DE2141904A1

DE2141904A1 - Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen ent haltende Arzneimittel

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Publication number: DE2141904A1
Application number: DE19712141904
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-08-31
Filing date: 1971-08-20
Publication date: 1972-03-23
Also published as: SE386443B; US3910889A; FR2103628B1; DE2141904B2; NL7111904A; NO131421B; CA946388A; FR2103628A1; FI52082C; DE2166866A1; ES394663A1; PH9404A; DE2166504C3; ES421519A1; DE2166866B2; NO131421C; IL37609A; BE771937A; HU164137B; DE2166504B2

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DlPL-CHEM. DR. VOLKER"VOSSlUS DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

20, Aug.

MÜNCHEN 23.

CLEMENSSTRASSE 30 TELEFON 345087

TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN.

TELEX 5-29686 '

u.Z.: G- 403 C (To/kä) POS - 25 819

SUMICOMO CHEMICAL COMPAlY, LIMITED, Osaka, Japan

¹¹ Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 31. August 1970, Japan, Nr. 76 544 u· 76 545/70 2. September 1970, Japan, Ir₀ 77 323/70

Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepine der allgemeinen Formel I ο

i-<

(D

(ο)

in der R, ein V/asser stoff- oder Halögenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenatoffatomen, eine Hitro-, Cyan- oder OJrifluormethylgruppa und R₂ eine Gruppe der Formel Ia

¹N

in der Es und Hg ein \'h

AXSsylrsst mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ©der eine Srifluor=

209813/· ORIGINAL INSPECTED

2H1904

methylgruppe darstellt, R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest rait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und R. eine Tetrahydropyranyloxy- oder Tetrahydrofuranyloxygruppe oder einen Aryloxy-, Aralkoxy- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet, m den Wert 0 oder 1 und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und ihre Salze mit Säuren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Halogenatome Fluor-, ChIor- _f Brom- oder Jodatome. Fluor- und Chloratome sind bevorzugt. Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy-, Ithoxy-, Propoxy-, Ipoir'.opoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele für die Aryloxyreste sind unsubstituierte Phenoxygruppen, halogensubstituierte Phenoxygruppen und C,,-Alkylphenoxygruppen. Beispiele für Aralkoxyreste sind die unsubstituierte Benzyl oxy gruppe, halogen- oder C-, «-alkylsubstituierte Benzyloxygruppen, unsubstituierte Phenäthyloxygruppen und halogen- oder C-j4-alkylsubstituierte Phenäthyloxygruppen. Beispiele für die Alkoxyalkoxyreste sind die Methoxymethoxy-, Methoxyäthoxy-, Methoxypropoxy-, Äthoxymethoxy-, Äthoxyäthoxy- und Äthoxypropoxygruppe. Die -C_nH_2n~Gruppe kann eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen sein, wie die Methylen-, Äthylen-? 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen- und 2-Methyltrimethylengrup-

pe« Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Die Salze leiten aich von anorganischen oder organischen Säuren ab, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,

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Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können erfindungs gemäsß nach mehreren Verfahren hergestellt werden. Ein Verfah ren (Variante a) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin der allgemeinen Formel II

in der R-,, Rp, ^x ^¹^ ^ra ^ie vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III

HO - C_nH_2n - R₄ (III)

in der R* und η die vorstehende Bedeutung haben, alkyliert. Beispiele für reaktionsfähige Ester sind die Ester von Halogenwasserstoff säur en, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie Sulfonsäureester, wie\das Methansulfonat, p-Soluolsulfonat, ß-Baphthalinsulfonat und Irichlormethansulfonat. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden,oder zunächst ™ wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Base unter Bildung des Metallsalzes zur Reaktion gebracht und anschliessend wird dieses mit dem reaktionsfähigen Ester umgesetzt· Beispiele für Basen sind Alkaliinetallhydride_s wie Uatriumhydrid und Lithiumhydriä, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimetallemide, wie Hatriumamid, Haliumamid oder Lithiuraaiüid, Alkylalkaliverbindungen,, wie Butyllithium, Phenylalkaliverbindungen, wie Pheny!lithium, sowie Alkalime-

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tallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, !Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenylather, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon und IT-Methylpyrrolidon, sowie deren Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Ein weiteres Verfahren (Variante b) ist dadurcL gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminomethyliiidol oder dessen Salz mit einer Säure der allgemeinen Formel IV

R₁₁

in der R-j_, Rg, R*, R* und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel"behandelt. Als Salze mit einer Säure können z.B. die Hydrochloride-, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate verwendet werden.- Beispiele für- geeignete Oxydationsmittel sind Ozon, V/asserstoffperoxid, Persäuren-, wie Perameisensäure, Peressigcäure, m-ChIorperbenzoesäure und Perbensoesäure, Chromsäure und ICaliumpermanganat. Im allgemeinen verläuft die Oxydationsreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperaturen können jedoch auch höher oder niedriger sein, z.B. von -20 bis etwa +100 C oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der bevorzugte Temperaturbe-

s +60⁰G, Die Rea
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reich liegt bei -10 bis +60 G, Die RegJrtionstemperatur hängt von

der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die "bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure,' Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchxometrischer Menge verwendet.

Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure' wird die Chromsäure , vorzugsweise in der Z- bis ^fachen äquimolaren Menge verwendet, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren zugegeben.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in-einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet,

- Ein weiteres Verfahren (Variante c) zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel V

- ⁰An - V

.2OiS ι 3 / ι

in der R^* ^2* % ¹^ ⁿ ^^{e vors}^^elien(i^e Bedeutung haben, mit einem Oxazolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion der allgemeinen Formel VI

- CH - Cv

NH - <

° (VI)

in der R, die vorstehende Bedeutung hat und X ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeutet, kondensiert.

Die umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsinittelgemisehes durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthylather, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemische. Die Umsetzung wird im allgemeinen auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -25 "bis etwa 120 C„ vorzugswei se von etwa 0 bis etwa 30⁰C ,durchgeführt, Temperaturen oberhalb und unterhalb άφβ. vorgenannten Bereiches können ebenfalls ange wendet werden, aind jedoch weniger bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei- Atmosphärendruck, Unterdruck oder Überdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann das Verfahren unter einem Schutagaa, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.

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Das Molverhältnis von Oxazolid- bzw. Thia2olid-2,5-dion zum Benzophenon ist nicht von entscheidender Bedeutung, Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet, in den meisten Fällen wird jedoch das Oxazolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion im Überschuss verwendet.

Die nach den vorgenannten Verfahren herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach wird der Extrakt zur Trockene eingedampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Diisopro- ■ pyläther oder deren Gemischen nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden.

Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie haben eine beruhigende, zentraldämpfende, muskelrelaxierende und krampflöcende Wirkung und sie potenzieren die Wirkung von Hexobarbital«.

Die Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, d*h. in fester oder flüssiger Form, z.B. als Tabletten Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixiere, verabfolgt werden.

Die, Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel-

Eine Lösung von 5 g S
diazepin-2-on'in 40 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 1,3 g Uatriummethylat in 40 ml Dimethylformamid gege-"ben. Das Gemisch, wird 1 Stunde auf 50 bis 60⁰C erwärmt, danach abgekühlt und unterhalb 10 C mit einer Lösung von 4,36 g 2-Phenoxyäthylchlorid in 20 ml· wasserfreiem Toluol versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Stunden bei 80 bis 85°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mehr- W mais mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung .gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Es werden farblose Prismen von l-(ß-Phenoxyäthyl)-5-phenyl~7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-bensodiazepin-2-on vom P. 165. bis 166⁰C erhalten.

Beispiel 2

Gemäßs Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(o~ Flucrpne-nyl)-7-chlor-lJ3-dihydro-2H-l,4-b£^lnzodia?iίepίn-2-on, erhält man das l-(ß-Phenoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2~on vom F. 131 bis 132⁰C.

Beispiel 3

Gemäßs Beispiel 1» jedoch unter Verwendung von 2-Benzyloxyäthylchlorid, erhält man das l-(ß-Benzylo>:yäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3*-dihydro-2H-l,4-benzodiasepin~2-on vom F, 133

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■ - 9 - 2H1904

In ähnlicher V/eise v/ird das l-(ß-Benzyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom P. 114 bis 115,5⁰C hergestellt.

Beispiel4

Eine lösung von 5 g 5-Phenyl-7-chlor-l,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 1,3 g Natriummethylat in 40 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit einer Lösung von 4,58 g 2-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-äthylchlorid in 2^ ml wasserfreiem Toluol unterhalb 10°C versetzt,und anschliessend wird das Gemisch 4 Stunden bei 110 bis 115 C gerührt. ITach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, an Silicagel chromatographiert und mit einer Mischung gleicher Teile Äthylacetat und Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft, und der zurückbleibende Sirup zur Kristallisation gebracht. Nach __._ Umkristallisation aus einer Mischung von laopropanol und Diisopropylather schmelzen die farblosen Prismen von 1-/B-(¹X¹-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl7-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-• l,4-bonzodiazepin-2-on bei 126 bis 127°C.

Beispiel 5

/ ßernäss Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 5-(o-Pluor~ phenyl)-7-ohlor-l,3~dihydrO-2H-1,4-bsnzodiazepin-2-on, erhält

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man das l-Zß-Ογ ^!-Setraiiydropyranyloxy)-äthyi7-5-(o-fluorpiienyl)-7-chlor-l,3rdihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom P. 102 bis 104⁰C.

Beispiel 6

Eine Lösung von 5 g 5-Phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 1,3 g Matriümmethylat in 40 ml Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 60⁰C erwärmt. Uach dem Abkühlen wird das Gemisch unterhalb 10 C mit einer Lösung von 3,85 g 2-(2^f-Methoxyäthoxy)-äthylchlorid in 20 ml wasserfreiem iColuoi versetzt und anschliessend 3 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid Chromatograph!ert und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es ■ hinterbleibt l-/ß~( ß»-Methoxyäthoxy )-äthyl7-5-phenyl-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l,4-benaodiazepin-2~on als Peststoff. Nach ürakristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropylather Bchmelzen die farblosen Prismen bei 93 bis 94⁰C.

Beispiel 7

Gemäss Beispiel 6, jedoch unter Verwendung von 5-(o-Pluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benaodiazepin-2-on, erhält man das l-/ß-(ß'-Methoxyäthoxy)-äthyl7-5-(o-fluorphenyl)-7-chlorl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom P. 70 bis 72⁰C.

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In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-/B-(ß»-Athoxyäthoxy)-äthyl7-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 78 Ms 79°C; l-/ß-(ß»-Athoxyäthoxy)-äthyl7-5-(o~fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 76 bis 77°G, l-(ß-Phenoxyäthyl)-5-phenyl-7~chlor-l,3-dihydro-2H~l,4--benzodiazepin-2-on-4~oxid, P. 238 bis 239,5°C; l-(ß-33enzyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo~ diazepin~2-on~4-oxid, P. 155 bis 156 C; l-/ß-(ß'-Methox5'äthoxy)-äthyl7-5-phenyl-7-chlor-l_f3--dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, P. 132 bis 133°C; · '

l-(ß-Benzyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l_i)3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, P. 123 bis 124°C und 1-ZP-(^''-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl7-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dih3^rdro~2H-l,4~benzodiazepin-2-on-4-oxid, P. 145 bis 146⁰C.

Beis-piel8

Eine Lösung von 1 g Chromtrioxid in 1 ml V/asser wird bei Raumtemperatur zu einer lösung von 1 g l-(ß~Phenoxyäthyl)-2-amino- -. methyl—5--phenyl«5-chlorindöl in 20 ml Essigsäure gegeben. Danach v;ird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert_o Man erhält das !-(ß-Phenoxyäthja )-5~phenyl~7°ehlor-l,3-dihydrO-2H-1,4-benso=

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diazepin-2-on vom I». 165 bis 166⁰C.

Beispiel 9

In eine gerührte Lösung von 1 g l-/ß-(ß^f-Methoxyäthoxy)-äthy1/-2-aminoiaethyl-3-phenyl-5~chlorindol in 20" ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 20 bis 25°C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chlorofprmextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der feste Rückstand aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das l-/ß-(ß¹-Methoxyäthoxy)-äthyl7-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzpdiazepin-2-on vom P. 93 bis 94°C.

Beispiel 10

In eine gerührte Lösung von 1 g l-/ß-(w. '-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl7.-2-aminometh3'"l-3~phenyl-5--chlorindol in 50 al Tetrachlorkohlenstoff wird 1 Stunde bei -5 bis O⁰C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgeinisch in Wasser eingegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und sur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und .Diisopropyläther umkrietallisiert. Man erhält das l-/ß-(ot «-fetrahydropyraiiyloxy )~äthy^~5-phenyl-7-e)ilor~l, 3-dihydro~2H-l, 4-

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-13-, 2U190A

diazepin-2-on vom P. 126 Ms 127°C«

Auf die in Beispiel 8 "bis 10 beschriebene V/eise werden folgende Benzodiazepine hergestellt:

1-(ß-Phenoxyäthyl)-5-(o-f luorphenyl)-7-ehlor-l,3-dihydro-2H-1,4~benzodiazepin-2-on, P. 131 Ms 132°Cj 1- ( ß-Benzyloxyäthyl )-5-phenyl-7-chlor-l ,3-dihydr O-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, P. 133 Ms 135⁰C j

l-(ß-Benzyloxyäthyl)-5-( o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 114 Ms 115,5⁰G; l-/ß-(Oi»-letrahydropyranyloxy)-äthyl7-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- j| l,3-dihydro-2H-l,4-l3enzodia2epin-2-on, P. 102 Ms 104°C; l-/ß- (ß»-Methoxyäthoxy )-äthyl7-5- (o-f luorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l,4~"benzodiazepin-2-on, P. 70 bis 72°G; l-/ß-( ß«-Äthoxyä-thoxy )-äthyl7-5 -phenyl- 7-c hl or -1,3-dihy dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 78 Ms 79°C und l-/ß-( ß' -Ithoxyäthoxy )-äi}hyl7-5- ( o-f luorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, ?. 76 Ms 77°C·

Beispiel 11

Eine lösung von 1 g 2-(ß-Phenoxyätnyl)^amino-_f5-'Chlorbenzophenon " in 30 αϊ wasserfreiem Methylenchlorid wird mit -l_r2 g Oxazolid-2,5-dion versetzt. Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt und bei Baumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid -extrahiert. Die vereinigten-Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der

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Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das l-(ß-Phenoxyäthyl)-

^-on vom

P. 165 bis 166⁰C.

In ähnlicher Weise werden folgende Benzodiazepine hergestellt: 1- (ß-Phenoxyäthyl )-5-( o-fluorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydr o-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 131 bis 132⁰Cj 1- (ß-Benzyloxyäthyl )-5-phenyl-7-cnlor~l, 3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, P. 133 bis 135⁰C; l-( ß-Benzyloxyäthyl )-5-( o-fluorphenyl )-7-chl ox-1,3-dihydr o-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 114 bis 115,5°C; l-/ß-(ß·-Methoxyäthoxy)-äthyl7-5-phenyl~7-chlor-l,3-dihydr o-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 93 bis 94°C;

l-/ß-(ß '-Me thoxyäthoxy )-äthyl7-5-(o-fluorphenyl )-7-chlor-l, 3- ^H-l^-benzodiazepin-a-on, P. 70 bis 72⁰C;

-Äthoxyäthoxy )-äthyl7-5-phenyl-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, P. 78 bis 79⁰C und l-/ß- C ß»-Äthoxyäthoxy )-äthyl7r 5- ( o-fluorphenyl )-7-chl or-1,3-dihydro-2H-l,4r*benzodiazepin-2-on, P. 76 bis 77°C.

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Claims

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JPatentans ρ r ti c he 1. Benzodiazepine der allgemeinen Formel I

in der R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine'Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe und R2 ei^^e Gruppe der Formel Ia

. oder Ο" % (Ia)

^R6

bedeuten, in der R^ und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und R* eine Tetrahydropyranyloxy- oder Tetrahydrofuranyloxygruppe oder einen Aryloxy-, Aralkoxy- oder Alkoxyalkoxyrest bedeutet, m den Wert 0 oder 1 hat und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und deren Salze mit Säuren_o

2_e Benzodiazepine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I₅ in der IL die Tetrahydropyranyloxygruppe bedeutet„

3ο Benzodiazepine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I₉ in der R^ die Tetrahydrofuranyloxygruppo bedeutete 09813/180^

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4. Benzodiazepine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der IL einen Aryloxyrest bedeutet.

5. Benzodiazepine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, einen Aralkoxyrest bedeutet.

6. Benzodiazepine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der E* einen Alkoxyalkoxyrest bedeutet.

Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine und ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasa man nach üblichen Methoden entweder

(a) ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiaaepin der

allgemeinen Formel II ·

H 0

^Rr£jL >^H -^R^

¹ V^_{c =} „/ 3

I *(o)_m (ID

R₂

in der E^, R₂> E^, und m die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III

HO - G_nH_2n - E₄ (III)

in der H. und η die vorstehende Bedeutung haben, alk3'\liert, oder

(b) ein 2-Aminomethylindol oder dessen SaIa mit einer Säure der

allgemeinen Formel I¥

CH-NH,.

S g 1 § / 1 @ 0 4

in der R₁, R₂, %» % ¹^ ^{n die} vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt oder, (cj eine Verbindung der allgemeinen Formel V

NH - C_nH_9nH₁₁

_c. ₀ ⁿ ^2a"

in der R₁, R₂, R. und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxazolid- bzw· Thiasolid-2,5-dion der allgemeinen Formel VI

R_Q - CH - C^

³I >

NH - < .

⁰ (VI)

in der R, die vorstehende Bedeutung hat und X ein Sauerstoffoder Schwefelatom ist, kondensiert und gegebenenfalls die nach (a), (b) oder (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, dass a man als reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III den Ester einer Halogenwasserstoffsäure oder einen Sulfonsäureester verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, da&s man die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, Alkalimetallhydroxids, Alkalimetallamids, einer Alkjlalkaliverbindung, einer

oder ©ines Alkalimetal!alkoholate

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-· 18. —

führt.

10. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchführt und zunächst das in der 1-Stellung unsubstituierte Benzodiazepin der allgemeinen Formel II mit einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallamid, einer Alkylalkaliverbindung, einer Phenylalkaliverbindung oder einem Alkalimetallalkoholat in das entsprechende Alkalimetallsalz überführt und dieses mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III kondensiert.

11. Verfahren nach Anspruch 7 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Ozon, Chromsäure, Wasserstoffperoxid, eine Persäure oder Kaliumpermanganat verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 7 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminomethylindol oder dessen Salz mit einer Säure der allgemeinen Formel VII

^Rl ÜO— CHpNHp N 2 2

^Cn^H2n

(VII)

einsetzt, in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Hitro- oder Trifluormethylgruppe, R₂ eine Pyridyl-, Phenyl-, halogensubstituierte Phenyl-, C-j^-alkylsubstituierte Phenyl- oder trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

2 0 3 S 1 3 / 1 8 0 4

bedeutet, in der Rc und Rg ein Halogenatom₉ eiaen C^.
rest oder eine Trifluormethylgruppe darsteilen ₉ und R* eine Tetrahydropyranyloxygruppe, einen Arylo2cy«=s, Aralkoacy- oder AIkoxyalkoxyrest bedeutet und a eine ganse Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist;

13. Verfahren nach Anspruch 7 (c)_F dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer Säure durchführt«,

14· Verfahren nach Anspruch 7. (o), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung oder deren Salz mit einer Säure der allgemeinen Formel VIII

^NH - ^Cn^H2n -\
C = O

I (viii)

^R2

in der R-, ein Viasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, Rp eine Pyridyl-₉ Phenyl-, halogensubstituierte Phenyl-, Gi ,«alkylsubstituierte Phenyl- oder trifluormethylsubstituierte Plxeny!gruppe oder eine Gruppe der Formel

oder Alls©s2r©lk©5S2fs©st fe©d@ia.tet imd n ein© ganze Zahl

2ODi 1 3

2U1904

mit einem Wert von 1 bis 4 ist, mit einem Oxazolid-2,5-dion der allgemeinen Formel IX

R„ -. CH- C C

3 I >o

NH - C^ . .

in der R₇ die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert.

15. Arzneimittel, bestehend aus einem Berizodiazepin nach Anspruch 1 oder dessen Salz und üblichen Trägerstorfen, Verdünnungsmitteln und bz^v/. oder Hilfßstoffen.

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