DE2002208B2 - 1-(dialkylaminoacyl)-5-phenyl-7chlor-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepinderivate - Google Patents
1-(dialkylaminoacyl)-5-phenyl-7chlor-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepinderivateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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Description
in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 und
Rj jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine Carbonyl- oder Methylgruppe i
bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein i-AminoüthylindolderullgemeinenFormelll
R,
C1I-
R,
"' N A A
A-N
(II)
ciu A
cn,
NH1
in der Ri, R>, Ri und A die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Ozon oder
Chromsäure in mindestens stöchiometrischer Menge oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene freie
Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und
bzw. oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 1-Aminoäthylindole der allgemeinen Formel Il sind
neue Verbindungen, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die 1-Aminoäthylindole der allgemeinen Formel II werden in Form ihrer freien Basen oder in Form ihrer
Salze erhalten. Die Salze werden durch Umsetzung der freien Basen mit einer anorganischen oder einer
organischen Säure hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxidationsmittel
ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol,
Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Schwefelsäure sowie deren Gemische. Die Oxidationsreaktion kann bei
Temperaturen von -50 bis +2000C durchgeführt werden. Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure
wird die Umsetzung im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Bei Verwendung von Ozon als
Oxidationsmittel wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ameisensäure, bei Raumtemperatur
oder darunter durchgeführt.
Das entstandene Benzodiazepinderivat kann aus dem gegebenenfalls neutralisierten Reaktionsgemisch durch
Extraktion oder durch Eindampfen zur Trockene 4<.i isoliert und durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel,
wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt, werden.
Die erhaltenen Benzodiazepinderivate können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie
Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure, in ihre Salze überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als Tranquilizer, Muskelrelaxantien,
Spasmolytika und Hypnotika verwendet werden können. Die Verbindungen zeichnen sich durch
eine starke antikonvulsive (antiepileptische) und ZNS-dämpfende Wirkung aus. Ferner besitzen sie eine starke
antagonistische Wirkung beim Reserpin-Ptosis-Test. Eine derartige Wirkung wurde bei den bekannten
Benzodiazepinen bisher nicht festgestellt. Die Verbindungen der Erfindung können daher sowohl als
Antidepressiva als auch als ZNS-dämpfende Arzneistol·
do fe und auch für solche Fälle Anwendung finden, die im
Grenzbereich zwischen den Arzneistoffen zur Verhinderung von Angstzuständen und zur Bekämpfung von
Depressionen eingesetzt werden.
In der nachstehenden Tabelle sind Versuchsergebnisse mit einigen Verbindungen der Erfindung und bekannten Thymoieprica und Diazepam zusammengefaßt.
In der nachstehenden Tabelle sind Versuchsergebnisse mit einigen Verbindungen der Erfindung und bekannten Thymoieprica und Diazepam zusammengefaßt.
| 3 | Beispiel 3 | 20 | 02 208 | 4 | I.Dsii. mg/kg, p.O. Miius |
|
| IVsiveibinilting | Heispiel A | Anli-Puntiimulhylun- totra/ol-Wirkung, HD.so, nig/ki>, |).o. |
Anlikonvulsivu Wirkung, Ι·:ΐ)ΜΙ, mg/kg, p.o. |
Anliigonislisuliu Wirkung gegen Kescrpin-Ptosis, üDmi. mg/kg p.o. |
2100 | |
| Verbindung von | 5 | 50 | 20 | 3200 | ||
| Verbindung von | 25 | - | 25-30 | 625 (KuUe, p.o.) |
||
| I mi ρ πι mi η | >25() | - | 20 | - | ||
| Amilriptylin | >25() | - | 20 | |||
| Dia/o pum | 0,76 | _ | >3() | |||
Anmerkungen:
(1) Die Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung wurde
nach E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei.
Ed.), Bd. 38 (1949), S. 201 bis 204, bestimmt. Der Anti-Pentamethylentetrazol-Test ist ein empfindliches
Maß für die dämpfende Wirkung des Zentralnervensystems durch 1,4-Benzodiazepine.
Die Unterdrückung des durch Pentamethylentetrazol erzeugten Krampfes wurde an Gruppen von 10
männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von jeweils 20±2g in sieben verschiedenen Dosen
durchgeführt. 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung
werden 65 mg/kg Pentamethylentetrazol intravenös verabfolgt. Die ED50 wird durch Probit-Analyse
berechnet.
(2) Die antikovulsive Wirkung wird nach dem maximalen
Elektroschock-Test untersucht, der von E. A. Swinyard und Mitarbeiter in J. Pharmacology &.
Experimental Therapeutics, Bd. 106 (1952), S. 319 bis 330, beschrieben ist.
Maximale Elektroschock-Schläge wurden durch Wechselstromentladungen (25 Milliampere; 0,15
Sek.) durch die kornealen Elektroden erzeugt. Jede Gruppe bestand aus 10 männlichen Albinomäusen
mit einem Gewicht von 20±2g. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral in 7 verschiedenen
Dosen verabfolgt. Es wird die Zahl der Mäuse bestimmt, die die tonische Phase des
Krampfes beim maximalen Elektroschock verliert. Die ED50, d. h. die Dosis, die bei 50% der Tiere den
Schlag unterdrückt, wird durch Probit-Analyse berechnet.
(3) Antagonistische Wirkung gegen die durch Reserpin bei Mäusen hervorgerufene Ptosis des Oberlids;
vgl. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Bd. 1, 2. Auflage (1972), S. 235.
Diazepam zeigt selbst bei einer Dosis von 30 mg/kg bei Mäusen keinerlei Wirkung gegen die durch
Reserpin hervorgerufene Ptosis.
In ein Gemisch aus 4,5 g l-(2-Aminoäthyl)2-(N,N-dimethylaminornethylJO-phenyl-S-c'hlorindol-dihydrochlorid
und 100 ml Essigsäure wird eine Stunde bei 15 bis 2O0C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach
wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Wasser versetzt, mit wäßriger Natriumcarbonailösung neutralisiert und
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natrium
sulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,5 g (65% der Theorie) rohes festes !-(Dimethyl-2»
aminoacetyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin. Das Rohprodukt wird an Kieselgei crromatographiert
und mit Benzol und anschließend mit Äthanol eluiert. Die reine Verbindung wird aus
lsopropunol umkristallisiert. F. 185 bis 186° C.
Eine Lösung von 2 g Chromsäureanhydrid und 2 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 2 g
l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-3-phe-
.10 nyl-S-chlorindol-dihydrochlorid in 20 ml Eisessig bei 15
bis 200C unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Stunden bei 25° C gerührt, anschließend mit
Eis und Wasser vesetzt, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die
.15 vereinigten Chloroformextrakte werden gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält das l-(Dimethylaminoacetyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-
IH-1,4-benzodiazepin. Ausbeute 1,2 g (70,5% der Theorie).
In einer Lösung von 5 g l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-diäthylaminomethyO-S-io-fluorphenylJ-S-chlorindol-hydrochlorid
in 50 ml Essigsäure wird 90 Minuten bei 15 bis 22° C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach
wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser sowie 100 ml Äther verdünnt und mit wäßriger Ammoniaklösung
neutralisiert. Die Ätherlösungvwird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 2,6 g
(55% der Theorie) l-(Diäthylaminoacetyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l
H-l,4-benzodiazepin als öl. Das öl wird in Äthanol gelöst und mit einer
Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von lsopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhält
das Dihydrochlorid vom F. 199 bis 2010C (Zersetzung).
()0 B e i s ρ i e I 4
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhyrid in 30 ml Essigsäure und 3 ml Wasser wird tropfenweise bei 100C
zu einer Lösung von 3 g l-(2-Aminoäthyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyO-S-phenyl-S-chlorindol-hydrochlorid
in 30 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 150C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger
Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in 30 ml Äthanol und 100 ml Äther gelöst und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Dor Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhall \,b g (56,5%
der Theorie) l-(N,N-Dimcthyloxamoyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-l
H-1,4-benzod!azepin, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Pclroläthcr und
Benzol in Fonin farbloser Prismen vom F. 171 bis I73"C
anfällt.
Claims (1)
1. 1 -(Dialkylaminoacyl)-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-derivate
der allgemeinen Formel I
"\
A
N
cn,
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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