CH573926A5 - Benzodiazepines - Google Patents

Benzodiazepines

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CH573926A5
CH573926A5 CH1123671A CH1123671A CH573926A5 CH 573926 A5 CH573926 A5 CH 573926A5 CH 1123671 A CH1123671 A CH 1123671A CH 1123671 A CH1123671 A CH 1123671A CH 573926 A5 CH573926 A5 CH 573926A5
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CH
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phenyl
dihydro
benzodiazepin
formula
chloro
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CH1123671A
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Hoffmann La Roche
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/141,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/161,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/181,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Benzodiazepines Cpds. have gen. formula (I): (where R1 is halogen or NO2; R2 is phenyl, halophenyl or pyridyl; R3 is H, alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, haloalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or carbalkoxy; R4 is alkoxy, haloalkoxy, alkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsulphinyl or alkylsulphonyl; R5 is H or OH and R6 is H or carbalkoxy and when R5 is H the N atom in the 4-posn. may carry an O atom). Cpds are useful anticonvulsants muscle relaxing agents, sedatives and anxiolytics. Claim (I) covers many more similar cpds.

Description

  

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der Formel
EMI1.1     
 worin   Rl    Halogen oder Nitro, R2 Phenyl oder Halogenphenyl, R3 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl,   Halogen.   



  kyl, Carbalkoxy, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl R4 Alkoxy, Halogenalkoxy mit höchstens 3 Halogenatomen, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxyalkyloxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsufinyl oder Alkylsulfonyl und Rs Wasserstoff oder Carbalkoxy, bedeuten, wobei R4 eine andere Bedeutung als Mono- oder Dialkylaminoalkoxy hat, falls R3 für Carbalkoxy steht, bzw. Salze dieser Verbindungen.



   Der Ausdruck  Alkyl  allein oder in Kombination wie  Alkoxy  umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise mit 14 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und dgl. der Ausdruck  Acyl  umfasst Acylgruppen, wie Alkanoylreste, z.B. Acetyl, Propionyl, tert. Butyryl und dgl., Cycloalkancarbonylreste, wie Cyclopropancarbonyl und dgl., Aroyl oder Aralkanoylreste, wie Benzoyl, Phenacetyl, Phenylpropionyl und dgl., die gegebenenfalls auch Methoxysubstituenten tragen können. Der Ausdruck  Halogen  umfasst alle 4 Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.



   Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin   R1    Chlor oder Nitro bedeutet. Weiters ist Rs bevorzugt Wasserstoff.



  Wenn R2 Halogenphenyl bedeutet, dann befindet sich der Substituent vorzugsweise in 2-Stellung des 5-Phenylringes.



  Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R2 Phenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl bedeutet. Wenn R3 Acyloxyalkyl bedeutet, dann ist Acyloxymethyl bevorzugt, wobei Acetyl, Cyclopropionyl, tert. Butyryl als Acylreste bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen worin   Rl    Chlor oder Nitro, R2 Phenyl, 2-Fluorphenyl oder   2- Chlor-    phenyl, Rs Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Alkyl, und R4 Alkoxy bedeuten.

  Ganz besonders bevorzugt sind 7   -Nitro-5-phenyl- 1    -methoxymethyl   1 ,3-dihydro-2H-2,4-benzodiazepin-2-on, 7-Nitro5 -phenyl-l -äthoxymethyl- 1,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 7-Nitro-5-phenyl- 1-[( 1-chloräthoxy)-methyl]-    1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,   7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1-methoxymethyl- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 7-Chlor- 1 -(2-cyclopropionyloxy- 1 -methoxy- äthyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin   Rl,    R2, R3, R4 und Rs obige Bedeutung haben, cycli   sieht.   



   Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.



   Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II kann in alkalischem, neutralem oder saurem Milieu und in einem beliebigen inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Äthern, Eisessig, Alkoholen, Dimethylformamid und dgl. erfolgen. Temperatur und Druck sind keine kritischen Faktoren, jedoch ist es zweckmässig, bei Temperaturen in einem Bereich von ca.   O-lSOoC    zu arbeiten.



   Verbindungen der Formel II können in bekannter Weise, z.B. durch Reaktion eines Carbobenzoxyglycylamido-benzophenons der Formel
EMI1.3     
  oder eines   2'-Benzoyl-Phthalimido-acetanilids    der Formel
EMI2.1     
 oder eines tert.-Butoxy-glycylamidobenzophenons der Formel
EMI2.2     
 worin in den Formeln III, IV und V   Rl    und   Rz    die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.3     
 worin R6 Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Carbalkoxy, oder Acyloxyalkyl, R7 Alkoxy, Haloalkoxy, Alkylthio oder Alkoxyalkoxy und X Halogen bedeuten, und anschliessende Abspaltung des Carbobenzoxyrestes, bzw.

   des Phthalimidrestes oder des tert.-Butoxycarbonylrestes hergestellt werden, wobei erforderlichenfalls vor der Abspaltung ein aliphatisch gebundenes Halogenatom gegen eine Hydroxygruppe oder eine Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe (ausser R6 bedeutet Carbalkoxy) ausgetauscht bzw. eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- bzw. Alkylsulfonylgruppe oxydiert wird.



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel III, IV oder V mit einer Verbindung der Formel VI kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol und dgl., Dimethylformamid, Äthern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkoholen, wie tert. Butanol und dgl. durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen   -50 C    und   120ob.    Anstelle von X in der Bedeutung Halogen kann irgendeine äquivalente austretende Gruppe wie eine Mesyloxy-, Tosyloxygruppe oder dgl.



  eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, eine Verbindung der Formel III, IV oder V vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VI zuerst in ein Alkalimetall-Derivat umzuwandeln. Dieses Alkalimetallderivat kann z.B. mit Hilfe eines niederen Alkalialkoholats wie Natriummethylat, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallamids wie Natriumamid und ähnlichen Mitteln hergestellt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, IV oder V mit einer Verbindung der Formel VI kann jedoch auch in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd oder Triäthylamin erfolgen.



   Die Abspaltung des Carbobenzoxyrestes kann   z.B.    durch katalytische Hydrierung oder mittels einer Halogenwasserstoffsäure in Anwesenheit von Essigsäure durchgeführt werden.



   Die katalytische Hydrierung kann in   Eisessig/HC1    oder   Äthanol/HCl    und dgl. erfolgen. Die Abspaltung mittels einer Halogenwasserstoffsäure in Eisessig kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid und dgl. und bei Temperaturen zwischen   -200    und Raumtemperatur erfolgen. Die Abspaltung des Phthalimidrestes wird zweckmässigerweise durch Hydrazinolyse in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Alkoholen, Äthern, wie Dioxan, Dimethylformamid und dgl. und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und   150oC    vorgenommen.

  Die Abspaltung des tert.-Butoxycarbonylrestes kann mit Trifluoressigsäure und in einem organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Eisessig oder Trifluoressigsäure und zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.



   So erhaltene Ausgangsverbindungen der Formel II können ohne Isolierung zu Benzodiazepin-Derivaten der Formel I cyclisiert werden.



   Weiters können Verbindungen der Formel II erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.4     
  worin   Rs    Halogen bedeutet und   R2    die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
EMI3.1     
 worin X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und   Ro    Wasserstoff, Alkyl oder   Haloalkyl    und   Rlo    Alkoxy,   All oxyalk    oxy oder Halogenalkoxy bedeuten, umsetzt, in einer erhaltenen Verbindung eine   Halogenalkozy-    in eine Mono- oder Dialkylaminoalkoxygruppe   bzvs.    eine   Halogenalkyl-    in eine Mono- oder   Dialkylaminoalkylgruppe    überführt,

   eine erhaltene Verbindung der Formel
EMI3.2     
 worin R2 und   R6    obige Bedeutung haben und R11 Wasserstoff, Alkyl,   Mono-    oder Dialkylaminoalkyl, und R12 Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Mono- oder Dialkylaminoalkoxy bedeuten, reduziert, eine erhaltene Verbindung der Formel
EMI3.3     
 worin R2, Rs, R11 und   R12    obige Bedeutung haben, zu dem entsprechenden 2-Carboxaldehyd oxydiert, diese   Verbindung    oximiert und eine erhaltene Verbindung der Formel
EMI3.4     
 worin R2, Rs, R11 und   R12    obige Bedeutung haben, anschliessend zu einer Verbindung der Formel
EMI3.5     
 worin R2,   Rg,    R11 und Rl2 obige Bedeutung haben, reduziert und diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel II   oxydiert.   



   Man kann jedoch auch eine Verbindung der Formel IX in bekannter Weise in ein Amid der Formel
EMI3.6     
 überführen und diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel XII reduzieren.



   Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII kann in der für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, IV oder V mit einer Verbindung der Formel VI angegebenen Weise erfolgen.



   Die   Reduktion    einer Verbindung der Formeln IX und XI erfolgt zweckmässigerweise mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Athern, z.B. Tetrahydrofuran und dgl.



   Die Oxydation einer Verbindung der Formel X erfolgt zweckmässigerweise mit einem   Oxydaüonsmiftel    wie Mangandioxyd und in einem inerten, organischen Lösungsmittel wie   Kohlenwasserstoffen    z.B. Benzol, Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Die Oximierung des erhaltenen 2-Carboxaldehyds wird mit Hydroxylamin erreicht. Man arbeitet zweckmässigerweise auch hier in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, Äthern, Triäthylamin, Pyridin und dgl.

 

  und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung.



   Die Oxydation einer Verbindung der Formel XII kann mit einem   Oxydationsmittel    wie Chromtrioxyd in Eisessig erfolgen.



  Verbindungen der Formel XII werden zweckmässigerweise ohne Isolierung einer Verbindung der Formel II oxydiert und cyclisiert.



   Der Ersatz eines aliphatisch gebundenen Halogenatoms durch eine Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe kann durch Umsetzen mit einem Monoalkylamin oder Dialkylamin bewirkt werden. Diese Umsetzung kann in einem oder mehreren inerten organischen Lösungsmitteln wie Äthern, z.B.Dioxan, Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Ketonen wie Aceton, Methyläthylketon und dgl.



  durchgeführt werden. Die anzuwendenden Temperaturen und Drucke sind nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raum  temperatur oder erhöhter Temperatur und/oder unter Druck durchgeführt werden.



   Die Überführung von Verbindungen, welche aliphatisch gebundene Halogenatome tragen, in entsprechende Verbindungen, worin die aliphatisch gebundenen Halogenatome durch Hydroxygruppen ersetzt sind, kann z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse mit katalytischen Mengen einer Base des entsprechenden Acetats erfolgen. Man arbeitet zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Alkoholen, Ketonen, z.B. Aceton, Äthern z.B. Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und dgl. und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Oxydation einer Alkylthiogruppe zur entsprechenden Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe kann mit Hilfe eines Oxydationsmittels wie Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure und dgl. oder Wasserstoffperoxyd erfolgen.

  Man arbeitet auch hier zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und dgl.



  Geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen   -50OC    und   800C.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bern   steinsäure,    Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.



   Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien, Sedativa und Anxiolytica verwendet werden. Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das 7-Nitro-5-phenyl-1-methoxy   methyl- 1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,    das eine LDso von 600-1200 mg/kg (p.o.) aufweist, bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol.

  Med. 70 254-257, 1949) eine APR 2,0 von 0,5 mg/kg (p.o.) [unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt], das   7-Nitro-5-phenyl-1-äthoxy-methyl-    1,3-dihydro   2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on    (LDso 1200-2500 mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 0,2 mg/kg (p.o.) und das 7-Nitro-5-phenyl-1-[(2-chloräthoxy)-methyl]-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on (LDso > 5000mg/kg p.o.) eine APR 2,0 von 1,8 mg/kg (p.o.). Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum, eine APR 2,0 von 30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden.

  Zum Beispiel zeigt das oben genannte   7-Nitro-5-phenyl-l -methoxymethyl-l    ,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-on eine   HDso    von 2 mg/kg (p.o.) das   7-Nitro-5-phenyl-1-äthoxy-methyl-1,3-dihydro-2H-1 1,4-    benzodiazepin-2-on eine HDso von 5 mg/kg (p.o.) und das   7-Nitro-5-phenyl- 1-[2'-chloräthoxymethyl)]-1 ,3-dihydro-    2H-1,4-benzodiazepin-2-on eine HDso von 0,5 mg/kg (p.o.).



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmezeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzukker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B.



  als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.



  Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie   Konservierungs-,    Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch ist eine Dosierung von 0,1 mg/kg-10 mg/kg/Tag bevorzugt.



   Beispiel 1
Eine wässrige Lösung von 0,37 g 2-Amino-2'-benzoyl-4'chlor-N-(methoxymethyl)-acetanilid-hydrochlorid wird mit verdünntem Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Methylenchlorid extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand in 10 ml Methanol aufgekocht.

  Nach erneutem Eindampfen erhält man 0,28 g dünnschichtchromatographisch einheitliches   7-Chlor-1 ,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-5-    phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit dem Massenspektrum:   M'3 me 314   
Hauptfragmente bei m 286   (M6O-CO)    269   (MO-       CH20CH3)    NMR-spektrum: 7,8-7,1 ppm (multiplet), 8 aromatische
Protonen;    [CDCl3]    5,40 ppm (doublet) und 4,88 ppm   (dou-    blet),
AB-system mit J= 10 cps,   N - CH2 - O;   
4,84 ppm (doublet) und 3,83 ppm (dou blet),
AB-system mit J= 10,5 cps,   Cs-Protonen;   
3,37 ppm (singlet), OCH3.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer auf   -10     gekühlten Lösung von 12,7 g 2/   Benzoyl-2-(benzyloxycarbonyl)-amino-4'-chlor-acetanilid    in 150 ml Dimethylformamid werden 2,2 g Natriumhydridsuspension (50%ig in Mineralöl) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren werden bei   -10o    3,6 g Chlordimethyläther zugetropft.



  Nach der Zugabe wird ohne Kühlung während einer Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 Liter Wasser gegossen und mehrmals mit Äther extrahiert. Die getrockneten Ätherauszüge werden eingedampft und der erhaltene Rückstand an 300 g Kieselgel mit   10%    Essigester in Methylenchlorid chromatographiert.

  Das erhaltene dünnschichtchromatographisch einheitliche 2'-Benzoyl-2-(benzyl-oxycarbonyl)-amino-4'-chlor-N-methoxymethyl-acetanilid zeigt die folgenden spektroskopischen Eigenschaften: Massenspektrum:   M0+:    466, Hauptfragmente: bei me 274, 244, 214, 180, 108, 105, 91,77 NMR-spektrum in   CD13:    3,05 ppm, Singlet, OCH3
3,9 ppm, Doublet J=5   Hz, -CH2-NH   
4,87 ppm, Zentrum eines AB-systems, N    CH2-O   
5,08 ppm,   Singlet, - OCH2 - C6H5   
5,72 ppm, breites Triplet, J=5   ilz, -NH-   
7,1-8 ppm, aromatische Protonen
2,4 g 2'-Benzoyl-2-(benzyloxycarbonyl)-amino-4'-chlor N-(methoxymethyl)-acetanilid werden in Gegenwart von 500 mg Palladiumkohle   (5 %mg)    und 360 mg Chlorwasserstoff hydriert. 

  Nach 30 Minuten kommt die Wasserstoffaufnahme  zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bei   30O    im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Methylenchlorid-Äthylacetat-Äther. Nach Umlösen aus Methylenchlorid-Essigester erhält man 2-Amino2'-benzoyl-4'-chlor-N-(methoxy-methyl)acetanilid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   117-125 .   



   Beispiel 2
1 g   2'-Benzoyl-4'-chlor-N-(methoxymethyl)-2-phthal-    imidoacetanilid werden in 30 ml Alkohol in Gegenwart von 0,4 ml Hydrazinhydrat während 1'/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird vom auskristallisierten Phthalazin abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die erhaltene Lösung nochmals filtriert und der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand an 15 g Kieselgel mit 10% Essigester in Methylenchlorid chromatographiert. Man erhält so 0,6 g reines 7-Chlor-1,3   dihydro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2    on.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer auf   -10o    gekühlten Lösung von 8,4 g 2'-Benzoyl4'-chlor-2-phthalimido-acetanilid (Smp. 218-2200) in 150 ml Dimethylformamid werden 1,5 g Natriumhydridsuspension gegeben (50%ig in Mineralöl). Nachdem während 15 Minuten gerührt wurde, werden bei   -10o    2,3 ml Chlordimethyläther zugetropft. Nach der Zugabe lässt man innerhalb 30 Minuten auf Raumtemperatur ansteigen und giesst das Reaktionsgemisch auf 500 ml Wasser und 10 ml 2n Essigsäure. Das ausgeflockte Material wird abgetrennt, in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel mit 10% Essigester in Methylenchlorid chromatographiert. Die homogenen Fraktionen kristallisieren beim   Anreiben    mit Äther.

  Man erhält 5,8 g reines 2' Benzoyl-4'-chlor-N-(methoxymethyl)-2-phthalimido-acetanilid vom Smp.   150-1520.   



   Beispiel 3
Eine Lösung von 1,5 g Chromtrioxid in 1,5 ml Wasser wird mit 15 ml Eisessig verdünnt und bei 200 portionenweise mit 1,8 g   2-Aminomethyl-5-chlor-1-(methoxymethyl)-3-phenyl-    indol-hydrochlorid versetzt. Nach der Zugabe wird während   11/2    Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Zugabe von Eis wird mit conc. Ammoniak alkalisch gestellt und die Basen mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrockneten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand an 40 g Kieselgel mit 10% Essigester in Methylenchlorid chromatographiert, wodurch 0,25 g reines 7-Chlor-1,3-dihydro-1   (methoxymethyl) -5 -phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on    erhalten wird.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
8,1 g Natriummethylat werden zu einer auf   -20     gekühlten Lösung von   5-Chlor3 -phenylindol-2-carbonsäure-äthylester    in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 10 Minuten wird auf   -40O    abgekühlt und 12 ml Chlordimethyläther zugetropft.



  Man lässt die Temperatur innerhalb 30 Minuten auf   10o    ansteigen, giesst auf Wasser, trennt das ausgeschiedene Öl ab, extrahiert die wässrige Phase mit Hexan und vereinigt die Auszüge mit dem   Ö1.    Die getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 100 ml Äther gelöst. Diese Lösung wird bei   0-5O    in einer Suspension von 17 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther eingetropft. Nach der Zugabe lässt man während 15 Minuten ohne Kühlung rühren und hydrolisiert durch Zutropfen von 35 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Kristallisation des Rückstandes aus Äther Hexan liefert 18,6 g   5-Chlor- 1 - (methoxymethyl)-3 -phenyl-    indol-2-methanol, das nach Umkristallisation aus Äther Hexan bei   135-136     schmilzt.



   37 g Mangandioxid werden zu einer Lösung von 6,7 g 5   Chlor- 1 -(methoxymethyl)-3 -phenylindol-2-methanol    in 150 ml Methylenchlorid gegeben. In diese gerührte Suspension werden nach 4 Stunden weitere 30 g Mangandioxid eingetragen. Dann wird während 20 Stunden weitergerührt. Nach Filtration durch Celit wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Man erhält 5,9 g Nadeln von   5-Chlor- 1 - (methoxymethyl)-3-phenylindol-2-carboxaldehyd    vom Smp.   104-1050.   



   Eine Mischung von 5,8 g 5-Chlor-1-(methoxymethyl)-3phenylindol-2-carboxaldehyd, 3,9 g Kaliumhydroxid, 4,2 g Hydroxylaminhydrochlorid, 60 ml Alkohol und 6 ml Wasser wird während 45 Minuten unter Rückfluss gekocht. Beim Versetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser fällt das 5    Chlor- 1-(-methoxymethyl)-3 -phenylindol-2-carboxaldehyd-    oxim in kristalliner Form an. Nach dem Abkühlen auf   0O    werden die Kristalle abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, (5,7 g). Smp. nach Umkristallisation aus Alkohol 155-1560.



   5,5 g 5-Chloi-1-(methoxymethyl)-3-phenylindol-2-carboxaldoxim werden portionenweise in eine gerührte Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther eingetragen.



  Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden zum   Rückfluss    erhitzt und dann über Nach stehen gelassen. Durch Zutropfen von 15 ml Wasser wird hydrolysiert. Das anorganische Material wird abgesaugt, das Filtrat mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in Alkohol wird mit alkoholischer Salzsäure auf pH   4-5    eingestellt, im Vakuum eingeengt und bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther versetzt. Man erhält 3,9 g 2-Aminomethyl-5-chlor-1 (methoxymethyl)-3-phenylindol-hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Methanol-Äther bei   186-187     schmilzt.



   Beispiel 4
In analoger Weise wie die vorherstehenden Beispiele können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:   1 ,3-Dihydro-1-(methoxymethyl-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-    benzodiazepin-2-on; Sp.   139-141     (aus Benzol-Alkohol).



      7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(methoxymethyl)      -2H-I,4-benzodiazepin-2-on;    Sp. 139-1400 (aus Methanol) 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-(methoxymethyl)   7-nitro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on;    Sp.   136-1370    (aus Methanol).



      7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-fluor-phenyl)-1-(methoxy- methyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;    Sp. 113-1140 (aus Methanol).



     1-(Äthoxymethyl)-1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-    1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   105-107     (aus Alkohol)   7-Chlor-1,3-dihydro-1-(1-methoxyäthyl)-5-phenyl-2H-    1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   131-132     (aus Methylenchlorid/Hexan).

 

     1 ,3-Dihydro- 1 - (1-methoxyäthyl)-7-nitro-5 -phenyl-2H-    1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   189-190o    (aus Methanol).



     1 - (1 -Äthoxyäthyl)-1 ,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-    1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   172-174     (aus Alkohol) 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl- 1-(propoxymethyl)-2H1,4-benzodiazepin-2-on;   Sp. 7 3-7 60    (aus Alkohol)   1,3 -Dihydro- 1 -(hexyloxy-methyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-    1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   108-109o    (aus Ather)   1,3-Dihydro-1-[(2-methoxyäthoxy)-methylj-7-riitro-5-     phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   120-1210    (aus Methanol)    1-(Carbomethoxy-methoxy-methyl)-1,3-dihydro-7-nitro-    5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   157-1590    (aus Methanol)   1-(Carbomethoxy-methyl)-7-chlor- 1 3-dihydro-5-    phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

  Sp. 195-196  (aus Methanol/Methylenchlorid)   1-[2-Chloräthoxy)-methyl]-1,3-dihydro-7-nitro-5-    phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 97-99  (aus Alkohol) 7.Chlor-1-[2-chloräthoxy)-methyl]-1,3-dihydro-5phenyl-2H-   1,4-benzodiazepin-2-on;    Sp. 96-98  (aus Methanol) 7-Chlor-1-[(2-chloräthoxy)-methyl]-5-(o-chlorphenyl)   1,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on;    Sp. 92-93  (aus Äther).



  Eine zweite Kristallmodifikation schmilzt bei 131-133    l-(2-Chlor- l-methoxy-äthyl)- 1,3-dihydro-7-nitro-5-    phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 162-1640 (aus   Methylenchlorid-Methanol) 7-Chlor-1-[2-chlor-1-methoxy-äthyl]-1,3-dihydro-5-    phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 152-155  (aus Methylenchlorid-Methanol) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-[2-hydroxyäthoxy)-methyl]-5   phenyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on ;    Sp.   129-1310    (aus Äther) 1-[(2-Acetoxy-1-methox)-äthyl]-7-chlor-1,3dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   110-111o    (aus Alkohol) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-[(2-hydroxy-1-methoxy)-äthyl5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   157-1S9o    (aus Alkohol) 1,3-Dihydro-1-[(methylthio)-methyl]-7-nitro-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

  ; Sp. 142-143  (aus Alkohol) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-[(methylthio)-methyl]-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp.   115-1170    (aus    ther/Hexan)    7-Chlor-5 -(o-chlorphenyl)-13, -dihydro-1   [(methylthio)    methyl]-2H-   1,4-benzodiazepin-2-on;    Sp.   127-1290    (aus Äthylacetat/Hexan)   1,3-Dihydro-1-[(methylsulf inyl)-methyll-7-nitro-5-    phenyl-2H-   1,4-benzodiazepin-2-on;    Sp. 190-192  (aus Äthylacetat) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-[(methylsulfinyl)j-methyl]-5   phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on;    Sp. 158-1590 (aus Äthylacetat/Hexan) 1,3-Dihydro-1-[(methylsulfinyl)-methyl]-7-nitro-5phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

  ; Sp. 150-152  (aus Äthylacetat-Äther)   1,3-Dihydro-1-[(methylsulfonyl)-methyl]-7-nitro-5-    phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Sp. 190-192  (aus Alkohol-Methylenchlorid)   7-Chlor- 1,3-dihydro- 1-[(methylsulfonyl)-methyl]-5- phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;    Sp.   1621640    (aus Äthylacetat/Äther) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1-[(methylsul   fonyl)-methyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;    Sp.   110-1150    (aus Alkohol) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(methoxymethyl)-5-phenyl-2H-1,4benzodiazepin-2-on-3-carboxylsäureäthylester; Sp. 161-164  (aus Methylenchlorid/Äther)   1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl- 1-[(2,2,2-trichlor-    äthoxy)-methyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

  ; Sp. 113-118  (aus Alkohol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-1-{[2-(1-pyrrolidinyl) äthoxy]-methyl}-2H,1,4-benzodiazepin-2-on hydrochlorid; Sp. 163-166  (aus Aceton/Äther) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-{[2-(dimethylamino)-äthoxy]methyl}-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on hydrochlorid; Sp.   175-1770    (aus Aceton/Äther)    1-[(1-Äthoxy)-äthyl]- 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl- 211- 1,4-benzodiazepin-2-on;    Sp.   170-1730    (aus Äther)    7-Chlor-1,3-dihydro-{[-2-methylamino)-äthoxy]-methyl}-5-    phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-oxalat; Sp. 208-2100 (aus Alkohol) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-(1-methoxy-2-pivaloyloxy äthyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Sp. 101-103  (aus Äther/Hexan) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-[1-methoxy-2-(3,4,5-trimethoxy   benzoyloxy)-äthyl-]-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin-2-on; 

  ;    Sp. 146-1480    7-Chlor- 1-(2-cyclopropancarbonyloxy- 1-methoxy-äthyl)- 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on;    Sp. 113-115  (aus Äthanol) 7-Chlor-1,3-dihydro-1-[1-methoxy-2-(p-methoxyphenyl   acetoxy)-äthyl]-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;    Sp.   95-97O    (aus Äther/Hexan) 



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of new benzodiazepine derivatives of the formula
EMI1.1
 wherein R1 is halogen or nitro, R2 is phenyl or halophenyl, R3 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, halogen.



  kyl, carbalkoxy, monoalkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl R4 alkoxy, haloalkoxy with a maximum of 3 halogen atoms, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkyloxy, alkoxyalkoxy, alkylthio, alkylsufinyl or alkylsulfonyl and Rs is hydrogen or carbalkoxy, if Rs is hydrogen or carbalkoxy, where R4 has a different meaning than moninoam or dialoxy R3 stands for carbalkoxy or salts of these compounds.



   The term alkyl alone or in combination such as alkoxy includes straight-chain and branched hydrocarbon radicals with 1-6, preferably with 14 carbon atoms such as methyl, ethyl, isopropyl and the like. The term acyl includes acyl groups such as alkanoyl radicals, e.g. Acetyl, propionyl, tert. Butyryl and the like, cycloalkanecarbonyl radicals, such as cyclopropanecarbonyl and the like, aroyl or aralkanoyl radicals, such as benzoyl, phenacetyl, phenylpropionyl and the like, which can optionally also carry methoxy substituents. The term halogen includes all 4 halogens, i. Fluorine, chlorine, bromine and iodine.



   Preferred compounds are those in which R1 is chlorine or nitro. Furthermore, Rs is preferably hydrogen.



  If R2 is halophenyl, then the substituent is preferably in the 2-position of the 5-phenyl ring.



  Further preferred compounds are those in which R2 is phenyl, 2-chlorophenyl or 2-fluorophenyl. If R3 is acyloxyalkyl, then acyloxymethyl is preferred, with acetyl, cyclopropionyl, tert. Butyryl are preferred as acyl radicals. Particular preference is given to compounds in which R1 is chlorine or nitro, R2 is phenyl, 2-fluorophenyl or 2-chlorophenyl, Rs is hydrogen, R3 is hydrogen or alkyl, and R4 is alkoxy.

  7-Nitro-5-phenyl-1-methoxymethyl 1,3-dihydro-2H-2,4-benzodiazepin-2-one, 7-nitro-5-phenyl-1-ethoxymethyl-1,3-dihydro-2H are very particularly preferred -1, 4-benzodiazepin-2-one, 7-nitro-5-phenyl-1 - [(1-chloroethoxy) methyl] -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 7 -Chlor-5- (2-fluorophenyl) -1-methoxymethyl- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 7-chloro- 1 - (2-cyclopropionyloxy- 1-methoxy- ethyl) -1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.



   The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
 wherein Rl, R2, R3, R4 and Rs have the above meaning, sees cycli.



   If desired, a compound obtained is converted into a salt.



   A compound of the formula II can be cyclized in an alkaline, neutral or acidic medium and in any inert organic solvent such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers, glacial acetic acid, alcohols, dimethylformamide and the like. Temperature and pressure are not critical factors, but it is advisable to work at temperatures in the range of approx.



   Compounds of formula II can be prepared in a known manner, e.g. by reaction of a carbobenzoxyglycylamido-benzophenone of the formula
EMI1.3
  or a 2'-benzoyl-phthalimido-acetanilide of the formula
EMI2.1
 or a tert-butoxy-glycylamidobenzophenone of the formula
EMI2.2
 wherein in the formulas III, IV and V Rl and Rz have the meaning given above, with a compound of the formula
EMI2.3
 where R6 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, carbalkoxy, or acyloxyalkyl, R7 is alkoxy, haloalkoxy, alkylthio or alkoxyalkoxy and X is halogen, and subsequent cleavage of the carbobenzoxy radical or

   of the phthalimide radical or the tert-butoxycarbonyl radical, where if necessary an aliphatically bonded halogen atom is exchanged for a hydroxyl group or a monoalkylamino or dialkylamino group (except R6 means carbalkoxy) or an alkylthio group is oxidized to an alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group before the cleavage.



   The reaction of a compound of formula III, IV or V with a compound of formula VI can be carried out in an inert organic solvent or mixtures thereof, such as hydrocarbons, e.g. Benzene, toluene and the like., Dimethylformamide, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, alcohols such as tert. Butanol and the like. Be carried out. Suitable temperatures are e.g. between -50 C and 120ob. Instead of X meaning halogen, any equivalent leaving group such as a mesyloxy, tosyloxy group or the like can be used.



  can be used. It is advantageous to convert a compound of the formula III, IV or V first into an alkali metal derivative before the reaction with a compound of the formula VI. This alkali metal derivative can e.g. with the aid of a lower alkali alcoholate such as sodium methylate, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal amide such as sodium amide and the like. However, the reaction of a compound of the formula III, IV or V with a compound of the formula VI can also be carried out in the presence of a base such as alkali metal hydroxides, e.g. Sodium hydroxide or triethylamine take place.



   The splitting off of the carbobenzoxy radical can e.g. by catalytic hydrogenation or by means of a hydrohalic acid in the presence of acetic acid.



   The catalytic hydrogenation can be carried out in glacial acetic acid / HCl or ethanol / HCl and the like. The cleavage by means of a hydrohalic acid in glacial acetic acid can be carried out in the presence of an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons, e.g. Methylene chloride and the like. And at temperatures between -200 and room temperature. The phthalimide residue is conveniently split off by hydrazinolysis in an inert organic solvent such as alcohols, ethers such as dioxane, dimethylformamide and the like, and at temperatures between room temperature and 150 ° C.

  The cleavage of the tert-butoxycarbonyl radical can be carried out with trifluoroacetic acid and in an organic solvent such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, glacial acetic acid or trifluoroacetic acid and conveniently at room temperature.



   Starting compounds of the formula II obtained in this way can be cyclized to benzodiazepine derivatives of the formula I without isolation.



   Furthermore, compounds of the formula II can be obtained by adding a compound of the formula
EMI2.4
  wherein Rs is halogen and R2 has the meaning given above, with a compound of the formula
EMI3.1
 wherein X has the meaning given above and Ro is hydrogen, alkyl or haloalkyl and Rlo is alkoxy, all oxyalkoxy or haloalkoxy, converts, in a compound obtained, a haloalkoxy group into a mono- or dialkylaminoalkoxy group or respectively. converts a haloalkyl group into a mono- or dialkylaminoalkyl group,

   an obtained compound of the formula
EMI3.2
 wherein R2 and R6 have the above meanings and R11 is hydrogen, alkyl, mono- or dialkylaminoalkyl, and R12 is alkoxy, alkoxyalkoxy or mono- or dialkylaminoalkoxy, reduced, a compound of the formula obtained
EMI3.3
 wherein R2, Rs, R11 and R12 have the above meanings, oxidized to the corresponding 2-carboxaldehyde, this compound is oxidized and a compound of the formula obtained
EMI3.4
 in which R2, Rs, R11 and R12 have the above meanings, then to a compound of the formula
EMI3.5
 in which R2, Rg, R11 and Rl2 have the above meanings, and this compound is oxidized to a compound of the formula II.



   However, a compound of the formula IX can also be converted into an amide of the formula in a known manner
EMI3.6
 convert and reduce this compound to a compound of formula XII.



   The reaction of a compound of the formula VII with a compound of the formula VIII can be carried out in the manner indicated for the reaction of a compound of the formula III, IV or V with a compound of the formula VI.



   The reduction of a compound of the formulas IX and XI is conveniently carried out with a reducing agent such as lithium aluminum hydride and in an inert organic solvent such as ethers, e.g. Tetrahydrofuran and the like.



   The oxidation of a compound of formula X is conveniently carried out with an oxidizing agent such as manganese dioxide and in an inert, organic solvent such as hydrocarbons e.g. Benzene, toluene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and at temperatures between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. The oximation of the 2-carboxaldehyde obtained is achieved with hydroxylamine. It is expedient to work here in a solvent such as water, alcohols, ethers, triethylamine, pyridine and the like.

 

  and at temperatures between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.



   A compound of formula XII can be oxidized with an oxidizing agent such as chromium trioxide in glacial acetic acid.



  Compounds of the formula XII are conveniently oxidized and cyclized without isolating a compound of the formula II.



   The replacement of an aliphatically bonded halogen atom by a monoalkylamino or dialkylamino group can be effected by reaction with a monoalkylamine or dialkylamine. This reaction can be carried out in one or more inert organic solvents such as ethers, e.g. dioxane, dimethylformamide, hydrocarbons such as benzene, toluene, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like.



  be performed. The temperatures and pressures to be used are not critical and the reaction can be carried out at room temperature or elevated temperature and / or under pressure.



   The conversion of compounds which carry aliphatically bound halogen atoms into corresponding compounds in which the aliphatically bound halogen atoms are replaced by hydroxyl groups can e.g. carried out by hydrolysis or alcoholysis with catalytic amounts of a base of the corresponding acetate. It is convenient to work in an organic solvent such as alcohols, ketones, e.g. Acetone, ethers e.g. Dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. And at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. The oxidation of an alkylthio group to the corresponding alkylsulfinyl or alkylsulfonyl group can be carried out with the aid of an oxidizing agent such as peracids, e.g. Peracetic acid, perbenzoic acid and the like. Or hydrogen peroxide.

  Here, too, it is expedient to work in an inert organic solvent such as halogenated hydrocarbons, e.g. Carbon tetrachloride, acetic acid and the like.



  Suitable temperatures are e.g. between -50OC and 800C.



   The compounds of formula I obtainable according to the invention, which have a basic character, form acid addition salts with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, citric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.



   The compounds of the formula I and their pharmaceutically applicable salts can be used as anticonvulsants, muscle relaxants, sedatives and anxiolytics. The anticonvulsant activity is demonstrated when mice, which compounds of the formula I or their salts have been administered, are subjected to the pentamethylene tetrazole test. For example, shows the 7-nitro-5-phenyl-1-methoxy methyl-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, which has an LD 50 of 600-1200 mg / kg (po), when testing for anticonvulsant effectiveness in the pentetrazole test based on the method of Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol.

  Med. 70 254-257, 1949) an APR 2.0 of 0.5 mg / kg (po) [under APR 2.0 one understands that dose in mg / kg of an anticonvulsant which causes twice the pentetrazole consumption compared to the untreated control group ], the 7-nitro-5-phenyl-1-ethoxy-methyl-1,3-dihydro 2H-1, 4-benzodiazepin-2-one (LDso 1200-2500 mg / kg po) an APR 2.0 of 0 , 2 mg / kg (po) and 7-nitro-5-phenyl-1 - [(2-chloroethoxy) -methyl] -1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-one (LDso> 5000mg / kg po) an APR 2.0 of 1.8 mg / kg (po). In contrast, phenobarbital, a common anticonvulsant, shows an APR 2.0 of 30 mg / kg. The muscle-relaxing effectiveness can be demonstrated in the test on the rotating rod.

  For example, the 7-nitro-5-phenyl-l-methoxymethyl-l, 3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-one mentioned above shows an HDso of 2 mg / kg (po) the 7-nitro-5- phenyl-1-ethoxy-methyl-1,3-dihydro-2H-1 1,4-benzodiazepin-2-one an HDso of 5 mg / kg (po) and the 7-nitro-5-phenyl-1- [2 '-chloroethoxymethyl)] -1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one an HD 50 of 0.5 mg / kg (po).



   The compounds of formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically applicable salts can therefore be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which they or their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as e.g. Contain water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g.



  as solutions, suspensions or emulsions.



  They may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The dosage is based on individual requirements, but a dosage of 0.1 mg / kg-10 mg / kg / day is preferred.



   example 1
An aqueous solution of 0.37 g of 2-amino-2'-benzoyl-4'chlor-N- (methoxymethyl) acetanilide hydrochloride is made alkaline with dilute ammonia and the base which has separated out is extracted with methylene chloride. The extracts, dried over sodium sulfate, are evaporated and the residue is boiled up in 10 ml of methanol.

  After renewed evaporation, 0.28 g of 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which is uniform according to thin-layer chromatography and has a mass spectrum: M'3 me, is obtained 314
Main fragments at m 286 (M6O-CO) 269 (MO-CH20CH3) NMR spectrum: 7.8-7.1 ppm (multiplet), 8 aromatic
Protons; [CDCl3] 5.40 ppm (double) and 4.88 ppm (double),
AB system with J = 10 cps, N - CH2 - O;
4.84 ppm (doublet) and 3.83 ppm (doublet),
AB system with J = 10.5 cps, Cs protons;
3.37 ppm (singlet), OCH3.



   The starting material can be made as follows:
2.2 g of sodium hydride suspension (50% in mineral oil) are added to a solution, cooled to -10, of 12.7 g of 2 / benzoyl-2- (benzyloxycarbonyl) -amino-4'-chloroacetanilide in 150 ml of dimethylformamide. After stirring for 15 minutes, 3.6 g of chlorodimethyl ether are added dropwise at -10 °.



  After the addition, stirring is continued for one hour without cooling. The reaction mixture is poured into 1 liter of water and extracted several times with ether. The dried ether extracts are evaporated and the residue obtained is chromatographed on 300 g of silica gel with 10% ethyl acetate in methylene chloride.

  The 2'-benzoyl-2- (benzyl-oxycarbonyl) -amino-4'-chloro-N-methoxymethyl-acetanilide obtained, which is uniform by thin-layer chromatography, shows the following spectroscopic properties: mass spectrum: M0 +: 466, main fragments: at me 274, 244, 214 , 180, 108, 105, 91.77 NMR spectrum in CD13: 3.05 ppm, singlet, OCH3
3.9 ppm, doublet J = 5 Hz, -CH2-NH
4.87 ppm, center of an AB system, N CH2-O
5.08 ppm, singlet, - OCH2 - C6H5
5.72 ppm, broad triplet, J = 5 felt, -NH-
7.1-8 ppm, aromatic protons
2.4 g of 2'-benzoyl-2- (benzyloxycarbonyl) -amino-4'-chloro-N- (methoxymethyl) -acetanilide are hydrogenated in the presence of 500 mg of palladium carbon (5% mg) and 360 mg of hydrogen chloride.

  After 30 minutes the hydrogen uptake comes to a standstill. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated at 30 ° in vacuo. The residue crystallizes on trituration with methylene chloride-ethyl acetate-ether. After redissolving from methylene chloride / ethyl acetate, 2-amino2'-benzoyl-4'-chloro-N- (methoxymethyl) acetanilide hydrochloride with a melting point of 117-125 is obtained.



   Example 2
1 g of 2'-benzoyl-4'-chloro-N- (methoxymethyl) -2-phthalimidoacetanilide are refluxed in 30 ml of alcohol in the presence of 0.4 ml of hydrazine hydrate for 1½ hours. After cooling, the crystallized phthalazine is filtered off with suction, the filtrate is evaporated, the residue is taken up in ether, the resulting solution is filtered again and the residue remaining after evaporation is chromatographed on 15 g of silica gel with 10% ethyl acetate in methylene chloride. This gives 0.6 g of pure 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.



   The starting material can be made as follows:
1.5 g of sodium hydride suspension (50% in mineral oil) are added to a solution, cooled to -10 °, of 8.4 g of 2'-benzoyl-4'-chloro-2-phthalimido-acetanilide (melting point 218-2200) in 150 ml of dimethylformamide . After stirring for 15 minutes, 2.3 ml of chlorodimethyl ether are added dropwise at -10o. After the addition, the mixture is allowed to rise to room temperature within 30 minutes and the reaction mixture is poured into 500 ml of water and 10 ml of 2N acetic acid. The flocculated material is separated off, taken up in methylene chloride, the solution dried and evaporated. The residue is chromatographed on 200 g of silica gel with 10% ethyl acetate in methylene chloride. The homogeneous fractions crystallize when rubbed with ether.

  5.8 g of pure 2 'benzoyl-4'-chloro-N- (methoxymethyl) -2-phthalimido-acetanilide with a melting point of 150-1520 are obtained.



   Example 3
A solution of 1.5 g of chromium trioxide in 1.5 ml of water is diluted with 15 ml of glacial acetic acid and, at 200, in portions with 1.8 g of 2-aminomethyl-5-chloro-1- (methoxymethyl) -3-phenyl indole hydrochloride offset. After the addition, the mixture is stirred at room temperature for 11/2 hours. With the addition of ice, conc. Made ammonia alkaline and extracted the bases with methylene chloride. The extracts, dried with sodium sulfate, are evaporated and the residue is chromatographed on 40 g of silica gel with 10% ethyl acetate in methylene chloride, giving 0.25 g of pure 7-chloro-1,3-dihydro-1 (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-one is obtained.



   The starting material can be made as follows:
8.1 g of sodium methylate are added to a solution, cooled to -20, of 5-chloro-3-phenylindole-2-carboxylic acid ethyl ester in 150 ml of dimethylformamide. After 10 minutes the mixture is cooled to -40O and 12 ml of chlorodimethyl ether are added dropwise.



  The temperature is allowed to rise to 10o within 30 minutes, poured into water, the separated oil is separated off, the aqueous phase is extracted with hexane and the extracts are combined with the oil. The dried solution is evaporated and the residue is dissolved in 100 ml of ether. This solution is added dropwise at 0-5O in a suspension of 17 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of ether. After the addition, the mixture is stirred for 15 minutes without cooling and hydrolyzed by the dropwise addition of 35 ml of water. The precipitate is filtered off with suction, the filtrate is dried with sodium sulphate and evaporated.

  Crystallization of the residue from ether hexane gives 18.6 g of 5-chloro-1 - (methoxymethyl) -3-phenyl-indole-2-methanol, which melts at 135-136 after recrystallization from ether hexane.



   37 g of manganese dioxide are added to a solution of 6.7 g of 5 chloro-1 - (methoxymethyl) -3-phenylindole-2-methanol in 150 ml of methylene chloride. A further 30 g of manganese dioxide are introduced into this stirred suspension after 4 hours. Stirring is then continued for 20 hours. After filtration through Celite, the filtrate is concentrated and the residue is crystallized from alcohol. 5.9 g of needles of 5-chloro-1 - (methoxymethyl) -3-phenylindole-2-carboxaldehyde with a melting point of 104-1050 are obtained.



   A mixture of 5.8 g of 5-chloro-1- (methoxymethyl) -3phenylindole-2-carboxaldehyde, 3.9 g of potassium hydroxide, 4.2 g of hydroxylamine hydrochloride, 60 ml of alcohol and 6 ml of water is refluxed for 45 minutes. When water is added to the reaction mixture, the 5-chloro-1 - (- methoxymethyl) -3-phenylindole-2-carboxaldehyde oxime is obtained in crystalline form. After cooling to 0O, the crystals are filtered off with suction, washed with cold water and dried (5.7 g). After recrystallization from alcohol 155-1560.



   5.5 g of 5-chloro-1- (methoxymethyl) -3-phenylindole-2-carboxaldoxime are added in portions to a stirred suspension of 3 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of ether.



  The reaction mixture is refluxed for 2 hours and then left to stand overnight. Hydrolysis is carried out by adding dropwise 15 ml of water. The inorganic material is filtered off with suction, the filtrate is dried with sodium sulfate and evaporated. The solution of the residue in alcohol is adjusted to pH 4-5 with alcoholic hydrochloric acid, concentrated in vacuo and ether is added until crystallization begins. 3.9 g of 2-aminomethyl-5-chloro-1 (methoxymethyl) -3-phenylindole hydrochloride are obtained, which, after recrystallization from methanol-ether, melts at 186-187.



   Example 4
The following compounds can be prepared in a manner analogous to the preceding examples: 1,3-Dihydro-1- (methoxymethyl-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 139-141 (from benzene alcohol).



      7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 139-1400 (from methanol) 5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) 7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 136-1370 (from methanol).



      7-chloro-1,3-dihydro-5- (o-fluorophenyl) -1- (methoxymethyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 113-1140 (from methanol).



     1- (ethoxymethyl) -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 105-107 (from alcohol) 7-chloro-1,3-dihydro-1- (1-methoxyethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 131-132 (from methylene chloride / hexane).

 

     1,3-Dihydro-1 - (1-methoxyethyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 189-190o (from methanol).



     1 - (1-ethoxyethyl) -1, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 172-174 (from alcohol) 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-1- (propoxymethyl) -2H1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 7 3-7 60 (from alcohol) 1,3-dihydro-1 - (hexyloxy-methyl) -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 108-109o (from ether) 1,3-dihydro-1 - [(2-methoxyethoxy) methylj-7-riitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 120-1210 (from methanol) 1- (carbomethoxy-methoxy-methyl) -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 157-1590 (from methanol) 1- (carbomethoxymethyl) -7-chloro-1 3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one;

  Sp. 195-196 (from methanol / methylene chloride) 1- [2-chloroethoxy) methyl] -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 97-99 (from alcohol) 7. Chlor-1- [2-chloroethoxy) methyl] -1,3-dihydro-5phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 96-98 (from methanol) 7-chloro-1 - [(2-chloroethoxy) methyl] -5- (o-chlorophenyl) 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 92-93 (from ether).



  A second crystal modification melts at 131-133 l- (2-chloro-l-methoxy-ethyl) -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 162-1640 (from methylene chloride-methanol) 7-chloro-1- [2-chloro-1-methoxy-ethyl] -1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one ; Sp. 152-155 (from methylene chloride-methanol) 7-chloro-1,3-dihydro-1- [2-hydroxyethoxy) methyl] -5 phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 129-1310 (from ether) 1 - [(2-Acetoxy-1-methox) -ethyl] -7-chloro-1,3dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 110-111o (from alcohol) 7-chloro-1,3-dihydro-1 - [(2-hydroxy-1-methoxy) ethyl5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 157-1S9o (from alcohol) 1,3-dihydro-1 - [(methylthio) methyl] -7-nitro-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-one;

  ; Sp. 142-143 (from alcohol) 7-chloro-1,3-dihydro-1 - [(methylthio) methyl] -5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 115-1170 (from ether / hexane) 7-chloro-5 - (o-chlorophenyl) -13, -dihydro-1 [(methylthio) methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 127-1290 (from ethyl acetate / hexane) 1,3-dihydro-1 - [(methylsulfynyl) methyll-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 190-192 (from ethyl acetate) 7-chloro-1,3-dihydro-1 - [(methylsulfinyl) j-methyl] -5 phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 158-1590 (from ethyl acetate / hexane) 1,3-dihydro-1 - [(methylsulfinyl) methyl] -7-nitro-5phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one;

  ; Sp. 150-152 (from ethyl acetate-ether) 1,3-Dihydro-1 - [(methylsulfonyl) methyl] -7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one Sp. 190- 192 (from alcohol-methylene chloride) 7-chloro-1,3-dihydro-1 - [(methylsulfonyl) methyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 1621640 (from ethyl acetate / ether) 7-chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-1 - [(methylsulfonyl) methyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 110-1150 (from alcohol) 7-chloro-1,3-dihydro-1- (methoxymethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester; Sp. 161-164 (from methylene chloride / ether) 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-1 - [(2,2,2-trichloroethoxy) methyl] -2H-1,4-benzodiazepine -2-one;

  ; Sp. 113-118 (from alcohol) 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-1 - {[2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] methyl} -2H, 1,4-benzodiazepine-2- on hydrochloride; Sp. 163-166 (from acetone / ether) 7-chloro-1,3-dihydro-1 - {[2- (dimethylamino) ethoxy] methyl} -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2- on hydrochloride; Sp. 175-1770 (from acetone / ether) 1 - [(1-ethoxy) ethyl] -1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-211-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 170-1730 (from ether) 7-chloro-1,3-dihydro - {[- 2-methylamino) ethoxy] methyl} -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one oxalate ; Sp. 208-2100 (from alcohol) 7-chloro-1,3-dihydro-1- (1-methoxy-2-pivaloyloxy-ethyl) -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 101-103 (from ether / hexane) 7-chloro-1,3-dihydro-1- [1-methoxy-2- (3,4,5-trimethoxy benzoyloxy) ethyl -] - 5-phenyl-1H -1,4-benzodiazepin-2-one;

  ; Sp. 146-1480 7-chloro-1- (2-cyclopropanecarbonyloxy-1-methoxy-ethyl) -1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Sp. 113-115 (from ethanol) 7-chloro-1,3-dihydro-1- [1-methoxy-2- (p-methoxyphenyl acetoxy) ethyl] -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine 2-one; Sp. 95-97O (from ether / hexane)

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der Formel EMI6.1 worin Rl Halogen oder Nitro, R2 Phenyl oder Halogenphenyl, R3 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl, Halogenalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Carbalkoxy, R4 Alkoxy, Halogenalkoxy mit höchstens 3 Halogenatomen, Monoalkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Hydroxy alkyloxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl und Rs Wasserstoff oder Carbalkoxy bedeuten, wobei R4 eine andere Bedeutung als Mono- oder Dialkylaminoalkoxy hat, falls R3 für Carbalkoxy steht, bzw. von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.1 cyclisiert. PATENT CLAIM Process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the formula EMI6.1 wherein R1 is halogen or nitro, R2 is phenyl or halophenyl, R3 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, haloalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or carbalkoxy, R4 is alkoxy, haloalkoxy with at most 3 halogen atoms, monoalkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, hydroxyalkyloxy, alkiooxyalkoxy, alkylsulfinyl, alkiooxyalkoxy, Alkylsulfonyl and Rs denote hydrogen or carbalkoxy, where R4 has a meaning other than mono- or dialkylaminoalkoxy if R3 denotes carbalkoxy, or salts of these compounds, characterized in that a compound of the formula EMI7.1 cyclized. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rl Chlor oder Nitro, R2 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl oder Phenyl, R3 Wasserstoff oder Alkyl, R4 Alkoxy und Rs Wasserstoff bedeuten. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that Rl is chlorine or nitro, R2 is 2-chlorophenyl, 2-fluorophenyl or phenyl, R3 is hydrogen or alkyl, R4 is alkoxy and Rs is hydrogen. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rl Chlor oder Nitro, R2 Phenyl, R3 Wasserstoff, R4 Methoxy und Rs Wasserstoff bedeuten. 2. Process according to dependent claim 1, characterized in that Rl is chlorine or nitro, R2 is phenyl, R3 is hydrogen, R4 is methoxy and Rs is hydrogen. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rl Nitro bedeutet. 3. The method according to dependent claim 2, characterized in that Rl denotes nitro. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt. 4. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that a compound obtained is converted into a salt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0022710A1 (en) * 1979-07-12 1981-01-21 Sanofi S.A. Process for the preparation of 1,4-benzodiazepines
FR2460938A1 (en) * 1979-07-12 1981-01-30 Cm Ind PROCESS FOR OBTAINING 1,4-BENZODIAZEPINES

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