DE1817757A1 - 2-Aminomethylindole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

• " 2-Aminomethylindole und Verfahren zu ihrer Herstellung "

  Die Erfindung betrifft neue 2-Aminomethylindole der Formel 1

  in der A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 1

  bis 5 Kohlenstoffatomen, R1 ein-'Wasserstoff- oder Halogenatom,

  eine Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder

  einen Halogenalkylrest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,

  eine Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder

  einen Halogenalkylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niede-

  run Alkylrest und R4. einen niederen Alkylrest bedeutet, oder R3

  und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls-sub-

  stituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden,

  der noch ein Heteroatom enthalten kann, und ihre salze mit

  Spuren.

  in den 2-Aminomethylindolen der Formel I bedeutet das Halogenatom

  ein Fluor-, Chlor-,.Brom- oder Jodatom, die Alkylreste schies-

  sen unverzweigte oder verzweigte Alkylreste ein, wie die Methyl-,

  hthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und tert.-Butylgruppe.

  Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-,

  n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe. Der

  bevorzugte Halogenalkylrest ist die Trifluormethylgruppe.. Bei-

  spiele für unverzweigte oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 5

  Kohlenstoffatomen sind die MethylLen-; Äthylen-, 1-Methyl-äthylen-,

  2=T@Tethyl-äthylen-, Trimethylen-,.. @1-Methyltrimethylen-, 2-Methyl- .

  trimethylen- und 2-Äthyltrimethylengruppe. Wenn R3. und R4 zusam-

  men mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden,

  so kann dieser Rest z.B. ein Pyrrolidino-, Piperidino- oder

  Morpholinorest oder dessen substituiertes Derivat sein. Der be-

  vorzugte Substituent ist ein Alkylrest, z.B: eine Methyl- oder

  *Äthylgruppe, ein Hydroxyalkylrest, z.B. eine Hydroxyäthylgruppe,

  ein Alkoxyälkylrest, z.B. eine Äthoxyäthylgruppe.,.oder ein Alke-

  nyloxyalkylrest, z.B. eine Vinyloxyäthylgruppe. Bevorzugte hete-

  xlocyclische Reste sind die Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazi-

  no-, Alkylpiperazino-, Alkoxyalkylpiperazino-, Alkyloxyalkyl-

  piperazino- und Morpholinogruppen.

  Die 2-Aininomethylindole der Formel Z lassen sich in einfacher

  Weise durch Reduktion von Indol-2-earbonitrilen der allgemeinen

  Formel II , ,

  in der-A, Ri, R2 , R3 und. R4 die vorstehende Bedeutung häben,

  oder Lndol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel III

  in der A, R1, R2, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben,

  herstellen. Die Verbindungen der Formel II und III sind eben-

  falls neue Verbindungen.

  Die Indol-2=earbonitrile der Formel II können leicht und in ho-

  her Ausbeute entweder durch Dehydratisierung der Indol-2-carbox-

  amide der Formel III oder durch Kondensation von in 1-Stellung

  nicht substituierten Indol-2-carbonitrilen der Formel IV

  in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem

  reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel V

  in der A, R3 und R¢ die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt

  werden.

  Die Indol-2-carboxabide der Formel III können durch Umsetzung

  der in 1-Stellung unsubstituierten Ind-oi"=2-carboxamide der For-

  mel VI . , .. ,. . .

  ,in der Rl und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit dem reak-

  tionsfähigen Ester des Aminoalkohols der Formel V hergestellt

  werden. Auch die Verbindungen, der Formel IV sind neue Verbin-

  dungen, die aus den Indol-2-earboxamiden der Formel VI durch

  Wasserabspaltung erhalten werden.

  Lie eiräesetzten lndol-2-carboxamide der Formel VI werden durch.

  Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer reaktions-

  fähiöen Derivate mit Ammoniak erhalten. Die Carbonsäuren können

  durch Cyclisation von Phenylhydrazon-Derivaten der Formel VlI

  in der R1 und R2 die vorstehende.'Bedeutung haben und R einen

  Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest be-

  deutet, hergestellt werden. Die Phenylhydrazon-Derivate der

  Formel VII können entweder durch Kondensation der entsprechenden

  Phenylbrenztraubensäure-Derivate mit einem entsprechenden Phenyl-

  hydrazin oder dessen Salz oder durch Kondensation eines

  :C@:-Benzyl-ß-ketocarbonsäureesters der Formel VIII

  in der R' einen Alkylrest mit l bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Benzoldiazoniumsalz der Formel IX

  in der Z eire Ralogenatorn bedeutet und R1 die vorstehende Bedeu-

  tung hat, hergestellt werden; vergl. Chemical Abstracts, Bd. 33,

  SD*alte 5871 bis 5881 (1939)o Sämtliche vorgenannten Verbindungen

  Können glatt und in hoher Ausbeute erhalten werden. Die 2-Amino-

  ziethylindole und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Zwischen-

  produkte, da sie sich durch Behandlung mit Oxydationsmitteln

  leicht und in hoher Ausbeute in die entsprechenden Benzödiazepi-

  ne der Formel X

  überführen lassen. Diese Benzodiazepine sind wertvolle Arzneimittel. Es gibt bisher kein befriedigendes Verfahren, das es gestattet, N-alkylierte Benzqdiazepine der Formel X in reiner Form auf einfache Weise herzustellen. Die Alkylierung der i'n 1-Stellung nicht substituierten Benzodiazepine verläuft in unbefriedigender Ausbeute, und die Abtrennung der Alkylierungsprodukte vom nicht umgesetzten Ausgangsmaterial ist äusserst umständlich.
• Bei Verwendung der 2-Aminomethylindole oder ihrer Salze der Formel 1 werden die entsprechenden Benzodiazepine durch oxidative Ringerweiterung unmittelbar in guter Ausbeute erhalten,

  Zur nerstellunz; der Benzodiazepine der Formel X werden die

  2-Aminomethylindole oder ihre Salze der Formel I mit einem geeig-

  neten Oxydationsmittel, wie Ozon, Wasserstoffperoxyd, einer Per-

  säure, wie Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure,

  Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Mangandioxyd in mindestens

  stöchiometrischer Menge zur Umsetzung gebracht. Das verwendete

  Oxydationsmittel ist jedoch nicht auf die vorstehend beschriebe-

  nen Verbindunöen beschränkt. Chromtrioxyd und. Ozon sind die be-

  vorzugten Oxydationsmittel. -Die-Umsetzung wird vorzugsweise in

  Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwen-

  deren

  hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab.

  Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkoh-

  lenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Die Reaktionstemperatur

  hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab.

  Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure als Oxydationsmittel,

  verwendet.man vorzugsweise die 2- bis 3-fache stöchiometrische

  Nenge an Chromtrioxyd und führt die Umsetzung bei-Raumtemperatur

  durch. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird im Lösuni;s-

  mittel gelöst oaer suspendiert. und mit dem Oxydationsmittel

  unter Rühren versetzt. lm allgemeinen ist die Umsetzung inner-

  halb etwa 24 Stunden beendet.

  Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung

  vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethyl-

  indol wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure

  oder Tetrachlorkohlenstoff., gelöst oder suspendiert, und ozon-

  haltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder'Suspension unter

  Ri,ihren eingeleitet.

  @as De. zodiazepin kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion

  ;, jöer ohne vorherige Neutralisation isoliert werden. Der Ex=

  ;, wird eingedampft und das Produkt gegebenenfalls aus einem

  Geeigneten Lösungsmittel,.wie Äthanol oder Isopropanol, um-

  kl@ista..lisiert.

  Die erhaltenen Benzodiazepine können durch Behandlung mit einer

  anjröaniscnen Säure, wie Salzsäure,. Schwefelsäure, Sälpetersäure,

  Pnosp horsäure oder Chromsäure, oder e ..ner-`örgänischen Säure, wie.

  Kaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essig-

  säure, in ihre Salze überführt werden.

  Beispiele für verstellbare Benzodiazepine der Formel X sind

  1-(2.1-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-

  d-azepin-2-on,

  1-(2'-Dirraethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Lirriethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-fluor-1,3-dihydro-2H-1,4-

  Genzodiazepin-2-on, .

  1-(21-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-9-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on, "

  1-(2'-Dimethylarninoäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-

  2tÄ-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Limethylaminoäthyl)-5-(o-f'luorphenyl)-7-ehlor-1,3-dihydro-

  2!i-1, 4-berlzodiazepin-2-on,

  1-(?'-Jimetnylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(?'-Limethylaminoäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chl.or-1,3-dihydro-

  2::-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-DimethylaminoäVhyl)-5-(m-nitrophenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-

  2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-1;3-dihydro-

  2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(2' -jime thylaaiirioäthyl)-5-_(p=~6romphenyl )-7-chlor-1, 3-dihydro-

  2H-1,5-benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(2'.-Diäth'ylaminoäthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(21-Di4thylaminoäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-

  2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(2#-Diäthylaminoäthyl)-5-=(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-

  2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Diäthyl aminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-1,3-dihydro-

  2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(2#-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,-

  1-(21-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,3-

  benzodiazepin-2-on,, , .

  1-(3'-rlethylaminopropyl)-5-(ö-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-

  2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(3'-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-( 3' -;ir."etr@y 7Larainopropyl )-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzo-

  diazepin-2-on,

  1-(3'-'Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(3'-.#)imethylaminopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihy-

  dro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

  1-(3'-Liäthylaminopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3=dihydro-

  2:-i-1, 4-benzodiazepin-2-on, .

  1-(21.-Limethylamino-1'-methyläthyl)-5.-pherryl=7-chlor-1,3-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(2#-Piperidinoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Morpholinoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

  berizodiazepin-2-on,

  .1-(2'-Diäthylaminoäthyl).-5-(o-nitrophenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-

  2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-(p-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-

  '1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(2'-Piperidinoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

  benzodiazepin-2-on,

  1-r2'-(411-Methyl-11'-piperazinyl )-äthylJ-5-phenyl-7=chlor-1, 3-di-

  hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-i'2#-(4"-Methyl-1"-piperazinyl)-äthyll-5-(o-fluorphenyl)-7-

  chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-(3'-Piperazinopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-

  2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-/3'-@(4"-i`ethyl-1"-piperazinyl)-propyl,%-5-phenyl-7-chlor-1,3-

  dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

  1-f3'-(4"-Methyl-1"-piperazinyl)-propyl,7-5-(o-fluorphenyl)-

  7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und

  1-/3'-(4"-Lr2"-Äthoxyäthyl,J-1!'-piperazinyl)-propyl_7-5-(o-fluor-

  phenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. ,

  Wie bereits erwähnt, können die 2-Aminomethylindole der Formel I

  nach zwei Verfahrensweisen hergestellt-werderi.

  Gemäss der einen Verfahrensweise,wird ein Indol-2-carboxamid

  zum Indol-2-carbonitril der Formel IV dehydratisiert, dieses

  wird mit dem reaktionsfähigen Ester des Aminoalkohols der Formel

  V kondensiert und die erhaltene@Verbindung der Formel II wird

  reduziert.

  Nach der anderen Verfahrensweise wird das lndol-2-carboxamid der

  Formel VI mit dem reaktionsfähigen Ester des Aminoalkohols der

  Formel V kondensiert und anschliessend entweder unmittelbar re-

  duziert oder zunächst dehydratisiert und anschliessend reduziert.

  Nach dem vorstehend geschilderten Verfahren können die Indol-2-

  carboxamide der Formel VI in hoher Ausbeute zu den entsprechenden

  Indol-2-carbonitrilen der Formel IV nach folgendem Reaktions-

  schema B umgewandelt werden: .

  ..;'_e .-,.sseraöspa?tunö wird durch Erhitzen der Verbindungen der

  Formel VI in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durbh-e-

  CD

  - 'üh . rt. Beispiele für verwendbare Dehydratisierungsmittel sind

  2osphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid,.,Phosphortrichlorid

  uni Phosphorpentachlorid, oder Säurechloride,. wie p-Toluolsul-

  fcnylchlorid, I\Iethylsulfonylchlorid, Acetylchlorid, Thionyl-

  chlorid, Benzoylchlorid oder Carbobenzoxychlorid. Die Umsetzung

  wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchge-

  h rt.

  Beispiele für Indol-2-carbonitrile der Formel IV sind

  3-Phenylindol-, 3-Phenyl-5-chlorindol-, 3-Phenyl-5=nitroindol-,

  3-Phenyl-5-trifluorziethylindol-; 3-Phenyl-7-chlorindol-,

  (o-!;itrophenyl)-5-chlorindol-, 3-(p-Tolyl)-5-chlorindol-,

  (ri-Nitrophenyl)-5-chlorindol-, (p-Chlorphenyl)-5-chlorindol-,

  3-(p-Bromphenyl)-5-chlorindol-, 3-Phenyl-5-chlorindol-,

  (o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-, (o-Fluorphenyl)-5-chlorindol=,

  (o-Fluorphenyl)-5-bromindol-, 3-Phenyl-5-methylindol'- und

  3-Phenyl-5-methoxyindol-2-carbonitril.

  Die erhaltenen Indol-2-carbonitrile der Formel IV werden hierauf

  mit einem reaktionsfähigen Ester des Aminoalkohols der Formel V

  nach folgendem Reaktionsschema C kondensiert:

  Als reaktionsfähige Ester de-r--nminoalkohole der Formel V werden

  die Halogenide und Sulfonsäureester verwendet. Beispiele für die

  :rialogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide.'Beispiele für

  die Sulfonsäureester sind der Methylsulfonsäure-, p-Toluolsul-

  fonsäure- und ß-Naphthalinsulfonsäureester.

  Die Kondensation wird in Gegenwart eines geeigneten Kondensa-

  tionsmittels durchgeführt. Beispiele für Kondensationsmittel

  sind Alkali- und Erdalkalimetal-l-;~Alkali- und Erdalkalimetall-

  hydride, Alkali- und Erdalkalimetällhydroxyde, -amide und -alko-

  holate, sowie Alkyl- und Arylalkaliverbindungen. Besonders be-

  vorzugt sind Natrium, Kalium, Lithium, Natriumhydrid, Zithium-

  hydrid, Natriumamid; Kaliumamid, Lithiumamid, Butyllithium,

  Phenylnatrium und Phenyllithium. Die Umsetzung wird gewöhnlich

  in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylfor m-

  amid, Dioxan oder flüssigem Ammoniak durchgeführt.

  Beispiele für Indol-2-carbonitrile der Formel II@sind

  1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenylindol-2-carbonitril,

  1-(21-Dimetriylaminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril,

  1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-pheriyl-5-nitroindol-2-carbonitril,

  1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-5-trifluormethylindol-2-

  carbonitril,

  1-(2#-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-?-chlorindol-2-carbonitril,

  1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

  carbonitril,

  1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-(3'-nitrophenyl)-5- chlorindol-2-

  darbonitril,

  -1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-

  carbonitril,

  1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-(p-bromphenyl)-5-chlorindol-2-

  carbonitril, -

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril,

  1-(21-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-

  carbonitril9 .

  1-(2#-Diäthylaminoäthyl)-3-(ö=fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

  carbonitril, '

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol-2-

  carbonitril, ,:.

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl--5-methylindbl-2-carbonitril,

  1-(3'-Methylaminopropyl)-3-(o-flüorphenyl)-5-chlorindol-2-

  carbonitril,.

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-5-methoxyindol-2-carbonitril,

  1-(3'.-Dimethylaminopropyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril,

  1-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-phenyl-5-nitro'lndol-2-carbonitril,

  1-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

  carbonitril,

  1-(3'-Diäthylaminopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-

  carbonitril, .

  1-(2'-Dimethylamino-1'-methyläthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-

  carbonitril,

  1-(21=Pyrrolidinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril,

  1-(2'-Piperidinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril,

  1-(2'-Morpholinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril,

  1-(2#-Diäthylaminoäfhyl)-3-(o-nitrophenyl)-5-chlorindol-2-carbo-

  nitril,

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(p-tolYl)-5-chlorindol-2-carböni tril,

  1-(21-Piperidinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril,

  1-@2'-(4"-iethyl-1"-piperazinyl)-äthylJ-3-(o-fluorphenyl)-5-

  chlorindol-2-carbonitril9

  1-@2#-(4@@-y:ethyl-1"-piperazinyl)-äthylJ-3-phenyl-5-chlorinäol-

  2-carbonitril,

  1-(3'-Piperazinopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-car-

  bonitril,

  1-Z3'-(4"-r@:ethyl-1"-piperazinyl)-propyl_%-3-phenyl-5=chlorindol-

  2-carbonitril,

  1-j3'-(4"-itethyl-1"-piperaziriyl)--pro*ylJ-3-(o-fluorphenyl)-5-

  chlorindol-2-carbonitril und

  1-,#3'-(4"-Z-2-ÄthoxyäthylJ- 1" - piperazinyl)-propyll-(o-fluor-

  phenyl)-5-chlörindol-2-carbonitril,

  Die vorgenannten Verbindungen der Formel II bilden Salze mit

  Mineralsäuren und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasser-

  stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,

  hthandisulfonsäure, B-Hydrjxyäthansulfonsäure, Essigsäure,

  Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure; i:aleinsäure,

  hpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,

  Phenylessigsäure, Mandelsäure und Picrinsäure.

  Die in 1-Stellung substituierten Indol-2-carbonitrile der For-

  mel Il können auch durch Umsetzung der,in 1-Stellung nicht sub-

  stituierten Indol-2-carboxamide der Formel VI mit einem reak-

  tionsfähigen Ester--der Aminoalkohole der Formel V und anschlies-

  sende Dehydratisierung nach folgendem Reaktionsschema D herge-

  stellt werden:

  Die Kondensationsreaktion wird auf die gleiche Weise durchgeführt, wie sie vorstehend für die entsprechende Umsetzung der indol-2-carbonitrile der Formel IV beschrieben.i st. Ebenso wird die.Dehydratisierung auf die vorstehend für die Indol-2.-carboxamide der Formel YI beschriebene Weise durchgeführt. Beispiele für Indol-2-carboxamide der Formel III.sind 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenylindol-2-carboxamid, 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-5-nitroindol-2-carboxamid, 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-5-trifluormethylindol-2-carboxamid, 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-7-chlorindol-2-earboxamid, 1-(21-Dimethylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, .
• 1-(21-Dimethylaminoäthyl)-3-(3'-nitrophenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(21-Dimethylaminoäthyl)-3-(p-bromphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid,. 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-bromindol-2-carboxamid, 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-5-methylindol-2-carboxamid,@ 1-(2'*-Diäthylaminoäthyl)-3-phenA-5-methoxyindol-2-carboxamid, 1-(3'-Methylaminoprflpyl)-3-(o-flüorphenyl)-5-chlorindol-2- , carboxamid, 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(3!-Dimethylaminopropyl)-3-phenyl-5-nitroindol-2-carboxamid, 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(3'-Diäthylaminopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(2'-Dimethylamino-1'-methyläthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-'carboxamid, 1-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(2'-Piperidinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-earboxamid, 1-(2'-Morpholinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-,carboxamid, 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-nitrophenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, _ .
• 1-(2i-Diäthylaminoäthyl)-3-(p-tolyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(21-Piperidinoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid,-1-@2' -( 4 @#-Methyl-1 @'-piperazinyl ) @@ithylJ-3-( o-fluorphenyl )-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-Z-2'-(4"-@:ethyl-1"-piperazinyl)-äthylJ-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-(3'-Piperazinopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-/-3'-(4"-Piethyl-1"-piperaziny1)-propyl-7-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid, 1-j3'-(4"-Me.thyl-1"-piperazinyl)-propylJ-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid und 1-(3' -Z-4 "-(2"' -Äthoxyäthyl)-1"-pi,pera.zinyl_j-propyl )-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid. Aus den vorstehend.genannten Verbindungen der Formel III können die entsprechenden Indol-2-carbonitrile der Formel II erhalten werden. Die Indol-2-carboxamide der Formel III bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure,-Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Behzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Picrinsäure. Bei der Reduktion der in 1-Stellung substituierten Indol-2-carboriitrile der Formel 1I nach folgendem Reaktionsschema E erhält man die entsprechenden 2-Aminomethylindole der Formel I: Die Reduktion wird nach übli'chen--,Verfahren durchgeführt, z.B. durch elektrolytische Reduktion, Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysatoren, Reduktion mit Chromacetat und Alkali oder Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, oder deren Gemische mit yewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Bortrifluorid oder.Chlorwasserstoff. liegen der einfachen Durchführung und der Selektivität sind die bevorzugten Reduktionsmittel Litniumaluminiumhydrid oder Gemische von.z.B. Zithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder hatriumborhydrid und Bortrifluorid.
• Beispiele für 2-Aminomethylindole der Formel I sind 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenylindol, 1-(21-Dimethylamirioäthyl)-2-aminömethyl-3-phenyl-5-chlorindol, 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol, 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-trifluorme thyl ind o1 , 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-7-chlorindol,

  @- 2 # -,Jr:e ;,hylar:iinoä thyl )-2-aminor.:ethyl-3-( o-fluorphenyl )-5-

  1-(2'-.@i;.:ethylam.inoäthyl)-2-amincmethyl-3-(o-nitrophenyl#-5-

  ri ;.@@oincol,

  '21 -Ji:,t thylaminoäthy 1)-2-äminome t@iyl-3-(p-chl orphenyl )-5-

  chlorinäol,

  1-(2#-LimeVnylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-(p-bromphenyl)-5-

  chlorindol, .

  1-(Dime t.ylamiriome thyl )-2-arrinom(#thyl-3-phenyl-5-chlorindol,

  1-(Diä.thylarlinomethyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol,,

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol,

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-

  chl-orindol,

  1-(2'-'.:iäUhylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-

  cr.lorindol,

  1-(2'-Diäthylarriinoäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-

  cromind o1 ,

  1-(2'-jiätr:ylarninoäthyl )-2-aminomethyl-3-phenyl-5-methyJ_indol,

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-methoxyindol,

  1-(3' -::r: tnylaminopropyl)-2-amiriomethyl-3-(o-fluorphenyl )-5-

  crilorindol,

  j-(

  3' -time thylaminopropyl )-2-aminoiriu thyl-3-phenyl-5-chlori ndo 1,

  1-(3'-Dirr;ethylac.inopropyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol,

  1-(3'-Diäthylarriinopropyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol,

  1-(3'-Liäthylaw.inopropyl)-2-amnomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-

  chlorindol,

  1-(2'-Lir,,iethylamino-1'-methyläthyl )-2-aminomethyl-3-phenyl-5-

  chlorinuol,

  1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-nitrophenyl)-5-chlorindol, 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-(p-tolyl)-5-chlorindol, 1-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol, 1-(2'-Piperidinoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol, 1-(2'-Y)rpholinoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol, 1-(2t-Piperazinoäthyl)-2-am inomethyl-3-phenyl-5-chlorindol, 1-/2'-(4"-Methyl-1"-piperazinyl)-äthyl@-3-(o-fluorphenyl)-5-chl orindol, 1-/2'-(4"-Methyl-1"-piperazinyl)-äthylJ-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol, 1-(3'-Piperazinopropyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol, 1-/3'-(4"-rTethyl-1"-piperazinyl)-propylJ-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol und 1-C3'-(4"-Methyl-1"-piperazinyl)-propyl/-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol:. Die vorgenannten Aminomethylindole der Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen -Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Piethansulfonsäure, Ättiansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Oitronensäure, Benzoesäure,.Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Picrinsäure. Die in 1-Stellung substituierten 2-Aminomethylindole der Formel I

  können nach folgendem Reaktionsschema /auch durch Reduktion der

  entsprechenden lndol-2-carboxamide der Formel IIl hergestellt werden: Die Reduktion kann auf die gleiche 1leis-e-ünd mit den gleichen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, wie sie vorstehend bei der Reduktion der Irdol-2-carbonitrile der Formel II beschrieben ist. Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Stufe A: Eine Lösung von 15 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamid in 150 ml Dimethylformariid und 150 ml Toluol wird mit 2,49 g 61,4 %-igem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend eine Stunde bei 500C gerührt. Nach dem,Abkühlen werden 8,55 g ß,N,N-Diäthylaminoäthylchlorid eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden 400 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit der organischen Lösung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Zusatz von Isopropanol. Es werden 15,7 g 1-(2'-Diäthylarr,inoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid vom F. 120,5 bis 123,5°C erhalten. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 15,4 g- -Trodukt vom F. 123 bis 124,5°C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösunbsmittel schmilzt das Analysenpräparat bei 126 bis 128°C.

  N

  C21H230Iv3ClF; ber.: 1p,83

  gef. : 10963

  1668 cm -1. Stufe B: Eine Suspension von--4,4-2,1g Lithiumaluminiumhydrid in 230 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren mit 15 g 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid versetzt.. Danach wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen mit 40 ml Wasser tropfenweise unter Rühren und Kühlung versetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 13,4 g 2-Aminomethyl-5-chlor-1-(2t-diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl) -indol als Ö1 erhalten. Das Öl wird in Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösunb von Chlorwasserstoff unter Rühren versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wird das Hydrochlorid vom F. 243 bis 2440C (Zersetzung) erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Analysenpräparat bei 250 bis 253°C.

  C H N

  C21 H25 N3C1F.2HC1; ber.: 56,44; 6,09; 9,40;

  gef.: 56,08; 6,04; 9,14.

  @iciel 2 S"uye h: Ge;,iäss Beispiel 1, Stufe A, jedoch unter Verwendung von "--i',N-Dimethylaminopropylchlorid, erhält man das 5-Chlor-3-(o-flucrphenyl)-1-(3'-dimethylaminopropyl)-indol-2-carboxamid als. Ö1.
• Stufe B: Gemäss Beispiel 1Stufe B, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor-1-(3'-dimethylaminopropyl)-3-(o-fluor,phenyl)-indol-2-carboxamid, erhält man das 2-Äminome.thyY=5-chlor-1-(3'-diraethylaminopropyl)-3-(o=fluorphenyl)--indol_als Öl; Beispiel 3 Stufe A; Ein Gemisch aus 3.,5 g 5-Chior-3-(o-fluorphenyl)-indol-2=carbonitrii, 40 ml Dimethylformamid, 0,75 g-Natriumhydrid und 50 rrl Toluol wird eine Stuneie bei Raumtemperatur und anschliessend eine Stunde bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 2,1 g ß-N,N-Diäthylaminoäthylchlorid eingetragen, und das Gemisch wird 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt.-Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 200 ml Eiswasser eingegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wässrige Phase finit Xther extrahiert. Die Extrakte werden mit der organischen Lösung vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der orangegelbe ölige Rückstand in Äthylacetat gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Es werden 4,4 g 5-Chlor-1-(2'-diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonitril als gelbes Ö1 erhalten, das bei der Dünnschichtchromatographie homogen ist. 2220, 1580, 1540, 1492 cm 1. S:,ufe B: yine Lösung von 4,4 g 5-Chlor-1-(21-diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonitril in 30 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, über Natrium-

  sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es

  werden 4,1 g 2-Aminomethyl-5-chlor-(2#-diäthylaminoäthyl)-3-

  (o-fluorphenyl)-indol alsge1besl,Ö1 erhalten. Durch Behandlung

  der Hase mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äthanol.erh4lt

  man das Dihydrochlorid in quantitativer Ausbeute das nach Um-

  kristallisation aus Äthanol bei 2.35,5 bis 2360C schmilzt.

  Herstellung des Ausgangsmaterials Ein Gemisch aus 20,7 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid und 107 g Phosphoroxychlorid wird 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 18,7 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonitril vom F. 185 bis 186°C erhalten. Ausbeute 98,7 % der Theorie. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 187 bis 188°C. 3300, 2220, 1546, 1492@cm-1.

  C H N

  C15HSC1FK2: ber.: 66,54; 2,96; 10,35;

  gef.: 66t86;' 2,80; 10,51.

  #,eis^iel 4 Ein Gemisch aus 131 g p-Chloranilin, 255 ml konzentrierter Salz= säure und-250 ml Wasser wird bis zur Lösung erhitzt und dann unterhalb 00C abgekühlt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 222 g einer 32,3 %-igen wässrigen Lösung von Natriumnitrit bei einer Temperatur unterhalb 100C unter Rühren versetzt. Anschliessend werden 115 g-Natriumacetat eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird anteilsweise zu einer.--gekuhlten Mischung aus 220 g LC-Benzylacetessigsäureäthylester, 1000 m1. Methanol und 200 g wasserfreiem Kaliumacetat bei einer Temperatur unterhalb 100C und unter Rühren gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unterhalb 100C gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 343 g x-Benzyl- U@-(p-chlorphenylazo)-acetessigsäureäthylester erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 61 bis 62,5°C: . Eine Suspension von 180g ol-Benzyl-U-(p-chlorphenylazo)-acetessigsäureäthylester in 500 ml Isopröpanol wird tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Isopropanol und Wasser gewaschen. und getrocknet. Es werden 114 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbönsäureäthylester erhalten, der nach Umkristallisation aus Äthanol bei 172 bis 172,5°C schmilzt.

  C N C1

  017h1502NC1; . ber. : 67,8-94 4966; 11e79;

  gef.: 68,10; 4,67; 11e71.

  Ein Gemisch aus 82 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäureäthyl-

  ester und 1,2 Liter einer 2,7 %o-igen Lösung von Kaliumhydroxyd

  in Äthanol wird 2.Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird

  das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Wasser ge-

  löst. Die Lösung wird unter Kühlung mit-Salzsäure angesäuert,

  die gebildete Fällung wird abfilt.r--crt, gründlich mit Wasser ge-

  waschen und getrocknet. Es werden 72.g 5-Chlor-5-phenylindol-2-

  carbonsäure vom F. 227 bis 228oC.erhalten. Nach Umkristallisation

  aus Benzol steigt der Schmelzpunkt auf 231.C. Eine Lösung von 60 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure in 1,2 Liter wasserfreiem Benzol wird mit 150 g Thionylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute 64,2 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäurechlorid. In eine Lösung von 64,2 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäurechlorid in 1,5 Liter wasserfreiem Äther wird unter Eiskühlung Ammoniakgas eingeleitet. Danach wird das' Gemisch eine Stunde stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 58'g-3-Phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid vom F. 217 bis 219°C erhalten.

  Ein Gemisch aus 9,0 g 3-Ptienyl-5-chlorindol-2--carboxamid und

  44e5/ r; Phosphoz°oxychlorid wird 15 Minuten unter Rückfluss ge-

  kocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eis abgekühlt, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. nusbeute ? g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonitril vom F. 212 bi.s 2140C. Das Filtrat wird in Eiswasser eingegossen, und. die gebildete Fällung abZiltriert, mit Wassergewaschen und getrocknet. Es werden weitere 1,1 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonitril vom F. 200 bis 200,5 0C erhalten. Gemäss Beispiel 1, Stufe A und B erhält--wän aus dieser Verbindung das 1-(2#-Diäthylaminoäthyl)-2-a*miinoinethyl-3-phenyl-5-chlorindol. Beispiel 5 Gemäss Beispiel 3, Stufe. A und B, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonitril und ß-N,N-Dimethylaminoäthyl-Chlorid, erhält man das 1-(21-Dimethylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol. In ähnlicher Weise erhält man gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonitril und 7=N,N-D'imethylaminopropylchlorid das (31-Dimethylaminopropyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol. In ähnlicher Weise erhält man gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 5-Chl.or-3-phenyl.ndol--2-carbonitril und ß-N,N-Dimethylamino-"; -metriyläthylchlorid das l.-(2 1-Dimethylamino-1'mmethyl äthyl )-2-am i n ome thyl-3-phcrrty £ -5-chl. orind ol .

  T''-. Spiel E)

  5, t e@äc@ct@ unter Verwendung von 5-yChlor-3-phenyl-

  i?id?l-2-Ca'r #i 0i'11 ;.',':;,_y- erhalt I#iIn d?.^

  '2 . f'f-` ##y1 _#'(l . . . .. .... !._... 'r`:._ :#''. .5.°i:aa# , )

  J,° _C @' a

  In ähnlicher Weise erhält man- gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonitril und ß-Piperidinoäthylchlorid 1-(2'-Piperidinoäthyl)-2-aininomethyl-3-phenyl-5-chlorindol. In ähnlicher Weise erhält man gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonitril und ß-Morpholinöäthyl= chlorid 1-(.2'-Mörpholinoäthyl)-2-aminome.thyl-3-phenyl-5-chlorindol. Beispiel 7 Ein Gemisch aus 2,8 g Natriumhydrid, 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Toluol wird mit 13.,7 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonitril versetzt. Es setzt eine exotherme Reaktion ein, und das Gemisch wird 30 Minuten bei 50 bis 60oC.gerührt. Danach wird das Gemisch mit 13,6 g ß-N,N-Diäthyläminoäthylchlorid versetzt und 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 300 ml Wasser eingegossen und mit,Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 21,3 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-1-(21-diäthylaminoäthyl)-indol-2 -carbonitril als Ü1 erhalten. Das ölige Produkt wird in 30 ml wasserfreiem Äther gelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 7,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther unterhalb 50C gegeben. Anschliessend wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch tropfenweise und unter Eiskühlung mit

  4 0m1 Wasser versetzt. Danach wird das Gemisch eine Stunde bei

  Raumtemperatur und anschliessend eine Stunde bei- 300C gerührt.

  Die Ätherlösung wird dekantiert und der Rücks send f-.i. t Äther aus-

  gewaschen. - Die Ätherlösungen werden @#erein.`;" ge t @wnckzt.et I-lllla

  eingedampft. Man erhält .20,4 g 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(o-chlorphenyl)-1-(2'-diäthylaminoäthyl)-indol als Öl. Das Ö1 wird in 20 ml Äthanol gelöst und mit 30 ml einer Äthanollösung versetzt, die 14 g Chlorwasserstoff enthält. Es werden 21,1 g des Dihydrochlorids von 2-Aminomethyl-5-chlor-3-(o-chlorphenyl)-1-(21-diäthylaminoäthyl)-indol erhalten. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol werden 19,1 g der Verbindung vom F. 235 bis 235,50C (Zersetzung) erhalten.

  C21H25Id3C12.2HC1; . ber.: 30,61;

  gef.: 30,43.

  T:as Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt: Ein Gemisch aus 97,5 g Acetessigsäureäthylester, 17,3 g Natriummetall und 370 ml wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise und unter Rückflusskochen mit 133 g o-Chlorbenzylchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt, danach abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und schliesslich unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 138 g 0(-(o-Chlorbenzyl)-acetessigsäureäthylester vom Kp. 130 bis 1400C /0,35 Torr erhalten. Ein Gemisch aus 25,6 g p-Chloranilin, 64 ml konzentrierter Salzsäure und 90 ml Wasser wird bis zur Lösung erhitzt und dann auf 00C abgekühlt. In das Gemisch wird unterhalb 50C und unter Rühren eine Lösung von 13,9 g Natriumnitrit ön 29,6 ml Wasser ein-

  getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch mit 23,4 g

  Natriumacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise

  bei einer Temperatur unterhalb 00C zu einer gekühlten Mischung aus

  50,9 9 C!,-(o-Cjllorbenzyl )-acetessigsäureäthylester,, 200 m'ä. Me-

  thanol und 39,2 g wasserfreiem Kaliumacetat gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unterhalb 50C gerührt und anschliessend mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Ö1, das in 240 ml Äthanol gelöst wird. In die Lösung wird 20 Minuten Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird anschliessend 2 Stunden auf 50 bis 60C erwärmt und gerührt und anschliessend auf 00C abgekühlt. Nach 15-stündigem Stehen bei..00Jwerden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit kalten Äthanol ,und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 40 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester vom F. 195 bis@1960C. Nach'Umkristallisation.aus Äthanol schmilzt das Analysenpräparat bei 196 bis 196,50C. 3290, 1680 cm-1.

  C H N

  C17 H1302NC12; ber.: 61,14; 3,92; ,4,19;

  gef.: 61,14; 3,98; 4,00.

  Eine Lösung von 13,2 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol wird mit 33,4 g 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)=indol-2-carbonsäureäthylester versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 350 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt und mit 19 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Das Gemisch wird eine Stunde bei 00C gerührt, da-' nach werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und@getrocknet. Ausbeute 27,6 g, (90,3 @ der Theorie) 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonsäure vom =. 212 bis 213,50C (Zersetzunglz._Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Äthanol schmilzt das Analysenpräparat bei 215,5 bis 216°C (Zersetzung).
• IR v maxaffin ; 3415, 2550, 1676 cm 1.

  C1

  C15 H902NC12; ber.: 23,16;

  gef.: 23,02.

  Ein Gemisch aus 27,6 g 5-Chlor-3-(o-chl.o-rpheny1)-indol-2-earbonsäure und 32,3 g Thionylchlorid.wird..2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt, und in das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlung und Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 27,7 g 5-Chlor-3-(o-chlor-

  phenyl)--indol-2-carboxamid erhalten. Nach Umkristallisation aus

  Äthanol werden 21 g vom F. 210 bis 2120C erhalten.

  IR v max Lq f in : 346;:i, 3 20,0, 'Schulter), 3200, l650, 1590 cm-1

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  (95,8 2o der Theorie) 5-Chlor- 3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonitril vom F. 166,5 bis 167,5°C erhalten. 3315, 2230 cm-'.

  C H N C1

  C15H8N2C12; ber.: 62,74;, 2,81; 9,76; 24,69;

  .gef.: 62,92; 2,63; ,9,55; 24,52.

  Beispiel 8 Gemäss Beispiel 3, jedoch unter Verwe-ndüng von 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonitril und ß-N,N-Dimethylaminoäthylchlorid in Stufe. A und unter Verwendung von Natriümborhydrid und Bortrifluoridätherat und Tetrahydrofuran in Stufe, B, erhält man das 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol. In ähnlicher Weise erhält man gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonitril und i' =N,N-Dimethylaminopropylchlorid in Stufe A sowie unter Verwendung von Natriumborhydrid und Bortrifluorid und Tetrahydrofuran in Stufe B, das 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol. Das verfahrensgemäss eingesetzte`5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonitril wird folgendermassen hergestellt: Ein Gemisch aus 25 g Phenylbrenztraubensäure, 23 g p-Nitrophenylhydrazin, 480.m1 Essigsäure und 450 ml konzentrierter Salzsäure wird 2 Stunden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Eiswasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 40 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonsäure erhalten. Eine Probe wird aus Äthanol umkr-i-stallisiert. F. 299°C (Zersetzung).

  C H N

  C15 H1004 N2' ber.: 63,83; 3,57; 9,92;

  gef.: 63,40; 3,51; 10,02.

  Ein Gemisch -aus 27,5 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonsäure und 115 g Thionylchlorid wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlöri.d unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 400 ml'wässerfreiem Tetrahydrofuran gelöst. In die Lösung wird unter Eiskühlung' Ammoniakgas eingeleitet. Die gebildete Fällung.wird abfiltriert, mit Wasser und mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 14,5 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carboxamid vom F. 299 bis 302°C. Die Tetrahydrofuranlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält weitere 12,1 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carboxamid von.F. 295,5 bis 2/97°C. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Analysenprobe_bei 302°C.

  C H N

  C15 H1103 N3; ber.: 64,05; 3,94;' 14,94;

  gef.: 64,13; 3,89; 14,15.

  Ein Gemisch aus 13,5 g.5-Nit:ro-3-phenylindol-2-carboxamid und 59 g Phosphoroxychlorid wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt . Danach wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in Eis eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonitril vom F. 261°C. Nach Umkristallisation aus Methanol werden hellgelbe Nadeln vom F. 263 bis 264°C erhalten.

  C H N

  C1,5 H902 N3; ber.: 68,44; 3,45; 1:5.,95;

  gef.: 68,61;, 3,07; 16,19..

  Beispiel 9

  Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von :5-Ntethy.l-3-phenyl-

  indol-2-carboxamid, erhält man" das 1-(2'-Diäthylaminoäthyl}-2-

  aminomethyl-3-phenyl-5-methylindöl." ..

Claims (1)

1. P a t e n t a n s p r u c h 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I in der A einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit bis 5 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen Halogenalkylrest, 92 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen Halogenalkylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R4 einen niederen Alkylrest oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten, uer noch ein Heteroatom enthalten kann, und ihre Salze mit Säuren.