DE2166866A1 - 1-phenylalkoxyaethyl-1,3-dihydro-5- phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-one - Google Patents

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD.,
Osaka, Japan

"1-Phenylalkoxyäthyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one'"_: -

Priorität:

31. August 1970, Japan, Nr. 76 544 u. 76 545/70 2. September 1970, Japan, Nr. 77 323/70

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sicn von anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, ableiten.

Beispiele für die in der Variante (a) eingesetzten reaktionsfähigen Ester der Alkohole der allgemeinen Formel· III sind die Ester von Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie Sulfonsäureester, wie das Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, ß-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat. Die

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Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, oder zunächst wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Base unter Bildung des Metallsalzes zur Reaktion gebracht und anschließend wird dieses mit dem reaktionsfähigen Ester umgesetzt. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalime-: tallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiurahydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimetallamide, wie Natriuraamid, Kaliumamid oder Lithiurnamid, Alkylalkaliverbindungen, wie Butyllithium, Phenylalkaliverbindungen, wie Phenyllithium, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriumraethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon und N-Methylpyrrolidon, sowie deren Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Beispiele für die in der Variante (b) eingesetzten Salze der 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel IV sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate. Beispiele für verwendbare Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumperraanganat. Im allgemeinen verläuft die Oxydationsreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperaturen können jedoch auch höher oder niedriger sein, z.B. von -20 bis etwa +100⁰C oder bis zum Siede-

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punkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei -10 bis +6O⁰C. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon. Die Oxydationsreaktion wird vorzugswßise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Ameisensäure, Essigsäure und Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird, in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet.

Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure v/ird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis ^fachen äquimolaren Menge verwendet, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz v/ird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel v/ird der lösung oder Suspension unter Rühren zugegeben.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt." Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in einem lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

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Die Variante (c) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsraittelgemisches durchgeführt. Geeignete Lö-' ßimgsmittel sind z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff., Hethylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Y/asser, ,Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren'Gemische. Die Umsetzung wird im allgemeinen auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff, Brom-Wasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -25 bis etwa 12O⁰C, vorzugsweise von etv/a O bis etwa 30 C,durchgeführt. Temperaturen oberhalb und unterhalb des vorgenannten Bereiches können ebenfalls angewendet werden, sind Jedoch weniger bevorzugt. In den meisten Fällen kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei Atmosphärendruck, Unterdruck oder Überdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann· das Verfahren unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt v/erden. ' '

Das Molverhältnis von Oxazolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion zum Benzophenon ist nicht von entscheidender Bedeutung. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet, in den meisten Fällen wird jedoch das Oxazo.lid- bzw. Thiazolid-2,5-dion im Überschuss verwendet.

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Die nach den vorgenannten Verfahren herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach wird der Extrakt zur Trockene eingedampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Diisopropyläther oder deren Gemischen nach üblichen Verfahren weiter gereinigt werden. .

Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie sind insbesondere vj-ertvolle Tranquillantia (zum Ausdruck "Tranquillantia" wird auf Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, 1. Auflage (1968), Bd.1," Seite 426, Abb. 7 verwiesen). Dies geht aus folgenden pharmakologischen Versuchen hervor;

1.) Untersuchte Verbindungen:

"A" : 1-(ß~Benzyloxyäthyl ) -5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-

1,4-benzodia2epin-2-on
"B" : 1- ("ß-Benzyloxyäthyl ) -5-(o-fluorphenyl)~7-chlor-1, 3-

dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on "Diazepan"; 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-

benzodiazepin-2-on
"Oxazepam": 3-Hydroxy-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

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2.) Versuchsmethoden:

a) Anti-Pentaraethylentetrazolschocktest; E.A. Swinyard, ■J.Am.Pharm.Assoc. (Sci.Ed.) Bd. 38 (1949), S. 201. Dieser Tost erfaßt die Sedierung und antikonvulsive ¥irkung.

Versuchsmethodik:

Die Unterdrückung der durch Pentarnethylentetrazol hervorgerufenen Krämpfe wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von

20 + 2 g bestimmt. 30 Minuten nach oraler Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen Pentaraethylentetrazol in einer Dosis von 65 mg/kg Körpergewicht intravenös gespritzt. Die ED₅₀ wird durch Probitanalyse berechnet, v/obei sowohl die Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt v/erden.

b) Drehstabtest: Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der Bewegungen.

Versuchsmethodik;

Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verwendet, der mit 5 U/min um seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgruppe besteht aus 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 + 2 g. Es werden nur solche Tiere für den Versuch ausgewählt, die vor Versuchsbeginn sich auf dem drehenden Stab halten können. Die ED₅₀,- das ist diejenige Dosis, bei der 50 Prozent der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse be-L 6098 15/124 7

rechnet.

c) Akute Toxizität: Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 + 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Die LDj-Q ist die Dosis einer Verbindung, die 50 Prozent der Versuchstiere innerhalb 10 Tagen nach oraler Verabreichung tötet.

In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:

Tabelle

•Verbindung	Antimetra- zolschock- test ED50 (p.o.) ^0 mg/kg	Drehstab test ED50 (p.o.) . 5U mg/kg	Akute Toxizität LD50 (p.ο.) ρυ mg/kg	Drehstabtest ED50
	1,6	44	>1700	Antimetrazol- schocktest ED50
A	0,7	21	>1700	27,5
B	1,15	2,4	640	30
Diazepam	2,4	4,2	>1700	2,1
Oxazepam	1,8

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung aufgrund ihrer geringen muskelrelaxierenden und die Bewegungskoordination beeinträchtigenden Wirkung günstigere Tagzeit-Tranquillantia sind als Diazepam und Oxazepam.

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Die Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, d.h. in fester oder flüssiger Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixiere, verabfolgt werden..

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Suspension von 1,3g Natriummethylat in 40 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 5 g 5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid versetzt und 1 Stunde auf 50 bis 60⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unterhalb 10⁰C mit einer Lösung von 4,3 g 2-(ß-Benzyloxy)-äthylchlorid in 20 ml wasserfreiem Toluol versetzt und anschließend 3 Stunden bei 100 bis 105°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid chromatographyert und mit Benzol eluiert. Das Eluat v/ird eingedampft. Es hinterbleibt 1- (ß-Benzyloxyäthyl ), 5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als Peststoff. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther schmelzen die farblosen Prismen bei 133 bis 135⁰C.

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Beispiels

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1^-benzodiazepin^-on, erhält man das 1-(ß-Benzyloxyäthyl ) -5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 114 bis 115,5⁰C

Beispiel 3

In eine Lösung von 1 g 1-( ß-Benzyloxyäthyl ) -2-aminomethyl··^- phenyl-5-chlorindol in 20 ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 20 bis 25⁰C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte v/erden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat "getrock« net und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der feste Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das 1-(ß-Benzyloxyäthyl) -5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 133 bis 135°C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1 g 1-(3-Benzyloxyäthyl) -2-aminomethyl-3-(ofluorphenyl)-5-chlorindol in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,5 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit

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wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von Isopropanol und. Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält das 1- (ß-Benzyloxyäthyl) -5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1, 3-d.ihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 114 bis 115,5⁰C.

■ Beispiel 5

Eine Lösung von 1 g 2-(ß-Benzyloxyathyl)-amino-S-chlorbenzpphenon in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid v/ird mit 1,5 g Oxazolid-2,5-dion versetzt. Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in V/asser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte

W werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von Isopropanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das 1-(ß-Benzyloxy äthyl) -5-phenyl -7-chlor-1,3~dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 133 bis 135⁰C

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Claims (3)

1. Paten tansprü-che

   diazepin-2-one der allgemeinen Formel

   ,-0-(CH₂) /Λ

   1 Il

   (I)

   in der R₁ ein Fluor- oder Chloratom und R₂ ein Wasserstoff-,
   Fluor- oder Chloratom bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Säuren.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder (a) ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin der
   allgemeinen Formel II

   (II)

   in der R^ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III

   ^L 6 Ü 9« 1 5 / 1 11₁Ί " . ^J

   HO -

   (III)

   in der η den Wert 1 oder 2 hat, alkyliert, oder (b) ein 2-Aminomethylindol oder dessen Salz mit einer Säure der allgemeinen Formel IV

   (CH₂)₂-0-(CH₂)_n

   CH₂-NH₂

   (IV)

   P in der R-|, R₂ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

   haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   -O-(CH₂)V/_

   (V)

   in der R^, R^ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxazolid- bzw. Thiazolid-2,5-dion der allgemeinen Formel VI

   CH₂ - C NH - C

   (VI)

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   in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, kondensiert und gegebenenfalls.die nach (a), (b) oder (c).erhaltene, Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder or_T ganischen Säure in ein Salz überführt. ... ....... . . .
3. 3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihrem Salz und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

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