2-on,

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l-< 2 · -Diäthylaminofcthyl )-5-(o-f luorp henyl )-7-brom-l, 3-dihydro- 2H-1 « 4-benBodia«epln-2-on₉

l-( 2'-Diathylaminoathyl)-5-phenyl-7-methyl-l,3-dlhydro-2H-l,4~ bensodlasepln-2-on,

l-( 2^c-DiäthylaminoBthyl)-5-phenyl-7-methoxy-l,3-dihydro-2H-l,3- bensodlaeepin-2-on_t

l-(3 *-Methylaminopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-ohlor-l,3-dihydro- 2H-1, 4*-ben8Odiasepln~2-on „

l-(3'-Dimethylaninopropyl)-5-phenyl-7-ohlor-l,3-dihydro-2H-l,4-

benzodlaeepln-2-on_f P 1- (3' -Dimethylaminopropyl )-5-phenyl«-l, 3-dihydro-2H-l, 4- b enzodiaeepin-2-on_f

l-(3t-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7-nitro~l,3-dihydro-2H-l,4- benEOdiazepin-2-on,

l-(3'-Dlmtthylaminopropyl)-5-(o-fluorphenyl)«7-chlor-l,3-dihy dro-2H-l,4-benzodiaBepin-2-on,

l-(3♦-Diäthylaminopropyl)~5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l»3-dlhydro- 2H-1_t4-beneodlaeeptn-2-on_f

l-(2·-Dimethylamino-1'-methyläthy1)-5-phenyl-7-chlor-l _s 3-2H-. 1,4-bensodiazepln-2-on ₉

l-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-5-phenyl-7~ohlor-l,3-dihydro-2H-l,4- ben£odiaeepln-2-on,

l-(2·-Plperidinoäthyl)-5-phenyl-7-ohlor-l_f 3-dlhydro-2H-l,4- benzodiaeepin-2-on,

l-(2·-Morpholinoäthyl)-5-phenyl-7-ehlor-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiaeepln-2-on,

l-(2·-Dläthylaminoäthyl)-5-(o-nitrophenyl)-7-ohlor-l,3-dihydro- 2H-l,4-bensodia£epin-2-cn_f

9.0 9827/1609

1~(2'-DiäthylaminoUthyl)~5-(p-tolyl)-7-ohlor-l,3*-dihydro-2H~ 1 ρ 4-benzodiazepin-2-on,

1-(2·-Piperidinoäthyl)-5-phenyl~7-chlor~l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazepin-2-on,

1-^21»(4»ι-Methyl-1«·-piperazinyl)-äthyl/-5-phenyl-7-chlor-l,3- dihydro-2H-l_s 4-benzodiazepin-2-on₉

l«/2'-(4'·-Methyl-1·«-piperazinyl)-äthyl7-5-(o-fluorphenyl)-7~ ehlor-1,3-dihydro-2H-l_t4-beiu!odiazepin-2-on_s l-(3'-Piperazinopropyl)«5-( o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3~dihydro~ 2H-1,4~benzodiazepin~2-on,

1-/3'-(4·'"Methyl-1··-piperazinyl)-propyl7-5-phenyl-7-ohlor- i 1,3"dihydro-2H-l ₉ 4-ben2odiazepin-2-on, 1-3'-(4''-Methyl-1'³-piperazinyl)-propyl7-5-(o-fluorphenyl)- 7-ohlor*l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on und 1-/5·-(4''-/5'·-ÄthoxyäthylJ-l''-piperazinyl)-propyl7~5-(o-f luorphenyl )~7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodia«epin-2-on-,

Nachstehend wird dae Verfahren zur Herstellung der 2-Amino-

methylindole der Formel II erläutert. Diese Verbindung wird

sswei nach ^"Verfahrensweisen hergestellt, wie aus dem Reaktione-

sohema A hervorgeht, (

Gemäss der einen Verfahrensweise wird ein Indol-2-carboxamid «um Indol-2-carbonitril der Formel V dehydratisiert_e dieses wird mit dem reaktionsfähigen Ester des Aminoalkohole der Formel VI kondensiert und die erhaltene Verbindung der Formel III wird reduziert.

Nach der anderen Verfahrensweise wird das Indol-2-oarboxamid der Formel VII mit dem reaktionsfähigen Ester des Aminoalkohole

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der Formel VI kondensiert und anschliessend entweder unmittelbar reduziert oder zunächst dehydratisiert und ansohliessend reduziert.

Nach dem vorstehend geschilderten Verfahren können die Indol-2-carboxamide der Forsiel VII in hoher Ausbeute eu den entsprechen" den Indol-2-earbonitrllen der Formel V naoh folgenden Realetionsachema B umgewandelt wardan·

Reaktionsschema B

-H₂O

Sie Wasserabspaltung wird «uroh Erhitzen der fertindungen der Formel VII in Gegenwart eines Sehydratieierungamittels durohge· führt. Beispiele für verwendbare Dehydr&tiai®«ingsaitt®l sind Fhosphorhalogenide-, wie Fhosphoroxychlorid, Phoiphortriohlorid und Fhosphorpentaohlorid, oder Säurechloride, wie p-Toluolsulfonylchlorid, MethylsulfonylChlorid, Aoetylohlorid, Shlcnyl«· Chlorid, Senxoylohlorid oder Carbobensoxyehlorid. Sie Uneetr zung wird in Gegenwart oder Abwesenheit «ine· Lusungsaittels durchgeführt.

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Indol-2-carbonitrile der Formel V sind

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5-Pnenylindcl-, 3~Fa*nyl-5~chlorindol-, 3-Ehenyl~5-nitroindol-, 3-Ph6nyl-5~trifluormethylindol-, 3-Phenyl-7-olilorindol~, (o-Hitrophenyl)-5-cblorindol-_f 3-(p-folyl)-5-ohlorindol-, (m-Hitrophenyl)-5-ohlorindol-_t (p-Chlorphenjl)-5-ehlorindol-_f 3-(p-Broephenyl )-5-ohlorindol-, 3-ihenyl-5-chlor-7-«ethylthioindol-, 3-Ä«nyl-5-ohlorlndol-, (o-Chlorphtnjl)-5-ohlorindol-, (o-FluorphenyD-5-ohlorindol-, (o-Fluorphtxiyl )-5"broaindol-_r 3-Ph«nyl-3Hftetlijlindol- und 3-Phenyl-5-ae1;hoxyindol-2-oarbonltrll.

Die erhalten«! Indol-2-oaxboaitrlle der formel V werden hierauf ' mit einem reaktionsfähigen Ester des Aminoalkohole der ?ormel YI nach folgendem Reaktioneecheaa O konAeneiert.

Heaktioneeohema O ·

(III)

Ale reaktionsfähige Ester der Aminoalkohole der Formel VI werden die Halogenide und Sulfonsäureester rerwendet. Beispiele für die Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide. Beispiele für die Sulfonsäureester sind der Methylsulfonsäure-, p-Toluolsulfonsäure- und ß-Iaphthalin£Ulfensäureester.

Die Kondensation v/ird in Gegenwart eines geeigneten Kcndensa*- 'tionsaittels durchgeführt· Beispiele für Kondensationsmittel

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ORIGINAL INSPECTED

- lO -

eind Alkall- und Erdalkalimetalle, Alkali- und Erdalkalimetallhydride; Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde,, -amide und^ -alkoholate» sowie Alkyl- und Ary!alkaliverbindungen. Besonders bevorzugt sind Natrium» Kalium, lithium, Ratriumhydrid, Lithiumhydrid« Natriumamid, Käliumamid, Lithiumamid, Butyl-

lithium, Phenylnatrium und Phenyllithium. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol„ Dimethylformamid, Dioxan oder flüssigem Ammoniak durchgeführt.

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Indol-2-carbonitrile

der Formel III sind

1~(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenylindol-2-earbonitril, l-(2♦-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-5-ehlorindol-2-carbonitril, l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-5-nitroindol~2-parbonitril, l-(2' -Dimethylaminoäthyl )-3-phenyl-5-trif luormethylindol-2- carbonitril,

1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-7-ohlorindol-2-oarbonitrilρ l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2- carbonitrilp

l-(2·-Dimethylaminoäthyl)-3-(3⁵-nitrophenyl)-5-ohlorindol-2- oarbonitril,

l-(2'-DUethylaminoäthyl)-3-(p-ohlorphenyl)-5-chlorindol-2-oarbonitril,

1-(2♦-Dirnethylaminoäthyl)-3-(p-brompheny1)-S-chlorindol^- carbonltrll,

l-(2·-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril, l-( 2 »-Diäthylaminoäthyl )-3-( o-chlorphenyl )-5-chlorindol-2-carbonitril,

l-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

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carbonitril, l-( 2< -Diäthylaminoäthyl )-3-( o-f luorphenyl )-5-bromindol-2- oarbonitrll, l-(2«-Diäthylaoinoäthyl)-3-phenyl-5-methylindol-2-carbonitril _t l-(3'-Methylaminopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2- earbonitril, l-( 2 · -JDiäthylaminoätbyl )~3-phenyl-'5-netlioxyindol-2-caibonitril, 1=>( 3' -Dime thy leminopropyl )-3-plienyl-5-chlorindol-2-oarbonitril, 1~(3'-DImethylamlnopropyl)-3-phenyl-5-nitroindol-2-oarbonitrll, l-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol- 2~carbonitril» l-( 3^J -»Diäthylaoinopropyl )~3-( o-f luorphenyl )-5-ohlorindol-2- oarbonitril _s l-(2·-Dimethylamino-1'-methyläthyl)-3-phenyl-5-ehlorindol-2- oarbonitril» l-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-3-phenyl-5-ohlorindol-2~oarbonitril, 1"(2·-Piperidinoäthyl)-3-phenyl~5-chlorindol-2-earbonitril, 1"(2'-Mnrpbollnoatbyl)~3~phenyl-5-chlorindol-2-earbonitril, l-(2'-Diathylaminoathyl)~3-(o-nitrophenyl)-5-chlorindol-2- r»arbonitril₉ .1 ~(2³ - Diäthylaminoäthyl )-3-( p«tolyl )-5-chlorindol-2-oarbonitril, 1 -(2»-Piperidinoäthyl )-3*-phejayl-5-chlnrindol-2-oarbonitril, 1-/5^l-(4^f «»Methyl-l^1l-piperazinyl)-äthyl/-3-(o-fluorphenyl)-5- ohlorindol-2-carbonitril, 1-/2»-(4»«»Methy1-1«·-piperazinyl)-äthyl7~3-phenyl-5-chlorindol- 2-rsarbonitril, 1~{3·-Piperaainopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol· '2-'■♦arbonitril,

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l-/*3'-{4' ^f-Il3thyl-l^r '-pipera2inyl)~propy3/~3-phenyl~5-ohlqr-- v

indol-2~carbonitril,

l-/3'-(4· ^r~Methyl-l* ^J-piperazinyl}-propyl.7-3-(o-fluorphenyl)-5·· chlorindol-2-carbonitril und

1-/3' -U' ^f-/fc-Äthoxyäthyl/-l'^f-piperassinyl)-propyl/-(o-f luorphenyl)-5-chlorindol-2«carbonitril.

Die vorgenannten neuen Verbindungen der Formel III bilden Salze mit Mineralsäuren und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon~ säuro-, Äthandisulfonsäure _f ß-Hydroxyäthansulfonsäare, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, FunarBäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Pierinsäure.

Die in 1-Stellung substituierten Indol-2-carbonitrile dor Formel III können auch durch Umsetzung der in 1-Stellung nicht substituierten Indol-2-carboxamide der Formel VII mit einem reaktionsfähigen Estar der Aminoalkohole der Formel VI und anschliessende Dehydratisierung nach folgendem Reaktionsschema D hergestellt v/erden.

Reaktion8sclieiaa D

(viz)

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(IV) (III)

Die Kondensaticnsreaktion wird auf die gleiche Weise durchgeführt, vie eie vorstehend für die entsprechende Uoseteung der Indol-2-carbonitrlle der Formel V beschrieben ist. Ebenso wird die Dehydratisierung auf die vorstehend für die Indol-2-oarboxamide der Formel TII beschriebene Weise durchgeführt,

Beispiele für erfindungegemäee herstellbare Indol-2-oarboxaaide der Formel IT sind

l-(2 <-Dimethylaainoäthyl)-3-phenylindol-2-oarboxamid _t l-( 2 · -Diaiethylaminoäthyl )-3-phenyl-5-ohlorindol-2-oarboxamid, l-(2'-Diaethylaminoäthyl)-3-phenyl-5-nitroindol-2-CArboiaaid, l-(2·-Dimethylaainoäthyl)-3«phenyl-5-trifluormethylindol-2- carbozamid, l-(2'-Diaethylaainoäthyl)-3-phenyl-7-ohlorindol-2-carboxamid, l-( 2'-Dimethylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-ohlorindol-2- oarboxamid» l-(2·-Dimethylaminoäthjl)-3-(3·-nitrophenyl)-5-chlorindol-2- oarboxamid, l-( 2«-DleethylaainoäthyD^-Cp-ohlorphenyl )-5~ohlorindol-2- carboxamid, 1-(2·-Dimethylaetnoäthyl)-3-(p-bromphenyl)-5-chlorindol-2- οarboramid, 1- (2 · -Dimethylaminoätnyl )-3-phenyl-5.7-dtohlorladol-2- carboxamid₍ l-(2'-DiäthylaminoäthyX)-3-phenyl-5-chlorindol-2-oarboxamid_t 1 -(2 * -Diathylaminoäthyl M-( o-chlorphenyl )-5-chlorindol- 2-carboxamid, l-(2«-Diathylaminoäthyl)-3-(n-fluorphenyl)«5-ohlorindol-2- carboxamid,

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I-(2 '-.Diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol-2-

oarboxamid, l-( 2«-Diäthylaminoäthyl )-3-phenyl~5~methylindol-2~earboxamid, l-(2»-Diäthylaminoäthyl)-3~phenyl-5-methoxyindol-2-oarboxamid_t l-( 3 '«-Metiiylaminopropyl )-3-( o-f luorphenyl )~5-chlorindol-2- carboxamid, l-( 3 * -Dimethylaminopropyl )~3~plienyl-5-ohlorlndol-2-carboxaeiid, l-(3^l-Dimethylaminopropyl)-3~phenyl~5-nitroindol-2-carboxainid, l-( 3' -Dimethylaminopropyl )-3- (o-f luorphenyl )-5-ohlorindol-2- carboxamid, l-(3'-Diäthylaminopropyl)-3~(o-fluorphenyl)-5-ohlorlndol-2- carboxamid, l-(2♦-Dimethylamino-1'-methyläthyl)-3-phenyl-5-ohlorindol-2- oarboxamid, l-(2·-Pyrrolidinoäthyl)-3-phenyl-5-ehlorindol-2-oarboxamid, l-(2·-Piperidinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-oarboxaoid l-(2 ^f-MorpholinoÖthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-oarboxamid, l-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-nitrophenyl)-5-ohlorindol-2- carboxamid, l-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(p-tolyl)-5-chlorindol-2- carboxamid * l-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-acetyl-3-phenylindol-2-carboxamid, l-(2·-Piperidinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid, l_/2«-(4^l »-Methyl-1» '-piperai!inyl)-äthy\7-3-(o-fluorphenyl)-5- ehlorindol-2-carboxamid, 1-^*2 ·-( 4 "-Methyl-1»· -piperazinyl )-äthyl7-3-phenyl-5-chlorin dο1-2-carboxamid, 1-(3'-Piperazinopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2™ carboxamidp

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1¹'-pipera£inyl)-propyl7~3-phenyl-5-ehlorindol-2-carboxamid,

'-Hethyi-l^f ♦ -piperaeinyl )-propy\7-3-( o-f luorphenyl )-5-clilorindol-2-rc*rboxemid und

1~(3»-/V'-(2·»»-IthoxyÄthyl)-!»'-piperaainylZ-propyl)^- . (o-fluorphenyl )-5-ohlorindol-2-car'iO£emid.

Aus den vorstehend genannten Verbindungen der Tormel IV können die entsprechenden Indol-2-carbonitrile der Porael III erhalten werden·

Bie Indol-2-oarboxamlde der Formel IV bilden .Salze mit anorga- ' nisehen und organischen Sauren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Xthandisulfonbäure, ß-Hydroxyäthansulfonaäure, Essigsäure, Milchsäure_t Oxalsäure, Bernsteinsäure, Pumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Pikrinsäure.

_# Bei der Reduktion der in 1-Stellung substituierten Indol-2-carbonitrile der Formel III nach dem Heaktionsschema E erhält man die entsprechenden 2-Aj&inomethylindole der Formel II. '

Reaktionssohema Ξ

CH₂NH₂

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(ID

Die Reduktion wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, z„B₉ durch elelctrolytische Reduktion Reduktion mit- Alkalimetallen in Alkoholen? katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysatoren _f Reduktion mit Chromacetat und Alkali oder Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, oder deren Gemischen mit Lev/is-Säurena wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-cshlorids Bortrifluorid oder Chlorwasserstoff, Wegen der einfachen Durchführung und der Selektivität sind die bevorzugten Reduk- ^ tionsmittel Lithiumaluminiumhydrid oder Gemische von ζ-.B_n Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumohlorid_t Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid und Bortrifluorid·,

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare 2-Aminomethylindole dar Formel II sind

l-(2'Dirnethylaminoäthyl)-2~amincmethyl-3-phenylindol, l-(2 «-Dimethylaminoäthyl )»2-aminomethyl~3»phenyl"»5-chlorindol, l-(2 '-Dimethylaminoäthyl )-2-aminomethyl-3-=-phenyl-5-nitroindol₉ l-(2' -Dimethylaminoäthyl )-2»aminomethyl-»3-phenyl~5-trif luormethylindol ₉

1~(2«""Dimethylaminoäthyl)-2-aminomethyl"3-phenyl-7»chlorindol, l-( 2«-Dimethylaminoäthyl )-2~aminomethyl-3=-( o-f luorphenyl )~5-chlorindol,

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-2-aminomethyl»3~(o-nitrophenyl)~5-nitroindol«

l-(2'-Dimethylaminoäthyl)~2-aminomethyl-3™(p~chlorphenyl)«5-ohlorlndol,

1- (2 · -Dirne thylaminoäthyl )~2»aminome thyl=°3-( p-bromphenyl )~5-chlorindol„

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l-( Dime thylaminome thy 1 )-2-aminome1;hyl-3-phenyl-5-ohlorlndol , l-(Diäthylaminomethyl)-2~aminomethyl-3"Phenyl-5-chlorindol, l-( 2· -Diäthylaminoäthyl )-2-aminome thyl-3-phenyl-5-chlorln<lol, l-( 2·-Diäthylaminoäthyl )-2-aminomethyl-3-( o-chlorphenyl )-5- ohlorindol,

l-(2 *-Diäthylaminoäthyl)~2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5- ohlorlndol,

l-(2·-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5- bromindol,

l-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-lfoenyl~5-*ethylindol, l-(2^{-Diäthylaminoäthyl )-2-aminoraethyl-3~phenyl-5-*«thoxyindol_f l-(3'-Nethylaminopropyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5- ohlorindol,

l-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-ohlorindol _t l-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nltroindol, l-(3'-Diäthylaminopropyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-ohlorindol, l-(3'-Diäthylaminopropyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5- ohlorlndol,

l-(2 *-Dimethylamino-1·-methyläthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5- chlorindol,

l-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-amlnomethyl-3-(o-nitrophenyl)-5- ohlorindol,

l-(2«-Diäthylaminoäthyr)-2-aminomethyl-3-(p-tolyl)-5- ohlorlndol,

l-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-ohlorindol, l-(2'-Piperidinoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-ohlorindol_f l-(2·-Morpholinoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol, 1- (2'-Piperasinoäthyl)-2-aminooethyl-3-phenyl-5-ohlorindol,

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1~/2^C«(4^S '-Methyl-1' ^f-piperazinyl)-äthyl/-3-(o-fluorphenyl)- 5-chlorindol,

1~/2«-(4« '-Methyl-1¹ '-piperaeinylMthyl/^-aminomethyl-J- phenyl«5-ohlorindol«,

l~(3^T-Piperaainopropyl)~2-aminomethyl-3~(o-fluorpbenyl)-5-ohlor lndol,

1-/5' -(4'' -Methyl-1 ·' -piperassinyl )-propyl7-2-aminomethyl-3~ phenyl-5~ofclorindol und

l~ȧ'-(4^{1 f}-Methyl-1' *-piperazinyl)-propyl/-2-aaiinoiaethyl->3- (o-fluorphenyl)-5-chlorindol.

Sie vorgenannten Amlnomethylindole der Formel II bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren» wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methaneulfonsäure, Äthansulfonaäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure ₉ Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure» Fumarsäure_t Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Picrineäure.

Die in 1-Stellung substituierten 2-Aminomethylindole der Formel II können nach dem fieaktioneschema F auch durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-carboxamide der Formel IV hergestellt werden.

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S ;!■'" ι ■'■■■■■■! "'■■ -■

-•25 -

f^t-/^

CONH₂

A I

N /\ R₄ R

(IV)

Die Reduktion kann auf die gleiohe Weise und mit den gleichen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, wie sie vorstehend bsi der Reduktion der Indol-2-oarbonitrile der Torasl IZI besohrie- "ben ist.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Stufe A: Eine lösung von 15 g 5-Ghlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid in 150 ml Dimethylformamid und 150 al Toluol wird mit 2,49 β 61,4- #-igem Natriumhydrid versetzt. Das aemisoh wird eine Stunde bei Raumtemperatur und ansohlissssnd sine Stunde bei 5O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen worden 8,55 g ß-N,N-Diäthylaminoäthylohlorid eingetragen. Das erhaltene Gsaisoh wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Naoh dem Abkühlen werden 400 ml Wasser unter Rühren eugegeben. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Xther extrahiert. Die Xtherlöeung wird mit der organischen Lösung vereinigt, über Iatriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Drude eingedampft. Dar Ölige Rückstand kristallisiert beim Zusatz von Isopropaaol.

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ORIiSINAL INSPECTED

Es werden 15»7 g l-{2'-DiäthylaminoäthylJ-J-Co-fluorphenyl)-5~ chlorindol~2-öarboxamid vom F₀ 120«5 bis 123,5⁰C erhalten. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 15«4 g Produkt vom 7, 123 Ma 124,5°C erhalten. Nach noohmallger Umkriatallisatirm aus den gleichen lösungsmittel eohniltt das Analyeenpräparat bei 126 bis 128⁰C.

^C21^H23⁰%⁰¹¹¹' ber.i 10,83

ge£,: 10_r63

ir ν ££^{affia 5 1668}

Stufe B: Eine Suspension vcn 4_f42 g Lithiumaluminiumhydrid in 230 »1 wasserfreiem Äther wird unter Rühren mit 1$ g l~(2^f~ Diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)~5~ßhXorindol-2"öarboxamid vereotst. Danach wird dae Gemisch 4 Stunden unter RUckflues gekocht r »&nh dem Abkühlen mit 40 nl Wasser tropfenweise unter Rühren und Kühlung versetzt, Die Ätherlösung wird dekantiert_t über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 13_f4 g 2 -Aminomethyl-5-öhlor-l«(2^f-diäthylaminoäthyl )-3- (o· >fluorphenyl )-indöl als öl erhalten.

Das öl wird in Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung vrm Chlorwasserstoff unter Rühren versetzt, Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wird dae Hydrochlorid vom P_Q 243 bis 244°C (Zersetzung) erhalten, Ha^h UmkristallisaUcn aus Äthanol das Analysenpräparat lei 250 bis ⁰

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CHI ,2HCIj ber_ei 56,44} 6,O9i 9.40?

gef.i 56,08; 6,04; 9,14.

Stufe Ci Bine Lorning τοη 8,5 g 2-Aminoaethyl-5-ehler-l-(2⁴-diäthylamlnoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-indol-dibydroohlorid in 80 ml Eisessig wird tropfenweise unter Kühlung und Rühren mit einer Lösung τοη 9 g Chroaeäureanhydrid in 7 ml Wasser versetet. Danach wird das Semiaoh 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend in ein Gemisch von 200 ml 28 £-lger Ammoniakl0~ sung, 160 ml Wasser und 150 ml Methylenchlorid bei 10 bis 2O°C unter Kühlung und Rühren eingetragen« Die organische Lösung wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Methylenohlorid extrahiert ₀ Die organischen Losungen werden vereinigt und mit 150 ml 10 Jt-ig er Salssäure extrahiert. Der Salssäureextrakt wird mit wässriger Ammoniaklosung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert,, der Chloroformextrakt über fatriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Ölige Rückstand wird in 100 ml Xthylaoetat gelüste nit 6 g Kieselgel behandelt und filtriert. Das FiItrat wird mit einer Ithanollösung τοη Chlorwasserstoff Tersetst und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert· Es werden 3,9 g 7-Chlor-l-(2·-diäthylaainoäthyl)-5-(^-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4~ "benBOdiaaepin-2-^n-dihydrochlorid to» F. 214 bis 214*5°G (Zersetsung) erhalten.

Herstellung des Ausgangsmaterials

Eine Lösung τοη 150 ml Aoeteesigeäureäthylester in 400 ml was-* serfreiem Benzol wird in kleinen Anteilen mit 33 g Calolumoxyd ,Tersetzt, Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Rückfluss er-

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hitztο Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle des Calciumsalzes des Acetessigsäureäthylestere abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknete P₀ 220 bis 221 0»

Bin Gemisch aus 87 g o-Fluorbenzylbromid_p 137 g des CaIoiumβal~ zes des Acetessigsäureät.hylester8 und 300 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden auf 75⁰C erwärmt· Nach beendeter Umsetzung wl:?d das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und dor Rückstand mit 150 ml einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührte bis nicht umgesetztes Salz zersetzt ist« Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Da? sich abscheidende gelbe ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser ge«» waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Bs werden 99*4 g (90ρ8 i» der Theorie) o-Pluorbenzylacetessigeäureäthylester vom Kp₉ 164 bis 167⁰C /23 Torr erhalten.

IR ν ^^affins 1740, 1720, 1590, 1496 cm""¹.

OH

^c13^H15^Po3ⁱ ^e*.« 65,55; 6,30;

gef_e: 65*40; 6,04.

Bine eiskalte Lösung von 99»4 g o-Fluerbenssylaceteesigsäureäthylester in 420 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Kühlung mit 150 ml 50 jG-iger Kalilauge und ansohliessend mit 80 Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 5⁰C mit einer Diazoniumsalzlösung versetzt, die aus 53,3 g p-Chloranilin, 180 ml konzentrierter Salzsäure, 28,8 g Natriumnitrit und 275 ml Wasser erhalten wurde.

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Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemische unterhalb 5⁰C noch einige Zeit gerührt· Das sioh abscheidende ölige Produkt verfestigt sich allmählich, die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 128,4 g (92,2 $ der Theorie) c(-(o-Fluorbenayl)-<x~(p~Qhlorphenylazo)-aceteseig~ säureäthylester, F, 55 bis 6O⁰G, Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Analysenpräparat bei 79 bis 8O⁰C; IR τΐ™ » 1750, 1715p l600, 1580, 1495

C H N Cl ber„s 61,54; 4,86; 7.5; 9,58;

gef,s 61_r2O; 4,53; 7,3; 9,56.

Schwefel Sine Lösung von 100 ml konzentrierter Csaure in 900 ml Iso propanol wird mit 526 „5 g <*-( o-Fluorphenyl)~ Ä-Cp-chlorphenylazo)~aeetessigsäureäthylester versetzt und anschliessend 4 Stuaden unter Rühren und unter Rückfluss gekochtλ Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 336 g 5-"Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol«2-carbon8äureäthyleeter_t F, 180 bis 185^cCo Nach ümkristaliisation aus Äthanol sohmilst das Analyaenpr&parat bei 183 bis 189°C.

IR ν ^^aiIifli 3300, 1690, 1550, 1492 cm""¹.

C H N Cl

^G17^H13^C1PN°^{2i ber}°^{s 64}·»²5ί *»09; 4,41; 11,18;

gef_o: 64,28; 3,92; 4,04; 11,32.

Eine L0eung von 19 g Kaliumhydroxyd in 350 ml Methanol wird mit 45,9 g 5»0hlor~3-(o-fluorphenyl)-indol-2-oarbonsäureäthyleeter versetzt_? und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rüokfluss gekocht» Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck

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abdestilliert und der Rückstand in 400 ml Waβaer gelöst. Die Lö-Bung wird mit Aktivkohle entfärbt und mit koneentrierter SaIa-Bäure angesäuert. Ee werden 40,1 g 5-Chlor~3-(o-fluorphenyl)-indol-2«carboaeäure vom 3?, 250 bis 252⁰C (Zersetzung) erhalten« Naoh Urakristallisation aus Benzol schmilzt daa Analyaenpräpa rat bei 254 bis 255⁰C (Zersetzung).

IR ν ^^affinJ 3440, 2700 - 2300 (breit), 1680» 1555. 1490 on

Ein Gemisch aus 14,5 g 5-^>Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2»carbonsäure und 24 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt_s und in das Gemisch wird unter Biskühlung und Rühren Ammoniakgae eingeleitet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet· Ausbeute 14 g (97«2 $> der Theorie) 5~Ghlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-ßarboxamid vom P, 213 216⁰Co Nach Ümkristalltsation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Benzol schmilzt das Analysenpräparat bei 227 bis

IR *1%£*^£ί±η'· 346O₀ 3300, 3200, 1659p 1592, 1490 em"¹.

	N	Cl
ber0:	9,71;	12,31;
gefe ι	9,84	12,23c

Beispiel 2

In eine Lösung von 50 g 2-Aminomethyl-5-ohlor~l-(2^l~diäthyl~ aminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-indol-dihydrochlorid in 1000 ml Ameisensäure wird 6 Stunden bei 1O⁰C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 750 ml Äther

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- 3i -

und 500 g serstossenem Eis versetzt« Bas Gemisch wird hierauf ait 1500 g 28 £~iger wässriger Ammoniaklösung neutralisiert.

Die organische Lösung wird abgetrennt und die wässrige Lösung

mit Äther extrahiert. Die organ!sehen Lösungen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdeatilllert. Der RUokstand wird in Äthanol gelöst und mit einer Xthanollöeung von Chlorwasserstoff versetzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 5-( o-Pluorphenyl )-7-ehlor«l-( 2 · -diäthylaminoätiiyl )-l, 3-dihydro - 2H-l,4-benaodiazepin-2~on~3ihydroohlnrid vom Po 217⁰C (Zer- " eetsung)* Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 3

uemäss Beispiel 2„ jedoch unter Verwendung von Ameisensäure anstelle von Essigsäure, erhält man die gleiche Verbindung als Dihydroohlorld vom F. 216 bis 218⁰C (Zersetsung).

Beispiel 4

Stufe At Oernäss Beispiel 1, Stufe A, jedoch unter Verwendung von y-HtH-Dimethylaminopropylohloridjerhält man das 5-Chlor-3-(o-f luorphenyl )-l-( 3' -dimethylamlnopropyl )-indol*-2-carboxamid als öl.

Stufe Bt Qemäss Beispiel 1, Stufe B, jedoch unter Verwendung vrn 5-Chlor-l-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-lndol-2-carboxsjnidj erhält man das 2-Aminomethyl-5-chlor-l-(3'-dimethylaminopropyl) «3-(o-fluorphenyl)-lndol als öl.

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Stufe Ct Gemäss Beispiel 2* jedoch unter Verwendung von 2-Aminometfcyl-S-chlor-l-C3 *-dimethylaminopropyl)-3-(o-fluor- ^l phenyl )~indolj erhält'man das 7*ÖhlQr-l«(3^l<-dlttethylaninoporojvl}< 5- C <»-f luorphenyl )-l, 3-äihy dro-2H-l _c !«leasodiftBeplii-g-on-diliydrin. Chlorid vom F₀191 Me 198⁰O (Zereetsung)«

Beispiel 5

Stufe As Ein Gemiscih aus 3ϊ5 g 5-CShlor-3-(o-fluorplienyl)-isadol-S-earTbonitrili," 40 ml DirnettaylformBniid_v 0₀7^1atrimaihydriia und 50 ml Toluol wird eine Stunde bei Hemmt«»®smtita? und an~ sohlieeeend eine Stunde bei 50 C gertihrt. Haeh dem Abkühlen werden 2,1 β ß-N_fH-

(Jemiseh wird 13 Stunden unte-r Rückfluss esMtgt* Bmnaeili wird, fieaktionsgemisch abgekühlt und In 200 ml BimmsB®t eiagegoseea,» Bie organiache lösung wird abgetrennt ajid die wäsi^ige PMe©© nit Xther extrahierte -Di© Extrakte werden mit der orgaaisefe®» M8m»g vereinigt land über Natriumsulfat getrocknet „ Banußfe wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliertp übt orang®« gelbe Ölige Rückstand in Ithylacetat gelöst und an Kieeelgel chromatographierte Es werden 4»4 g 5-Cllor=«l«"(2^s^iiltlijlaiiinoäthyl)»3«(o«fluorphenyl)-indol-2-carboaitril ale geltes öl ©rhalten, das bei der Dünnechielitohroiaatograpliie homogen ist«,

IR ▼ mS^affin ' ^{222Of 158}°^{9 1U}°^{9 1492 em}"^l°

Stufe Bs Bine Lösung'von 4*4 g 5-0hlor»l~(2^ll-aiItliflaiiino-&thyl)->3^M(o->fluorphenyl)-lndol-2->oarbonitril ia 30 nl iieeBerfreiem jüther wird tropfenweie® unter ΜΛΓβη aw einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 3-00 ml Xther g©g©"ben,- Bas Se- »isoh wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht ,> daaa abgekühlt Und mit 30 .ml Wasser versetzt. Die Itberlösuisg vlwü abgetrennte

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über latriumeulfat getrocknet und unter Yermindertee Druck eingedampft. Se werden AA g 2-A*lnoiiethyl-5~ohlor~(2^l diäthyl· aminoäthyl)-3«(o-fluorphenyl)«-indol als gelbe· öl erhalten· Durch Behandlung der Baee nit ttbersohttiilgem Chlorwasserstoff in Äthanol erhält nan dafl Dihydrochlorid» das nach Umkriatallieation aus Xthanol bei 235₁5 bis 236⁰C aohmilet.

Stufe Cs Oenäss Beispiel 2 erhält nan dae 7-Chlor~5-(o-fluorphenyl)-1-(2 *-diäthylaminoäthyl)-l,3-dihydrO-2H-1,4-beniodlaie« pin«2-on-dlhydroohlorid.

Herstellung des Ausgangamateriale

Ein Gemisch aus 20_P7 g 3-(o-Pluorphenyl)-5-chlorindol-2-oarbox" amid und 107 g Phosphoroxyohlorid wird 20 Minuten unter HUcIcfluss gekocht, Haoh dem Abkühlen wird die erhaltene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaeohen und getrocknet. Se werden 18_r7 g

vom F„ 185 bis

186⁰C erhalten, Ausbeute 98,7 # der Theorie. Nach Unkristalllsation aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 187 bis 188⁰C,

τη __ .fc «Μ. OJ. 4. .».J	"ϊ 3300,	222O9 1546	, 1492 cm	10	H
		C	H	10	,35;
G15H8ClFK2I	ber„:	66,54s	2,96 j		,51.
	gef. s	66,30;	2e80;
Beispiel 6

Semäss Beispiel 5 ο jedoch unter Verwendung von JPDiiithylaminopropylchlorid; erhält man das 7-Chlor-l-(3'~diäthyla»inopropyl)-5-( o*f luorphenyl )-l, 3-dihydro»2H-l, ^benaodiaeepin^-on-dihydrochlorid von F» 188 bis 191⁰C (Zersetzung)»

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Ια- lUmlioher Welse erhält man bei f«rwendung ■ von f HM aninbpropylehlorid, e-BiBethylaMino-a^iisttliylätli^leiil B-U'-MethylpiperaeinöJ-äthylohlcwid in Stuf» 1 da» -7-Ghlor~5-( o«f luorphenyl )~1~( 3* -aethylMiinoprepyl )-l_r3-4ih]rd*9<-8I·! ,4· beneodiaeepin-a-on-dihydrochlorid, Aas 7-OhIOr-I-(^'''-AlMthj!· oaino-1 ♦ -me thyllthyl) -5~( -o- f luorphenyl )-l ₁3-dihydro-2B-l * 4« bensodiasepln-2-onrdihydrochlorid wtä das T-^Chlor-S-Co-duor» phenyl )-l-/"2' -C 4 · · «raethylptperasiaa )-äthy\/-l _v 5™dihydro-21-l ₉4-

Beigpial 7

Oeüäse Beieplel 5_P jedoch unter ¥®rwa»&ing. ιώε J*'»(4^l-*etigrl ρiperaeino)-propylChlorid in Stufe A und uater Tt-rwenduiig LuBMng Toa Haleineäure in Methanol la Stuft C| erhält aan da« 7-0hler-5-(o-flttorphenyl)-l-/5'*-(4^f

1,3-dlhydro-2H-l, 4-beniodiasepin-2-on-SSiBaleat

!Jäter ferwenduag von

ehlörid in Stufe A und matss¹ .?©rw©aduag «to« Weumg wo» Maleia« ia Metteäoi iiä Stufe €^eAaIt Esa äaa T^Cllor-S-Co-flaor«

dihydro--2H«l ₀ 4-benBodiaBepin-2-on-tr£oaleat«

Gemäss Beieplel 1, -jedoeh unter ferweninaag voa fiudol-2»-carbo3cejiid_p erhält man daB-7-0hlor-l-(2^r9-diethylaAlno äthyl )-5«»plieByl~l, 3-dlhydro~2H->l»4-Tbenaodiassepia-2-»on hia 81⁰C.

Bas Yerfahrenegemäss «!»gesetzte S

amid wurde folgendermassen hergestellt!

909827/160 9

— 55 -

Ein Gemiach au« 131 g p-Chloranilin, 255 al konzentrierter SaIzsäure und 250 al Wasser wird bis zur Ittsung erhitzt und dann unterhalb O⁰C abgekühlt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 222 g einer 32,3 jt-igen wässrigen Löeung τοη Satriuanitrit bei einer Temperatur unterhalb 10⁰C unter Rühren versetzt. Ansohliessend werden 115 g Natriumacetat eingetragen. Bas erhaltene Gemisch wird antellsweiee zu einer gekühlten Misohung aus 220 g ci-Bensylacetessigaäureäthyleeter, 1000 ml Methanol und 200 g wasserfreiem Kaliuraacetat bei einer Temperatur unterhalb 10 C und unter Rühren gegeben» Naoh beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisoh 2 stunden unterhalb 10⁰C gerührt. Die gebildete f Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet* Es werden 343 g o( «Benzyl-<*-(p-ehlorphenyla£o)-aceteseigsäureäthylester erhalten. Nach Umkrietallieation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 61 bis 62,5°C.

Bine Suspension von 180 gof-Benzyl-iX-Cp-chl^rphenylaeo^acieteeeigaäüreäthyleater in 500 ml Isopropanol wird tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt* Bas Semisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und ansohliessend { abgekühlt. BIe gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Isopropanol und Wasser gewaschen und getrocknet. Ee werden 114 g 5-Chlor-*3-phenylindol-2-oarboneäureäthyleeter erhalten, der naoh Umkristallisation aus Äthanol bei 172 bis 372,5⁰C schmilzt.

9098 27/160 9

G H Cl

S7_t89? . . 4,66; Π,79ί

6β,1Ο| 4,6? ί .11,71·

Gemiooh aue 82 g

eater und 1_C2 Liter einer 2_?Y tf^igen Lösung iron Eali«Bliydro3£yd

ι _t

In Ithanol wird 2 Stunden unter Rückfluss .erhitet« Banaoh'-wlra β,Β,Β Xt!iano3. afo&eetilliert wnü äer -Kücketaa^ in 300 el Waeeer gelöste Die Lösung wird ttuter KlÜiluBg mit Salzsäure engeefcest^ die-gebildete Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Weeeef gewasohen und getrocknete Ka werden 12 g 5*-Cfhlor->3~plieiiyliiidol«2-» oaxboneäure vom P₀ 227 tots 228⁰C «Aalten« laoli Unkrletallleatioa aus Benaol steigt dey Sctamelspunkt auf 231°Ö_e

Bine IjöBung von 60 g 3*Äenyl-5--iAloriiiÄoi-2 1,2 Liter wasserfreiem Beneol wird ait 150 $ setzt und 3 Stttaden umter Rttokfluee erhitst.

aetzung wird dae löeuagsmittel unter vermiaderiieß Ämck destilliert· Man erhält ia.nahezia.qiiaatitatiTei' lusteettt

In eine Wfeung ύόά 64*2 g 3-Fheiqrl'->5--ohlorlndol'»2-eart>onBäure-> ohlorld in 1,5 Liter waeserfreiem Äther Wirt -unter EiakUhlung Ammoniakgae eingeleitet» Daaach wird das eemleoh. eime Stunde steheKgela8aen, Aneohliesaesid wird das Rtaktioaageiiiecli- eiagedampft, die Kristalle werden abfiltriert; nit leaser und getrocknet. Be werden 58 g 3-£benyl-5-chlarindol~2* aaid νοώ P. 217 bis 219°ö erhalten.

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Ein Gemisch aus 9,0 g 3-Phenyl-5-ohlorindol-2-oarboxa«id und 44*5 g Phoaphoroxyohlorid wird 15 Minuten unter Rückfluss ge* kocht» Danach wird da« ReaktionsgeBisch in Eia abgekühlt, die bildeten Kristalle werden abfiltriert, alt Blswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 7 g S-Chlor^-phtnylindol-Z-oarbonitrll yob Fo 212 bis 214-⁰C₀ Dae FiItrat wird in £lswaeser eingegossen» und die gebildete Fällung »bfiltriert_t mit Nasser gewaschen und getrocknet. Es werden weitere I₁Ig 5~Chlor-3-phenyllndol~2-öarbonitril vom F, 200 bis 200,5⁰O erheitern

Beispiel 9

Gemäea Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonitril und Ö-N,N-Dlmethylaminoäthy1Chlorid in Stufe A. erhält man das 7~Chlor-l«-{2^e-dimethylaminoäthyl}-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodia»epin-2-on»

In ähnlicher Weise erhält man gemäea Beispiel 5 unter Verwendung von 5-Chlor«3-phenylindol~2~carbonitril und f-IpJM>iaethylaminopropylchlorid in Stufe A sohliesslich das 7-Chlor-l-(3'-dimethylaminopropyl)-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4~benao- diazepin-2-on.

( Zn ähnlicher Welse erhält man gemäea Beispiel 5 unter Verwendung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-oarbonitril und β-Ν,Ν-Dimethylamino-oi-methyläthylchlorid in Stufe A schliesslich das 7-Chlor-1-(2·-dimethylaoino-1*-methyl&thy1)-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-

Beispiel 10 Oemäss Beispiel 5_P jedoch unter Verwendung von 5-Cnlor~3-

phenylindol-2-oarbonitril und ß-Syrrolidinoäthylchlorid in Stufe

909827/1609

A und unter fexwendung ein« üewmg ton JML@i2iiiiiurt in avtaiaol in Stuf· Ο, »rii&lt man »oaliteilioa du 7-ehler<»5*»BlMflpl«-l<r (2 '«pyrrolidlnoKtliyl )-l
aaleat«

In Mhnlioh§r Weis« ©rhäl/t mm. genllse leiifi®! 9 von 5-Cmior-3-pb*nylincicsl^-öa^^OBita?il UBd g»-tlptridlaottthyl ohlorid In Stufe A und taut«? ?«mr®Edung ®ίη@? Utuo^ von

in Ithajsol in Stuf.· 0 eeiai«stXioii dfti 7- »l-( 2' -piptridinoätiiy 1 )~l,
2-oii-Mdeate

Xm lhnliohor Weise erMlt aan gemäes 1·1®ρ1®1 3 $«0lilor«3-9iwiiyliiidol<-2-e«rboBltrll vaiü S

in Stuf® A und muter ?erwendiiag miner MM^ig run 8Mttx· in ltnaaol is Stuf® Q sottitseliÄ im 7-CBilor-l-(2^l

Bine Sm©iö2äsi©tii von IO g I-(2⁸-Biätljylfs©iiasItliyl)-»3-(Q . phenol)-9»ohloräBdol-2-oarboxaoid la 20 al Toluol wird alt. 7» 9

Büßkfluee erhitst *und gerötet» lach dea aktiontgeaieoh ia 20 nl - Eie%?E@aer

fMllung wird abfiltriert, ait-Vaaee? gevaaehea taad-eetroeScaat«

ims

Ba worden 10 g Krietalle worn W₀ 155 bis krietffillisation aus leopropanol vtrioa ?. 183 Ma 190⁰O erhalte, 1,3'g

von Amuioniak Ytrset^, Ite^liiii wtrd#n 1₉3 909 8 27/160 9

- 59 -

5-0hlor-l-(2 «-diaethylaMinollthyl )-3-(o-*luorphenyl )-indol-2-oarbonitril ale öl erhalten. Das IIUSpektrua dieter Verbindung let «it de» dee in Beiepiel 5, Stufe A, erhaltenen Produkte identisch. Bei der Reduktion gemäss Beiepiel 5» Stufe B und Oxydation geaäss Bei- spiel 3 erhält man das 7-Chlor-l-(2 '-DiäthylaainoäthyD-S- {o-f luorpheny 1 )-l, 3-dihydro-2B>l, 4-beniOdia*epin-2-on-dihyo'ro- Chlorid.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 2,8 g Xatriumhydrid, 20 al Dieethylforeamid und 20 ml foluol wird ait 13.7 g 5-<3mor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonitril versetzt. Ee setst eine ezotherae Reaktion ein« und das Geaiech wird 30 Kj. nut en bei 50 bis 6o°C gerührt· Danach wird das Gemiech alt 13,6 g S-X₍X-I)iäthylaainoKthylehlorid rereetet und 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Bach de« Abkühlen wird das Gemisch in 300 al Wasser eingegossen und alt Ben«öl extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und unter reralndertem Druck eingedampft. ISs werden 21,3 g 5-Chlor-3-(o~chlor~ phenyl)-l-(2^l-diäthylejiinoäthyl)-indol-2-carbonitril ale öl erhalten» Das ölige Produkt wird in 30 al wasserfrei·« Xther gelöst, und die Lösung wird tropfenweise su einer Suspension von 7,2 g LithluaaluBiniuafcydrid in 100 al Xther unterhalb 5⁰O gegeben. Anschlieaeend wird das Geaisch 5 Stunden unter Rückfluss J* erhitet. Mach dea Abkühlen wird das Geaiaofc tropfenweise und S unter Siekühlung alt 40 al Wasser versetst. Danach wird das Gs~ -4 Blech eine Stunde bei fiauateaperatur und ansohlleeaend -eine -* Stunde bei 3O⁰C gerührt. Die Atherlusung wird dekantiert und de» cn

Rückstand mit Xther ausgewaschen. Die Xtherltteungen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 20,4 g 2-Aaino-

ORJÖINAL INSPECTED

methyl-5-öhlpr-3-.( o-chlorphenyl)-!-(2 '•diäthylaminoäthyl)~inde 1 als öl, Dae öl wird in 20 ml Äthanol gelöst und mit 30 ml eine ρ Äthanollösung versetzt, die 14 g Chlorwasserstoff enthält» Es werden 21 «1 g dee Dihydrochloride yon 2-ÄminometiIiyl*5ⁱ-ohlor-3'= (o~chlorphenyl)-l~{2^c-diäthylaminoäthyl)-indol erhaltene. flach Umkristallisaticn aus wässrigem Äthanol werden 19»1 g der Verbindung vom F, 235 Me 235_e5°C (Zersetzung) erhalten«,

01
C₂₁H₂ACl₂O2HCl; fcer« s 30,61;

gef,j 30,43.

Gemäss Beispiel 2 i^ird das erhaltene 2-Aminomethylindol-dihyds 3-' Chlorid mit ozonhaltigem Sauerstoff in Essigsäure oxydiert· JMe a erhält das 5-Chlor-l-(2^f-dläthylaminoäthyl)-5-(υ-ehlorphenyl)-l_t3-dihydro-2H-l_f4'=ben2odlazepin"2-on. Tom P₀ 68 bis ?O°C

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt: Ein Gemisch aus 97_r5 g Aoetessigaäureäthyleeter_P 173 g Satriinmetall und 370 ml wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise und unter Rückflusskochen mit 133 g o-OhlοrbenzylChlorid versetzt, Das Gemisch wird weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht ui 1 gerührt, danach abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wird einß s~ dampft und schliesslich unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 138 g 0^-(o-öhlorl3enzyl)-aoetessig8äureäthylester vr n ο Kp. 130 bis 140⁰O /0_r35 Torr erhalten.

N>Ein Gemisch aus 25,6 g p»Chloranilin₉ 64 ml konzentrierter SaJa-

^eäure und 90 ml Wasser wird bis zur Lösung erhitzt und dann aif S-O⁰C abgekühlt. In das Gemisch wird-unterhalb 5⁰O und unter Rü* -

ren eine Lösung von 13₅9" g latriumnitrit in 29_P6 ml Wasser el? getropft» Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch mit 23»< g

181220b

Natriumacetat versetzt, Das erhaltene Gemisch wird tropfenweis > bei einer Temperatur unterhalb O⁰C zu einer gekühlten Mischung Rua 50»9 g iX-io-ChlorbenzylJ-acetessigsäureäthyleeter, 200 ml Methanol und 39,2 g wasserfreiem Kaliumacetat gegeben. Nach be » endeter Zugabe wird das Heaktionsgemisoh 3 Stunden unterhalb 5 C gerührt und anschliessend mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindert ?m Druck eingedampft. JSs hinterbleibt ein öl, das in 240 ml Äthanol gelöst wird. In die Lösung wird 20 Minuten Chlorwassei - ä stoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird anschliessend 2 Stunder

ο
auf 50 bis 60 C erwärmt und gerührt und anschliesaend auf OC abgekühlt. Nach 15-stündigem Stehen bei O⁰C werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit kaltem Äthanol und rfasse: gewaschen und getrocknet. Ausbeute 40 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)»indol~2-carbonsäureäthylester vom P_e 195 bis 196⁰C. Nach ümkristallisation aus Äthanol schmilat das Analysenpräpai it bei 196 bis 196,5⁰C.

_Tp Paraffin. ,_9Qn -,^_{n Λ} -1
max 5fc9üp loou cm ο

	C	H	4	N
61	,14;	3,92;	4	C19i
61	.145	3ρ98;	,00.

C₁₇H₁₃O₂NCl₂;

gef ο i

Eine Lösung von 13.2 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol wird η ut co

°33»4 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)~indol~2-»carbonsäureäthyleste2 Sversetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird ds j

^»Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ^Hücketand in 350 ml Wasser aufgenommen. Die lösung wird auf 0^c 3 ο

^abgekühlt und mit 19 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühluni angesäuert. Das Gemisch wird eine Stunde bei O⁰C gerührt, da-

nach werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, gründlich ai t Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 27,βι g, (90,3 $ Äer Theorie) $~Chlor-3-(o~öhlorphenyl)-indol-2-oarbon8äure vom P. 212 bia 213,5⁰C (Zersetzung). Nach ümkristallisation aus. einem Gemisch von Benzol und Äthanol schmilzt das Analyeenprä« parat bei 215,5 bis 216⁰O (Zersetzung), IR ν ^^affini 3415, 2550, 1676 «T¹.

01 · C₁₅H₉O₂NCl₂: ber.: . 23,16; .

gef.i 23,02*

'Bin Gemisch aus 27?6 g S-öhlor^-Co-ehlorphenylJ-inäol-i-carbt a« säure und 32,2 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzte lach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert _s der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt* und in das ßeuiech wird -15 Minutei unter Kühlung und Rühren Amnumiakgaa eingeleitet* Danach, wird dae Reaktionsgemiseii ein©- Stunde feel Haufflteoipamfcur gsrtthrt.- J 1© gebildete Fällung wird abfiltriert_B gründlich mit Waeaer wasclien nad getroc&net. Bi werden 27_P7 g S phenyl )-indol-2«.carboxamid erhaltan. Nach üÄristallisation ai 3 Ithanol werden 21 g v^m F₀ 210 bio 212⁰C ©Aalten» IR ν ™^{affin s} 34δθρ 3290, (Schulter), 3200, 1650, 1590 cm"¹

■ σ ^H

ber.ι 59*04? 3_ff3O| gef,! 60,15; 5,26»

Ein Gemisch aus 15 »3 g S-Chlor^-io'-öhlorphenylJ-indol-'S-carb' xamid und 76 _f 8 g PhoBphoroxychlorld wird 20 Minuten bei 90⁰C g< rührt. Nach dem Abkühlen wird das Renktionegemiauh in 500 ml

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Eiswasser eingegossene Die gebildete Fällung wird abfiltriert gründlich, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 13,7 g (9518 i> der Theorie) 5-Ghlor«3~( o-chlcrpheny:?.)-indo.l-2-o-arbonitril vom P₃.166,5 bis 1673⁰C erhalten,

"¹

IR τ ζΐζ^&η±η· 3315 ο 2230 cm

CHN Cl

C₁₅H₈U₂Cl₂? ber_o; 62,74; 2_V81; 9,76; 24,69?

gef_ej 62,92; 2_Ρ63ϊ 9,55? 24,52»

Beispiel 13

Gemäes Beispiel 5₃ Jedoch unter Verwendung von 5=Nitro-3-= T)henylindol-2-carbonitril und ß-N _{K-Dimethylaminoäthylchlorid in Stufe A und unter Verwendung von Natriumborhydrid und Bortrifluorid-ätherat und Tetrahydrofuran in Stufe B₅ erhält man Bchliesslich das 1=(2^!-Dimethylaminoäthyl)«7-nitro-5-phenyll,3-dihydro-2H-l,4"benzodiaz;epin=2-on™dihydrochlorid vom F. 2S2 bis 233⁰C (Zersetzung)»

In ähnlicher Weise erhält man gemäBS Beispiel 4= jedoch unte · Verwendung von 5-Nitro-3-phenylindol~2»earbonitril und i^N_sN~Dimethylaminopropylchlorid in Stufe A 3owie unter Verwendung von Natriumborhydrid und Bortrifluorid and Tetrahydrofur m. in Stufe B_f echliesslich das l-(3⁽-Dimethylaminop*opy1)»7-nitro-5-phenyl-1,3=-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2"-> n~hydrochlorid vom Fr 191 bis 192⁰C (Zersetzung)c

Das verfahrensgemäss eingesetzte 5~Nitro-3-*phenylindol-2-eart >nitril wird folgendermassen hergestellt:

Ein Gemisch aus ?3 g Phenyljjrensvraubensaure- 23 g p-Nitro- *phenylhydrazin, 480 ml Essigsäure und 450 ml konzentrierter

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Salzsäure wird 2 Stunden erhitzt* Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Eiswasser eingegossen. Die gebildete Päl lung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Es werden 40 g 5~Nitro~3-phenylindol=2~carbonsäure erhalten. Eine Probe wird aus Äthanol umkristallisierto 3P₉ 299⁰C (Zer·= setsung)«

C HN

C₁₅H₁₀O₄N₂; ber_e; 63_r83; 3,57; 9,92*

gef ο: 63f-4O; 3_P51; 10,02,

b Ein Semisoh aus 27_f5 g 5~Nitro-3~phenylindol~2==carbonsäure und 115 g Thionylchlorid wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst» In die Lösung wird unter Eiskühlung Ammoniakgae eingeleitet. Die gebildete Fällung wird .abfiltriert mit Wasser und mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 14,5 g 5=Nitra»3~phenylindol~2~carboxamid vom f. 299 bis 302⁰C. Die Tetrahydrofuranlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser„ Äthanol und

"· Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält weitere 12,1 g 5-Nitro«3~phenylindol~2-carboxamid von P, 295,5 bis 297⁰C Nach ümkri8tallisation aus Methanol schmilzt die Analysenprobe bei 302⁰C.

	64	C	H	14	N
"ber.:	64	„05;	3,94;	14	»94;
gef« s	,13;	3 ρ 89;	ρ 15 0

^Ο15^Η11^Ο3^Ν3''

Ein Gemisch aus 13?5 g 5-Nitro~3==phenylindol~2~Qarboxamid und 59 g Phosphoroxychlorid wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt

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Danach wird das Ileakticnsgeinisrsh unter Rühren in EiB eingegossör Die gebildete Fällung wird abfiltriert_p mit Wasser gewaschen um getrocknet, Ausbeute 3,1 g 5~Nitrn»3~phenylittdol==2"earbonitril fom P₃ 261⁰C, Nach Umkristallisafcion aus Methanol werden hellgelbe Nadeln vom F„ 263 bis 264⁰C erhalten.,

C	3	H.	15	N
68,44;	3	.45;	16	,95;
68*61:	,07;	,19 ο

C₁₅H₉O₂N₃;

gef„:

Beispiel 14

Gemäsa Beispiel I₁ ,-jedoch unter Verwendung von 5-Methy 1^-3"· g phenyllndcl-2-carboxamid in Stufe A, erhält man s^hlieselieh das 1 - f 2«-Diäthylami noäthy 1 )■- •T-me-fchyl-S-phenyl -1 _c 3-dihydro«-2H-l, 4-n-H-on und dessen Dihydrochlorid,

gemäße Beispiel Xn. ähnlicher Weise erhält man nach den VerfaJtiren/T^i·³ 5t 'jcdoöh unter Verwendung τοη 5=^sMethoxy«-3-'Phenylindol-2=carboxamid_f 5-BTom»3»phenylindöl-2-carboxamid und 5^riflunrmethyl-3-phenyl lndol=2-carijoxamid anstelle des in Beispiel 1, Stufe A. verwende tan 7-Chlor-3-(n-fluorphenylj-indol^-carboxamidedas 1-(2' -Dtä-thylaminoä-thyi) ~7-methoxy-.5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-ben2;Cidia2epin-2-on, 7«Brom«l-( 2 ■ -dläthylaminoäthyl )-5-phenyl° i _f 3-dihydro«2H=l_?4-benscdiazepln-2-on und 1-(2'=Diäthylamino« äthyl)-5-phenyl«7-trif!normethyl-1,3»dihydr0«2H-1,4~benzodia~ zepin-2-on und deren Hydrochloride*

BAD

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Claims (1)

1. Patent a n _n a | r Ü ο h a

   le Verfahren zur Hera teilung von Benzodiazepine» der allge meinen Formel

   » "4

   in der A einen unverzweigton oder verzweigten Alkylenreet alt 1 bia 5 Kohlenstoffatomen? R- ein Wasaeretoff- oder Halogenated, eine liitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyxest oder einen Halogenalkylre8t, Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatoni/v eine üfitrogruppe _p einen niederen Alkyl·» odtr AXkoxyreat oder einen Halogenalkylrast,, H^ ein Wasseretoffatom oder einen niederen Alkylrest und R* ©ia©n niederen Alkylrest oder R^ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls aubstituierton 5" oder 6-gliedrigen heterocyclisohcn Reet bedeuten, der noch ein Heteroatom enthalten kann, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet,, das« man ein 2-Amino·» methylindol der allgemeinen Formel

   909827/160S

   (XI)

   ί?ζ eier A. R^_γ R₂? H^ "i?.nd Ra die vorstehende Bedeutung haben* oder dessen SaIa mit einem. Oxydationsmittel beliande^b und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch ücaset.-ung mit einer Säure in ein Salz überfülir-i;.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e ke an sseichnety dass man ein Indol"»2«car"öonitril oder dessen Sals der allgemeinen Formel

   (HD

   reduziert und das erhaltene 2»Minome-l;hylindol der'formel II oder dessen SaIs mit einem Oxydationsmittel behandelte

   3c Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indol=2~carboxamid oder dessen SaIa der allgemeinen Formel

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   BAD ORIGINAL

   (nr)

   reduziert mid das erhaltene 2-~Atnincmethylindol der allgemeinen Formel Il odes? dessen Sals mit einem Oxydationsmittel behandelt,

   4. Var fahren na eh Anspruch 1. dadurch g e Ic e η η ~ fe zeich η a t_c' dass man ein Indol-2-carbonitril der allge~ meinen IOl

   (V)

   rait einem reaktionsfähigen Ester eines junixioallcohols der allgemeinen Formel ' ·

   HO -=> A ·= W

   tf das erhaltene Indol-2-earbonitril oder dessen SaIs; der allgemeinen Formel TLI reduziert und 3as erhaltene 2-Amino» methylindol der allgemeinen Formel II oder dessen SaIs oxydiert.

   5« 'verfahren nach Anspruch 1, 'dadurch gelcenn- ά c i c h η .e t_t daas man ein In(äQl-=-2-»öar"bo3caaid der allgemeinen P.ormel

   9.09 8 27/180 9

   -"TB 1 2 7Ö 5 "

   R₁ H

   (VII) 2

   mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel · ,

   HO-A- S<T (ti)

   ^R3 ■

   kondensiert, da8 erhaltene Indol-2-oarboxamid cdei deeiStn SaIs der allgemeinen Formel IV reduziert und das erruHene ;2-Aiaiiaomethylindöl oder dessen Salz der allgemeinen Pci«el IX oxydiert·

   6« Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekinu-Keichnet, daes man ein Indol-2-carboxandd der .allgemeinen Formel

   (VII)

   mit einem reaktionsfähigen Ester eines A&iaoaUkühcle d<ar meinen Formel

   HO-A- S( (Π)

   900827/1609

   ft

   "■50

   kondensiert,, das erhaltene Indol-^-carboxaaiid oder dessen. SaIa der allgemeinen Poraael "

   das erhaltene Indol-^-earbonitril dar allgemeinen Formel

   (XlI)

   reduziert und das erhaltene 2-AminoineIhylindol der allgeaeinen formel IT oder dessen SaIa oxydiert*

   7« Verfahren nach Anspruch 1 bis 6_;) da d ure Ια g ü - kennzeichnet;, dass man ala Oxydations2ii'L"';eI Cliroc·= säure oder Oson yerwc-ndet_e

   BAD

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