DE2141904B2

DE2141904B2 - L- eckige klammer auf beta- (alpha'-tetrahydropyranyloxy)-aethyl eckige klammer zu -1,3-dihydro-5- phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-one

Info

Publication number: DE2141904B2
Application number: DE19712141904
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-08-31
Filing date: 1971-08-20
Publication date: 1976-07-01
Also published as: FR2103628B1; FR2103628A1; NO131421B; CA946388A; FI52082C; PH9404A; ES421519A1; IL37609A; BE771937A; DE2166504B2; ES421518A1; DE2166504A1; SE386443B; GB1359223A; DE2141904A1; NO131421C; FI52082B; US3910889A; IL37609A0; ES394663A1

Description

H O

i il

N-C

111)

35

40

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung 45 haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel III

HG-(CH₂I₂-O

(Hl)

50

umsetzt, oder

\b) ein 2-Aminomethylindolderival der allgemeinen Formel IV ⁵⁵

haben, oder dessen Salz mit einer Säure mit einem Oxidationsmittel behandelt oder

(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

NH(CH,),-O-\ / O

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxazohd- bzw Thiazohd-2.5-dion der allgemeinen Formel VI

CH₂-C

NH-C

(Vl

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die nach (al. (b) oder (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

3. Arzneimittel mit Tranquilizerwirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 odci ihr Salz als Wirkstoff.

60

(I V)

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Salpetersäure. Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure. Bernsteinsäure. Ameisensäure oder Essigsäure ableiten.

Beispiele für die in der Variante (a) eingesetzten reaktionsfähigen Ester der Alkohole der allgemeinen Formel III sind die Ester von Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride. Bromide und Jodide, sowie Sulfonsäureester, wie das Mcthansulfonat, p-Toluolsulfonat, /f-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, oder zunächst wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Base unter Bildung des Metallsalzes zur Reaktion gebracht, und anschließend wird dieses mit dem reaktionsfähigen Ester umgesetzt. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid. Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid. Alkalimetaliamide. wie Nalriumamid. Kaliumamid oder Lithiumamid. Alkylalkalivcrbindungcn, wie Butyllithium, Phenylalkalimetallverbindungen. wie Phenyllithium. sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat. Natrium-

äthylat und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird an allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel g4er Lösungsmittclgemisch durchgeführt. Beispiele jg_r verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimeihylacetamid, Diphenyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon und N-Methylpyrrolidon sowie deren Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verXcndeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Beispiele für die in der Variante (b) eingesetzten Salze der 2-Aminomethylindolderivate der allgemeinen Formel IV sind die Hydrochloride, Hydrobromide. Sulfate und Phosphate. ,₅

Beispiele für verwendbare Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure. Peressägsäure, m-Chlorperbenzoesäure und Perbenzoesäure. Chromsäure und Kaliumpermanganat. Im allgemeinen verläuft die Oxydationsrcaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperaturen können jedoch auch höher oder niedriger sein. z. B. von -20 bis etwa + 100 C oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei -10 bis +60 C. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ab. Die bevorzugten Oxydationsmitlei sind Chromsäure und Ozon. Die Öxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser. Aceton. Tetrachlorkohlenstoff. Ameisensäure. Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.

Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen äquimolaren Menge verwendet, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgerührt. Das 2-Aminomcthylindolderivat oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren zugegeben.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt. Das 2-Aminomethylindolderivat oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure. Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

Die Variante (c) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmiitelgemisches durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff. Methylenchlorid. Äthylenchlorid. Diäthyläthcr, Diisopropyläther. Tetrahydrofuran. Dioxan. Wasser, Methanol. Äthanol. Dimethylformamid. Dimelhylsulfoxid oder deren Gemische. Die Umsetzung wird im allgemeinen auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff. Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von —25 bis etwa 120 C. vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 30 C, durchgeführt. Temperaturen oberhalb ünri unterhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck, Unterdruck oder überdruck durchgerührt werden. Gegebenenfalls kann das Verfahren unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgefiihrt werden.

Das Molverhältnis von Oxazolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion zum Benzophenonderivat ist nicht von entscheidender Bedeutung. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet, in den meister Fällen wird jedoch das Ox<>z_olid- bzw. Thiazolid-2,5dion im Überschuß verwendet.

Die nach den vorgenannten Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Real.tionsgemisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach wird der Extrakt zur T rockcne eingedampft. Das Produkt kann durch l'mkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, lsopropanol. Diisopropyläther oder deren Gemischen nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden.

Die Sa'zbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie sind insbesondere wertvolle Tranquillanlia (zum Ausdruck »Tranquillantia« wird auf Ehrhart— Ruschig, Arzneimittel, 1. Auflage Bd. 1. S. 426. Abb. 7 verwiesen). Dies geht aus folgenden pharmakologischen Versuchen hervor:

1. Untersuchte Verbindungen:
»A«: l-[/Hit'-Tetrahydropyrany!oxy)-äthyl]-

diazepin-2-on.

»B«: 1 -[/(-(V-Tetrahydrop) ranyloxy )-äthyl]-

5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro

2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.

»Diazepam«: l-Methyl-ii-phenyl-7-chlor-1.3-dihydro-2H-l,4-benzodia.".epin-2-on.
»Oxazcpam«: 3-Hydroxy-ii-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1 ^-bcnzodiazepin^-on.

2. Versuchsmetliodcir

a) Anti-Pcntamcthylentctra/.olschocktcst: E. A. S w i η y a r d. .1. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.) Bd. 38 (1949). S. 201. Dieser Test erfaßt die Sedierung und antikonvulsive Wirkung.

Versuchsmethodik:

Die Unterdrückung der durch Pentamcthylentelrazol hervorgerufenen Krämpfe wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g bestimmt. 30 Minuten nach oraler Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen Pcntamethylentetrazol in einer Dosis von 65 mg kg Körpergewicht intravenös gespritzt. Die ED₅₀ wird durch Probitanalyse berechnet, wobei sowohl die Unterdrückung der Krämpfe dals auch Todesfälle berücksichtigt werden.

b) Drehslabtest: Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen.

Versuchsmethodik:

Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verwendet, der mit 5 U/min um seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgruppe besteht aus 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g. Es werden nur solche Tiere für den Versuch ausgewählt, die vor Versuchsbeginn sich auf dem drehenden Stab halten können. Die ED₅₀, das ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse berechnet.

c) Akute Toxizität: Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Dh LD₅₀ ist die Dosis einer Verbindung, die 50% der Versuchstiere innerlialb 10 Tagen oraler Verabreichung tötet.

in der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:

Tabelle

Verbindung	Anti-	Drchstab-	Akute	Drehstab-
	Pen ta-	lest	Toxizität	tes.1 FD₅₀
	methylen-			Anti-Penla-
	letrazol-			mcthylcn-
	schock-			tctrazol-
	(est ED₅₀(p.o.)	ED_5U (p.o.l	LD₅₀IpO]	schocklest ED,n
	mg/kg	mg/kg	mg/kg
A	2,0	53	>1700	26.5
B	0,1	43	>1700	430
Diazepam	1,15	2,4	640	2.1
Oxazepam	2,4	4,2	>1700	1.8

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung auf Grund ihrer geringen muskelrelaxierenden und die Bewegungskoordination beeinträchtigenden Wirkung günstigere Tagzeit-Tranquillanua sind als Diazepam und Oxazepam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreicherungsformen, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Suspension von 1,3 g Natriummethylat in 40 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 5 g S-Phenyl^-chlor-U-dihydro^H-l^-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid versetzt und 1 Stunde auf 50 bis 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit einer Lösung von 4.58 g 2-[/i-(i/'-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-ch!orid in 20 ml wasserfreiem Toluol unterhalt) 10⁰C versc'zt und 4 Stunden bei 110 bis 115^C C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasscr eingegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, an Kieselgcl chromatographicrt und mit einem Gemisch gleicher

3°

35 Teile Äthvlacetat und Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der sirupöse Rückstand zur Kristallisation gebracht. Nach Umknstalhsat.on aas einem Gemisch von isoprupauö. un« ~!isopropy.al.,cr werden farblose Prismen von 1 -[,/-(«-Tctrahydropyranyloxyl-äthyll-S-phenyl-T-chlor-U-d.hydro-2H-l,ibenzodiazepin-2-on, F. 126 bis 127 L, erhalten.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel L jedoch unter Verwendung von 5-(o-F!uorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-L4-benzodiazepin-2-on, erhält man das !-[,;-(«-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-13-d,-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 102 bis 104" C.

Beispiel 3

In eine Lösunc von 1 g 1-|>('«'-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-2-aminomethyI-3-phenyl--Vchlormdo, m 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 1 Stunde unicr Ruhren bei - 5 bis 0^rC ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten Methylenchlondextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eimiedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das H₍>-(«'-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl] - 5 - phenyl - 7 - chlor -1.3 - dihydro-2H-1.4-benzodia7cpin-2-on vorn r. 126 bis 127^rC.

Beispiel 4

Eine Lösune von 1 g l-[>(./-Tetrahydropyranyl-

oxy) - äthyl] -*2 - aminomcthyl - 3 - (o - fluorphcnyl) 5-chlorindol in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1 g Chromtrioxid in ImI Wasser versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird dasReaktions-

gemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung cewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisicrt. Man erhält das 1-[,■;-(<('-Tetrahydropyranyloxy) - äthyl] - 5 - (o - fluorphenyl - 7 - chloi l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 102 bis 104⁰C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1 g 2-[/<-(<i'-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-amino-5-chIorbenzophenon in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 1 g Oxazolid-2,5-dion versetzt. Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer Lösung von ChlorwasserstofTin Diäthyläther versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals

mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das l-[/J-(f«'-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-5-phe-

nyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiaze 2-on vom F. 126 bis 127" C.

In analoger Weise wird das l-[/i-(-/-Tctrahy pyranyloxy)-äthyl]-5-(o-fluorphcnyl)-7chlor-1.? hydro-2H-l,4-bcnzodiazcpin-2-on vom F. 102 104 C hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. l-[/H<z'-Tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-i,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der 5 allgemeinen Formel 1

(Il '5

in der R₁ ein Fluor- oder Chloratom und R₂ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom bedeutet 25 und ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzo- 30 diazepinderivat der allgemeinen Formel 11