DE2119717B2 - 1-alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

1-alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2119717B2
DE2119717B2 DE19712119717 DE2119717A DE2119717B2 DE 2119717 B2 DE2119717 B2 DE 2119717B2 DE 19712119717 DE19712119717 DE 19712119717 DE 2119717 A DE2119717 A DE 2119717A DE 2119717 B2 DE2119717 B2 DE 2119717B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
dihydro
tolyl
acid
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712119717
Other languages
English (en)
Other versions
DE2119717A1 (de
DE2119717C3 (de
Inventor
Shigeho Takarazuka; Hirohashi Toshiyuki Ashiya; Akatsu Mitsuhiro Ikeda; Sakai Shigeru Toyonaka; Izumi Takahiro Takarazuka; Yamamoto Hisao Nishinomiya; Inaba (Japan)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP45035735A external-priority patent/JPS494226B1/ja
Priority claimed from JP4149870A external-priority patent/JPS499474B1/ja
Priority claimed from JP4149970A external-priority patent/JPS4911238B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE2119717A1 publication Critical patent/DE2119717A1/de
Publication of DE2119717B2 publication Critical patent/DE2119717B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2119717C3 publication Critical patent/DE2119717C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/30—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings
    • C07D243/32—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings containing a phthalimide or hydrogenated phthalimide ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

N-C
CH,
(I)
Ci
C=N
CH1
in der R die Methyl- oder Äthylgruppe und η die Zahl I oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
2. 1 -(,;- Methoxyäthyl)-5 -(o-tolyl)-7 -chlor-1.3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.
3. 1 - Methoxymethyl - 5 - (o - tolyl) - 7 - chlor-1.3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan in an sich bekannter Weise entweder das 5-(o-Tolyl|-7-chlor-1.3-diliydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der Formel II
und Z eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt, die mindestens eine leicht ^bspaltbare Gruppe enthält, intramolekular unter Abspaltung der Gruppe Z kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt. 5. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindungderallgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft 1 -Alkoxyalkylo-(o-tolyl)-7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on-Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Cl R
O		 ii C-= N O
C-H2n
N — C QW2
Γ
N -C
CH,
Cl
C--N
CH.,
mit einem reaktionsfähigen Fster eines Alkohols tier allgemeinen Formel III
- OH
.III)
in der R und η die vorgenannte Bedeutung haben, kondensiert oder eine Verbindung der allgemeinen
t HI HWl I *
R
C)
N COCH, N /.
(IVi
Cl
C O
CH1
in der R und /i die vorgenannte Bedeutung haben in der R die Methyl- oder Äthylgruppe und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.
Die Erfindung betrifft feiner ein Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise das 5-(o-Tolyl)-7-ehlor-1.3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on der Formel 11
C)
H !!
N-C
cn,
•Ν
ss mit einem reaktionsfähigen hster eines Alkohols der alleemeinen Formel 111
RO-C11H,,,-OH
(III)
in der R und /ι die vorgenannte Bedeutung haben, kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.
6s Beispiele für reaktionsfähige lister des Alkohols der allgemeinen Formel III sind die lister v\>n Halogenwasserstoffsäuren. wie die Chloride. Bromide und .Iodide, sowie die Sulfonsäureester, wie das Methan-
sulfonat, p-Toluolsulfon«;, ,-"-Naphthalinsulfonut und Trichlormethansulfonat.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgerührt werden. Man kann auch die Verbindung der Formel II mit einer basischen Melallverbindung unter Bildung des Metallsalzes zur Umsetzung bringen und anschließend dichc* mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel 111 kondensieren. Beispiele für Basen bzw. basische Metallsalze sind Alkalihydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid, Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid. Alkaliamide, wie Natrium-, Kaliumoder Lithiumamid. Alkalialkyle, wie Buiyllithium. Alkaliphenylverbindungen. wie Phenyllithium, oder Alkalialkoholate. wie Natriummethylat, Natrium- i> äthylat und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol. Xylol. Dimethylformamid. Dimethylacetamid. Diphenyläther, Äthylenglykoldimethylather Dimethylsulfoxid. Methyliilhylketon und N-Methylpyrrolidon. oder deren Gemischen, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der Frtindung wird in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Cl
C11IK1,
N CO -CH,
C O
r- CH,
N /
(IVl
die Formel
N COO CIl
eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, lsopropanol oder Wasser, oder deren Gemischen, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Wenn die Gruppe Z eine Carbobenzoxygruppe und ein Vv'assersioiTaiom bedeutet, erfolgt die Abspaltung mit einem Halogenwasserstoff, wie Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff. Bromwasserstoff ist bevorzugt. Der Halogenwasserstoff kann in Form der Halogenwasserstoffsäure, wie Brom- oder Chlorwasserstolfsäure. verwende) werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, ksMgsäuie oder Wasser oder deren Gemischen, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion kann entweder unmittelbar zu den Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I oder über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V
C11H,,,
N - CO CH, NH,
in der R und ;i die vorgenannte Bedeutung haben und Z eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, die mindestens eine leicht abspaltbare Gruppe enthält, intramolekular unter Abspaltung der Gruppe Z kondensiert. Beispiele für die Schutzgruppe Z sind die Phthaloylgruppc. niedere Alkylideiireste. wie die Isopylidengruppe. die Ben/algruppe oder die Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom. In letzterem (•■ill ho:it /I (lii- f ίπιηιΐι·
(Vi
C =O y -CH,
in der R und η die vorgenannte Bedeutung haben, geführt vvei den. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V kann beim Arbeiten unter milden Reaktionsbedingungen, wie geeigneten Reaktionslemperatüren und Reaktionszeiten, in Form des Hydrohalogenids isoliert werden. Die Ringschluüreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel V zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beim Stehen bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie !•Essigsäure. Methanol, Äthanol, Pyridin oder Dimethylsulfoxid: gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, erreicht werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können z. B. durch Umsetzuniz eines Benzo
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach an sieh bekannten Methoden. Wenn /. B. der Rest Z eine Phihaloylgruppe bedeutet, wird diese durch Umsetzung mit I lydrazinderivaten, wie Hydrazinlivdrat oder Phenylhydrazin. abgespalten. Hierbei entsteht das Benzodiazepin der allgemeinen Formel I. Die Umsetzunü wird vor/utisweise in Gegenwart Cl
le O
C11H211
N H
C O
(Vh
CH,
in der η und R die vorgenannte Bedeutuni: haben, mit
einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VH
— CH, - COOH
(VMj
in der Z die vorgenannte Bedeuiung hat. oder deren reaktionsfähigem Derivat, z. B. dem Säurechlorid oder gemischten Anhydrid, oder durch Oxydation eines lndols der allgemeinen Forme! VIII
Cl
CH3
(VlHl
CH, — N Z
aus zehn männlichen Albinomäusen mit einem Körpergewicht von 22 ± 2 g. Es werden solche Tiere verwendet, die sich auf dem drehenden Stab halten können. Der ED3„-\Vert, das ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probit-Analyse berechnet.
3. Akute Toxizilät
Die akute Toxizität wird an Gruppen von zehn Mausen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Der LDMI-Weri ist diejenige Dosis, bei der 10 Tage nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung 50% der untersuchten Tiere sterben.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
C11H2n
O
R
in der Z. η und R die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmille!, wie Chromsaure oder O/on. hergestellt werden.
Zur Herstellung der Salze werden die freien Basen mit anorganischen oder organischen Sauren, wie Chloroder Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Phosphorsäure. Salpetersäure. Essigsäure, Maleinsäure. Fumarsäure. Weinsäure. Bernsteinsäure. Citronensäure. Kapfersulfonsäure. Äthansulfonsäure. Ascorbinsäure oder Milchsäure, zur Umsetzung gebracht.
Die crtindungsgemäßcn Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Tranquillizer. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor, in denen das l-Methoxymethyl-5-(o-lolyl)-7 - chlor -1.3- dihydro - 2 H -1.4 - hcnzodiazepin - 2 - on (Verbindung Λ) und das 1 - (,; - Mcthoxyäthyl) - 5 lo-tolyD-7-chlor-1.3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B) mit dem bekannten l-Methyl-5 - phenyl - 7 - chlor - 1.3- dihydro - 2 H - 1.4 - benzodiazcpin-2-on (Diazepam) verglichen wird:
1. Antipcntamethylentctrazol-Test
Dieser lest ist ein Maß für die zenlralnervensysiemdämpfende Wirkung von Benzodiazepine!·). Die Unterdrückung der durch l'cntamethylcntcirazol induzierten Krämpfe wird an Gruppen von zehn männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 t: 2 g in sieben verschiedenen Dosen nach der Methode von E. Λ. Swinyard. .1. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.). Bd. 38 (1949), S. 201 durchgeführt. 30 Minuten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen intravenös 65 mg kg l'entamethylentetrazol verabfolgt. Der ED?,,-Werl wird durch Probit-Analyse berechnet, wobei sowohl die Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt werden.
2. Drehslab-Tesi
Dieser 1 esl ist ein Maß für die muskelrekixierende Wirkung und den Einfluß auf die Koordination.
Es wird eine Vorrichtung verwendet, die einen horizontal gelagerten Slab mil einem Durchmesser von ?■ cm aufweist, der mil einer Geschwindigkeit von S I min rolieil. .!ede Versuehsgruppe besteht
TeM- Anlipcnla- Orcli- Akule SiL'hcrheiiN-
\crhindunu nieihxlen- MabteM Toxi/ilai iikIcx Dreh-
lelra/ol- ElX,, LIX,, siahlesl ED.
TcM. EIX1 Antrpenla-
nicllnlcn-
leira/ol-Tesl
lmg kg) lmg kg lmg kg ι II K,
p. O.I
Ver 3.5 60 ■ 3000 17.14
bindung A
Ver 5.8 100 - 3000 17,24
bindung B
Diazepam 0.96 2.7 > 6SO 2.Xl
.15 Im Drehstablest wird die muskelrehixierende Wirkung und die Aktivität auf die motorische Koordination der zu untersuchenden Vet bindung geprüft. Im allgemeinen kann eine Verbindung, die im Drehslab-Test eine starke Wirkung zeigt, als Muskelrelaxans verwendet werden. Derartige Verbindungen hemmen jedoch die Koordinationsbewegung auf Cirund ihrer muskelrelaxierenden Wirkung, was /. B. zu Sprech- und Gehstörungen führt. Eine Verbindung mit starker muskelrelaxierender Wirkung ist daher kein idealer Tranquilizer.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen A und B einen ausgezeichneten Sicherheilsindex besitzen und damit Diazepam überlegen sind. Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze können z. B. parenteral oder oral in therapeutischen Dosierungsformen. /. B. in fesler oder tlüssiger Form, wie Tabletten. Dragees. Kapseln, Suspensionen. Lösungen oder Elixieren, verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s η ι e I I
Eine Lösung von 2 g 5-(o- I oh I)-7-chlor- 1,3-dihydro - 2 11 - 1.4 - ben/odiazepin - 2 - on in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0.5 g Nalriummcthylal versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50 bis 60 C gerührt und danach abgekühlt. Anschließend wird das Reaklionsgemisch unterhalb von 20 C tropfenweise mit einer Lösung von 1.0 g ,.'-Methoxyälhylchlorid in 10 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 100 C gerührt, danach abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mil Chloroform exlrahierl. Die Chloroformextrakle werden vereinigt.
mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck andestillierl. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an Kieselgel ehromatographiert und mil Chloroform eluiert. Beim Lindampfen des l.luals erhält man einen sirupösen Rückstand, der nach Zusatz von Isopropanol kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol Isopropyläther erhält man das 1-(,/-MeIhoxyälhyl) - 5 - (o - tolyl) - 7 - chlor - 1.3 - dihydro -211-1,4-benzodia/epm-2-on als farblose Prismen vom F. 115 bis 116,5 C.
In ähnlicher Weise werden folgende Benzodiazepine dei allgemeinen Formel I hergestellt:
1 -(,/-ÄthoxyäthyD-S-lo-lolyll^-ehlor- 1.3-dihydro-211 -1,4-benzodiazepin-2-on. K. 141 bis 142 C, und
I - Methoxymelhyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro - 2 H -1.4 - benzodiazepin - 2 - on. F. 130 bis 131 C.
Beispiel 2
Fin Gemisch aus Ig 2 - (N - l'hlhalimidoacelyl-N - // - älhoxyälhyl) - amino - 5 - chlor - 2' - methv Iben/.ophenon, 15 ml Melhylcnchlorid und 15 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 2 g llydrazinhydral in 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der Ätherextrakte und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Isopropanol umkrislallisierl. Hierbei erhält man das 1 -(,/-Athoxyäthyl)-5-(o-lolyl)-7-chlor-1.3 -dihydro- 2H- 1,4- benzodiazepin- 2- on als farblose Prismen vom F. 141 bis 142 C.
Beispiel 3
Min Gemisch aus I g 2 -1 N1 -(//-Älhoxyälhyl)- N1 ίο (N:-carbobenzoxyglycyl)-amidoJ-5-chlor-2'-methylbenzophenon und 20 ml einer 30%igen Bromwasserstofflösung in Lssigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, mit wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen is Reaktion versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Melhylenchloridextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestilliercn des Lösungsmittels wird der Rückstand kristallisiert und aus Isopropanol umkristallisicrl. Man erhält zo das 1 -(/i-Äthoxyäthyl)- 5-(o- tolyl)-7-chlor-1,3 -dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on vom F. 141 bis 142" C.
Gemäß Beispiel 2 und 3 werden folgende Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 hergestellt:
1-(/(-Methoxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on. F. 115 bis 116,5 C, und
1 - Methoxymethyl - 5 - (o - tolyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 130 bis 131C.
609 509/'

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. l-Alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-!.3-dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - ? - on - Verbindungen der allgemeinen Forme!!
    R
    O
DE19712119717 1970-04-23 1971-04-22 14.05.70 Japan 41499-70 1-Alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin Verbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen Expired DE2119717C3 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP45035735A JPS494226B1 (de) 1970-04-23 1970-04-23
JP3573570 1970-04-23
JP4149870 1970-05-14
JP4149970 1970-05-14
JP4149870A JPS499474B1 (de) 1970-05-14 1970-05-14
JP4149970A JPS4911238B1 (de) 1970-05-14 1970-05-14
JP3149970 1970-05-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2119717A1 DE2119717A1 (de) 1971-11-04
DE2119717B2 true DE2119717B2 (de) 1976-02-26
DE2119717C3 DE2119717C3 (de) 1976-10-07

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
DE2119717A1 (de) 1971-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0136658B1 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2009555A1 (de) Neue Phenothiazinderivate
DE1670305C3 (de) 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD146186A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung
DD141156A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindinen
DE2051962A1 (de) Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung
DE2635854A1 (de) Pyrrolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
DE2119717B2 (de) 1-alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2119717C3 (de) 14.05.70 Japan 41499-70 1-Alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin Verbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
DE2550163C2 (de) Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
DE2166504C3 (de)
DE2016385C3 (de) 1 -Alkoxyalkyl-5-(o-fluorphenyl)-7chlor-13-dihydro-2H-benzodiazepin-2-onderivate
DE2030374C3 (de) 1 -Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole, ihre Salze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2237502A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2141443C3 (de) U-Dihydro-S-phenyl^H-M-benzodiazepin-2-one, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
AT276383B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
DE2023182C3 (de) 1 - (beta-Acetoxyäthyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2on-derivate
AT276381B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
DE1620369A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
AT255422B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten
DE1815450C (de) Spiro(4,5)decanverbindungen
DE2308064B2 (de) Benzotriazocine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AT313890B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-(Furyl-methyl)-morphinanderivaten und deren Säureadditionssalzen
AT344182B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 10,11-dihydro-dibenzo(b,f)thiepin-derivaten und und deren salzen
DE2150091C3 (de) 13-Dihydro-5-phenyI-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee