DE2166504A1 - 1,3-dihydro-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-one, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,3-dihydro-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-one, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSlUS PATENTANWALT
S MONOHEN PS,
SIFtSCRTbTRASSE 4
SIFtSCRTbTRASSE 4
a. DEI. 1973
priuti£:474G75
Ausscheidung aus P.21 41 904.5-44 u.Z.: G 403 Div. I POS - 32468
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED, Osaka, Japan
Als Anmeldetag gilt der 20. August 1971
11 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, ihre Salze,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 31. August 1970, Japan, Nr. 76 544 u. 76 545/70 2. September 1970, Japan,, Nr. 77 323/70
Die Erfindung betrifft 1,3~Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
der allgemeinen Formel I
(D
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, und R, einen C1 / AIkOXy-C1
_Zf-alkoxyrest bedeutet und η eine ganze Zahl mit einem
Wert von 2 bis 4 ist, und ihre Salze mit Säuren.
409817/1066
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Halogenatome
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome/ Fluor- und Chloratome sind bevorzugt. Beispiele für die Alkoxyalkoxyreste sind
die Methoxymethoxy-, Methoxyäthoxy-, Methoxypropoxy-, Äthoxymethoxy-,
Äthoxyäthoxy- und Äthoxypropoxygruppe. Die -CnFLjn-Gruppe
kann eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wie die Äthylen-, 1-Methyläthylen-,
2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen- ,und
2-Methyltrimethylengruppe.
^ Die·Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren
ab, wie Chlorwasserstoff säure, Bromv/as s ers toff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß
nach mehreren Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren (Variante a) ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein in der
1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin der allgemeinen Formel
Ii
(II)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reak
tionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III
409817/1066
in der R ,und η die vorstehende Bedeutung haben, alkyliert. Beispiele
für reaktionsfähigei Ester sind die Ester von Halogenwasserstoff
säuren, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie · Sulfonsäureester, wieLdas Methansulfonat, p-Toluolsulfonat,
ß-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat. Die Umsetzung
kann in Segenwart einer Base durchgeführt werden,oder zunächst
wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Base unter Bildung des Metallsalzes zur Reaktion gebracht und an-'
schliessend wird dieses mit dem reaktionsfähigen Ester umgesetzt. Beispiele für Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid
und Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid
oder Lithiumamid, Alkylalkaliverbindungen, wie Butyllithium,
Pheny !alkaliverbindungen, wie Pheny!lithium, sowie Alkalimetallalkoholate,
wie Uatriummethylat, Uatriumäthylat und Kalium-tert.-butylat.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenylather,
Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon
und H-Methylpyrrolidon, sowie deren Gemische. Die Umsetzung
kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt v/erden.
Ein weiteres Verfahren (Variante b) ist dadurch gekennzeichnet{
dass man ein 2-Aminomethylindol oder dessen Salz mit einer Säure
der allgemeinen Formel IV
409817/1066
?nH2n
in der E1, R2, R3 und η die vorstehende Bedeutung· haben,
mit einem Oxydationsmittel behandelt. Als Salze mit einer Säure
können z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, SuIfate oder Phosphate
verwendet werden.· Beispiele für-geeignete Oxydations-P
mittel sind Ozon, Y/asserstoffperoxid, Persäuren-, wie Terameisensäure,
Peressigßäure, m-Chlorperbenzoesäure und Perbenzoe~
säure, Chromsäure und Kal-iumpermanganat. Im allgemeinen verläuft
die Oxydationsreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperaturen
können jedoch auch höher oder niedriger sein, z.B. von -20 bi3 etwa +1000C oder bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels liegen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei -10 bis +600C. Die Reaktionstemperatur hängt von
der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die bevorzugten ™ Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon. Die Oxydationsreaktion
wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der
Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure-
und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.
0 9 8 1 7 / 1 0 6 6 6AD.0R1GINAL
Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis Jiachen äguiraolaren Menge verwendet,
und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das 2-Aminoniethylindol oder dessen Salz wird im Lösungsmittel
gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren augegeben«,
Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung
vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt.
Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel,
wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oaor suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die
Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet»
Ein weiteres Verfahren (Variante c) zux Herstellung der Benzodiazepine
der allgemeine η Formel I ist dadurch gekennzeichnet,,
dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel?
in der R.., P.-,, FU, und η die vorstehende Bedeutung haben, mit
Ginein Oxazolid- Lzv/. Thiazolid-2,5-diori der allgemeinen Formel
CH9 - C
! ^x (VI)
NH -C^
4 0 9 8 17/1066 BA0
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, kondensiert.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisehes durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel
sind ' B. Chloroform, tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Biäthyläther, Diisopropyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Y/asser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid,
Mmethylsulfoxid oder deren Gemische. Die Umsetzung
wird im allgemeinen auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt.
■ Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren Bortrifluorid und p-'Ioluolsulf onsäure. Die Umsetzung wird iis
allgemeinen bei Temperaturen von -25 "bis etv/a 120 C1 vorzugsweise von etv/a 0 "bis etwa 300G ,durchgeführt, Temperaturen oberhalb
und unterhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewendet
werden, sind ^edccii weniger bevorzugt. In den meisten
Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter
durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck,
P Unterdruck oder Überdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann das Verfahren unter einen Schutsgas, wie Stickstoff oder
Argon, durchgeführt werden.
Das Molverhältnis von Oxasolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion zur;;
, Benzophenon ist nicht von entscheidender Bedeutung. Vorzugsweise
v/erden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöcniometrischer
Menge verwendet, in den meisten Fällen wird jedoch das Oxazolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion im Überschuss verwendet.
L _]
8AD ORIGINAL ^' 409817/1066
Die nach den vorgenannten Verfahren herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgeinisch
durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt
werden. Danach wird der Extrakt zur Trockene eingedampft. Das Produkt kann durch ümkristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Diisopropyläther
oder deren Gemischen nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden.
Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Sa] ze mit
Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie sind insbesondere wertvolle
Tranquillantja (zum Ausdruck "Tranquillantia" wird auf
Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, 1. Auflage (I968), Bd.1, Seite
426, Abb. 7 verwiesen). Dies geht aus folgenden pharmakologischen Versuchen hervor:
1.) Untersuchte Verbindungen:
"A" : 1-/ß-(ß'-Methoxyäthoxy)-äthyl7-5-phenyl-7-chlor-1,3-
dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on "B" : 1-/ß-(ß'-Methoxyäthoxy)-äthyl7-5-(o-fluorphenyl)-7-
chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
"C" : 1-/ß-(ß'-Athoxyäthoxy)-äthyl7-5-(o-fluorphenyl)-7-
chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
"Diazepam" : 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
409817/1066
2.) Versuchsraethoden:
a) Antime-trazolschocktest (Anticardiazolschocktest); E. A.
Swinyard, J.Am.Pharm.Assoc. (Sei.Ed.) Bd. 38 (19^9),
S. 201. Dieser Test erfaßt die Sedierung und antikonvulsive V/irkung.
Die Unterdrückung der durch Metrazol hervorgerufenen
Krämpfe wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 +_ 2 g bestimmt.
30 Minuten nach oraler Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen Metrazol in einer Dosis
von 65 mg/kg Körpergewicht intravenös gespritzt. Die EDf-Q wird durch Probitarialyse berechnet, wobei SO1ZZOhI
die Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt v/erden.
b) Drehstabtest: Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen.
Versuchsmethodik;
Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verwendet, der mit 5 U/min um
seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgruppe besteht aus 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht
von 20 + 2 g. Es werden nur solche Tiere für den Versuch ausgewählt, die vor Versuchsbeginn sich auf dem drehenden
Stab halten können. Die ED50, das ist diejenige Dosis,
bei der 50 Prozent der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse be- _j
409817/1066.
8AD ORIGINAL
2165504
rechnet·
c) Akute Toxizität: Die akute Toxizität wird an Gruppen von
jeweils 10 männlichen Albino-Hausen mit einem Körpergewicht
von 20 +. 2 g in drei verschiedenen Bösen bestimmt..
Die LD50 ist die Dosis einer Verbindung, die 50 Prozent
der Versuchstiere innerhalb 10 Tagen nach oraler Verabreichung
tötet.
In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt;
Antimetra- zolschock- test ED50 (ρ.ο. |
Tabelle | Akute Toxizität ) LD50 (p.o.) rag/kg |
Drehs tab. test | |
Verbindung | 0,8 | Drehstab test |
>1500 | Antiinetrazol— schocktest 2DCi,, |
0,5 | 42 | 1400 | 52,5 | |
0,6 | 18 | >1500 | 36 | |
H3It | 1,15 | 25 | 640 | 41,7 |
"C" | 2,4 | 2,1 | ||
"Diazepam" | ||||
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen
der Erfindung aufgrund ihrer geringen muskelrelaxierenden und
die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen beeinträchtigenden Wirkung günstigere Tagzeit-Tranquillantia sind als Diazepani,
Die Benzodiazepine oder Ihre Salze können parenteral oder oral
in üblichen Verabreichungsformen, d.h, in fester oder flüssiger
Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, IS-
-Bungen oder Elixiere, verabfolgt werden/ j
40 9 817/1086 ßAD origjnal
Die Beispiele erläutern 'die Erfindung.
Beispiel ι
Mne Xösung von 5 g 5-Plienyl-7-clilox-lJ3-ä.ihy(3.ro-2H-l,4-teiizocLiazepin-2-on
in 40 ml Dimethylformamid -wird zu einer Suspension von 1,3 g liatriummethylat in 40 ml Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 Ms 6O0C erwärnt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unterhalb 10 C mit einer Xo sung von 3,85 g 2-(21-Methoxyäthoxy)-äthylchlorid in 20 ml
wasserfreiem Toluol versetzt und anschliessend 3 Stunden bei 100 bis 105 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Geiaiseh in
Eiswasser eingegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroforraextrakte .v/erden mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter
«
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol
gelöst, an neutralem Aluminiumoxid chrociatographiert und mit
Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ss hinterbleibt
l-/B-(ßJ-Hethoxyäthoxy)-äthyl7-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H~
P l,4-benzodiazepin-2-on als Peststoff. Uach UxTikristallisatimi
aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropylather schmelzen
die farblosen Prismen bei 93 bis 94 C.
Gemäss Beispiel 6, jedoch unter Yerwendung von 5—(o-Pluorphenyl
)-7-clalor-1,3-dihydrO-2H-1,4-b enz odiazepin-2-on, erhält nan
das l-/ß-( ß * -Me thoxyäthoxy)-äthyl7-5-( o-fluorphenyl )-7-^chlor:-
l,3-dihydro-2H-l,4-benaodiazepin-2-on vom 3?. 70 bis 72°C,
409B17/1066
BAD ORIGINAL
Γ - 11 - Π
Tn ähnlicher ¥eise werden folgende Verbindungen hergestellt:
1_/ß._ (ß«-Äthoxyäthoxy)-äthyl/-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
F. 78 bis 79°C;
1 _/ß_(β»-Äthoxyäthoxy)-äthyl7-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dih:/dro-2H-1f4-benzodiazepin-2-on,
F. 76 bis 77°C
Beispiel 3
In eine Lösung von 1g 1-/ß-(ß'-Methoxyäthoxy)-äthyl7-2-aminomethyl-3--phenyl--5-chlorindol
in 20 ml Essigsäure wird
2 Stunden "bei 20 bis 25 C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet.
Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Ghloroformextrakte werden mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benaol gelöst,
an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert und mit Benaol
eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der feste Rückstand aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert.
Man erhält das l-/ß-(ß'-Methoxyätnoxy)-äthyi7-5-phenyl-7rChlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on
vom P, 93 bis 94°C. ·
Eine Lösung von 1 g 1-/ß-(ß'-Methoxyäthoxy)~äthyl7-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlOrindol
in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1 g Chromtrioxid in
1 ml V/asser versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegessen,
mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals
409817/1066
Γ -12- Π
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
werden mit gesättigter Kochsalzlösung gev/aschen, ülber Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das
1-/ß-(ß'-Methoxyäthoxy)-äthyl7-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 70 bis 72°C.
Auf die in Beispiel 4 beschriebene tfeise werden folgende Benzodiazepine
hergestellt:
1-/ß-(ß·~Äthoxyäthoxy)-äthyl/-5-phenyl-7-chlor-1,3~dihydrO-2II~
1,4-benzodiazepin-2-on, F. 78 bis 79°C und
1-/ß-(ß!-Äthoxyäthoxy)-äthyl/-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor~1,3-dihydro-2H-i,4~bcn^odiazepirj-2-on,
F. 76 bis 77°C
Eine Lösung von 1 g 2-(ß-Kothoxyäthoxyäthyl)-amino-5-chlorbenzophenon
in 30 ml v/asserfreiem Methylenchlorid wird mit 1,2 g Oxazolid-2,5-dion
versetzt. Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in D:!äthyläther
versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit
wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrak-· te werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft.
Der Rückstand wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das
1-/ß-(ß'-Methoxyäthoxy)-äthyl/-5-phenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 93 bis 940C.
40981 7/1066
BAD ORIGINAL
In ähnlicher ΐ/eise werden folgende Benzodiazepine hergestellt
l~/ß-(ß«-Me thoxyäthoxy)-äthyl7~5~(o-f1uorphenyl)-7-cMor-1,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2--on,
P. 70 Ms 720Cj l-/ß-'( ß' -Äthoxyäthoxy )-äthyl7-5-phQnyl-7-chlor-l, 3-dihydr o-2H-l,4-"ben2odiazepin~2-on,
P. 78 "bis 79°C und · '
l~ß- (ß' -Ithoxyäth oxy )-äthyl7-5- (o-f luorphenyl )-7-chl or-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F. 76 bis 77°C.
-J 409817/1066
Claims (3)
- Pat ο η t a n Sprüche1,3-Dihydro-5-pheriyl-2H-1, 4-benzodiazepiri~2-one der allgemeinen- FormelCOin der R^ ein Halogenalom, Rp ein V/asserstof.i- oder Halogenatom und R, einen C, ^-Alkoxy-C./-alkoxy.r-est Ledeul.ofc und η eine gtinze Zahl mit einem Wert von 1 bis k ist, uiid ihre SaI^o mit Säuren.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen naoh iaispruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V;eise eil-(a) ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin derallgemeinen Formel II ,,■· -II 0in der R^ und R2 die vorstellende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgx-r.eineri Formel IIIL J409817/1066ho - CnIi2n - R3 (tu)in der P, und η die vorstehende Bedeutung haben, alkyliert, oder(b) ein 2~Aminomethylindol oder dessen Salz mit einer Säure der allgemeinen Formel IVR3R1-2" 2 (IY)R2in der R1, FU, R7 und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Forme)! V(V)in der IL·, R2, FU und η die vorsteh ende'Bedeutung haben, mit einem Oxazolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion der allgemeinen Formel VIx (VI)NH -in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, kondensiert und gegebenenfalls die nach (a), (b) oder (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.L .J409817/1066 Baö21 6650A
- 3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihrem Salz und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.BAD ORIGINAL 409817/1066
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