DE2150091C3

DE2150091C3 - 13-Dihydro-5-phenyI-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivate

Info

Publication number: DE2150091C3
Application number: DE19712150091
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-10-19
Filing date: 1971-10-07
Publication date: 1977-09-08

Description

CH₃

C=N

Die nach dera vorstehenden Verfahren herstellbarem Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgetnisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach wird der Extrakt zur Trockne eingedampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Isopropanol, Diisopropyläther oder deren Gemischen nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden.

Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie sind insbesondere wertvolle Muskelrelaxantien. Dies geht aus folgenden pharmakologischen Versuchen hervor:

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in der R₍ und R₂ Fluor- oder Chloratome und R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.

2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Feststoffen.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Brcmwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure. Ascorbinsäure oder Milchsäure ableiten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden, in der 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

CH₂ CH-CH₂-OR₃

(H)

hergestellt werden, in der R₃ die vorstehende Bedeutung hat. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, oder das in 1-Stellung unsubstituierte Benzodiazepin wird mit einer basischen Metallverbindung umgesetzt und das erhaltene Metallsalz hierauf mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il kondensiert. Beispiele für verwendbare basische Verbindungen bzw. basische Metallverbindungen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenyllithium, Natriummethylat, Natriumäthylat und KaIium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Toluol, Xylol, Benzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol, Äthanol, Isopropanol und tert.-Butanol und deren Gemische.

55

60

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1. Untersuchte Verbindungen

1 -(/J,y-Dihydroxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
1 -(/?-Hydroxy-y-methoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

2-Methyl-2-propyl-13-propendioldicarbamat
(Meprobamat)
h^h

yChlor^ypy
diazepin-4-oxid(ChIordiazepoxid)

2. Versuchsmethoden
a) Drehstabtest

Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen.

Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verwendet, der mit 5 U/min um seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgruppe besteht aus H) männlichen Albino-Miiusen mit einem Körpergewicht von 20±2g. Es werden nur solche Tiere für den Versuch ausgewählt, die vor Versuchsbeginn sich auf dem drehenden Stab halten können. Die ED50, das ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere sich nicht mehr auf den drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse berechnet.

b) Akute Toxizität

Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20±2g in 3 verschiedenen Dosen bestimmt. Die LD» ist die Dosis einer Verbindung, die 50% der Versuchstiere innerhalb 10 Tagen nach oraler Verabfolgung tötet.

In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt.

Testverbindung	Drehstabtest	Akute
	ED50	Toxizität
	(p.o.)	LD» (p. 0.)
	mg/kg	mg/kg
Verbindung »A«	2,8	>1500
Verbindung »B«	4,4	>1500
2-Methyl-2-propyl-	125	980
1,3-propendioldi-
carbair.at

960

Chlorcliazepoxid

Die Benzodiazepine oder ihre Salze der allgemeinen Formel I können parenteral oder oral in üblichen

Verabreichungsformen, ζ. Β. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Elixieren verabreicht werden.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Eine Lösung von 5 g 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 1,3 g Natriummethylat in 40 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 60⁰C erwärmt. Dann wird das Gemisch mit einer Lösung von 4 g 2-Hydroxy-3-niethoxy-propylchlorid in 20 ml Dimethylformamid versetzt und 9 Stunden auf 110 bis 120° C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Diä»hyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Kieselgel Chromatographien. Als Laufmittel wird ein Gemisch gleicher Volumteile Chloroform und Äthylacetat verwendet. Nach dem Eindampfen des Eluats hinterbleibt das 1-(/?-Hydroxy-y-methoxypropyl)-5-(ofluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farbloses viskoses öl;
vjwtin,,!345o_cm-i (—OH), 1660cm""¹ (>N—CO-).

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen erhalten:

1 -(j3- Hydroxy-y-äthoxypropyl)-5-(o-fluorphenyI)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,öl;

(—OH), 1660cm-' (>N—CO—).

lijtyyyppyJip
l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
F. 123 bis 125° C.

Claims

Patentansprüche:

1. 1,3- Dihydi\,-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I

OH

CH₂-CH-CH₂-O-R₃ (I)

N-C