DE2166866B2 - 1-phenylalkoxyaethyl-1,3-dihydro-5- phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-one - Google Patents
1-phenylalkoxyaethyl-1,3-dihydro-5- phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-oneInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Description
C = N
in der Ri und R2 die vorstehende Bedeutung
haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel 111
HO-(CH2J2-O-(CH2J11-
(III)
in der /7den Wert 1 oder 2 hat. alkyliert, oder
(b) ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel
IV
(CH2J2-O-(CH2).
(IV)
55
60
in der R1. R2 und /) die in Anspruch 1 6s
angegebene Bedeutung hüben, oder dessen Salz
mit einer Säure, mit einem Oxidationsmittel behandelt oder
NH- (CH2),- O—(CH2).
in der Ri, R2 und π die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxazolidin- bzw. Thiazolidin-2,5-dion der allgemeinen
Formel Vl
CH,- C'
in der Ri ein Fluor- oder Chloratom und R2 ein
Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise entweder (a) ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin
der allgemeinen Formel Il
H Ii
N-C
N-C
(Vl)
NH-C
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, kondensiert und gegebenenfalls die nach (a), (b)
oder (c) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit eine." anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihrem Salz und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihrem Salz und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
40 Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen
Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure. Phosphorsäure,
Maleinsäure. Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, ableiten.
Beispiele für die in der Variante (a) eingesetzten reaktionsfähigen Ester der Alkohole der allgemeinen
Formel III sind die Ester von Halogenwasserstoffsäuren,
wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie Sulfonsäureester, wie das Methansulfonat, p-Toluolsulfonat,
0-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base
durchgeführt werden, oder zunächst wird die Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Base unter
Bildung des Metallsalzes zur Reaktion gebracht und anschließend wird dieses mit dem reaktionsfähigen
Ester umgesetzt. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid,
Alkalimetallhydroxide, wie Käliumhydroxid, Alkalimetallamide,
wie Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumamid, Alkylalkaliverbindungen, wie Butyllithium,
Phenylalkaliverbindungen, wie Phenyllithium, sowie Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat
und Kaüum-tert.-butylat. Die Umsetzung wird
im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt Beispiele für
verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther,
Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon und N-Methylpyrrolidon, sowie deren
Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt werden.
Beispiele für die in der Variante (b) eingesetzten Salze der 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel IV
sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate. Beispiele für verwendbare Oxydationsmittel
sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und
Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat. Im allgemeinen verläuft die Ox.yaationsreaktion glatt
bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperaturen können jedoch auch höher oder niedriger sein. z. B. von - 20 bis
etwa + I00°C oder bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der bevorzugte Temperaturbereich
Hegt bei -10 bis +6O0C. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels
ab. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon. Die Oxydationsreaktion wird
vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels
hängt von der Art des Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser. Aceton. Tetrachlorkohlenstoff.
Ameisensäure. Essigsäure und Schwefelsäure, Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer
Menge verwendet.
Bei Verwendung von Chromsäure in Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen
äquimolaren Menge verwendet, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel
wird der Lösung oder Suspension unter Rühren zugegeben.
Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur oder
darunter durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure,
Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die
Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.
Die Variante (c) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. ChIoroform,
Tetrachlorkohlenstoff. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid oder deren Gemische. Die
Umsetzung wird im allgemeinen auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für verwendbare
Säuren sind Chlorwasserstoff. Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid
und p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung wird im
allgemeinen bei Temperaturen von - 25 bis etwa 120°C,
vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 30° C, durchgeführt. Temperaturen oberhalb und unterhalb des vorgenannten
Bereiches können ebenfalls angewendet werden, sind jedoch weniger bevorzugt. In den meisten Fällen
kann die Umsetzung bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Das Verfahren kann bei
Atinosphärendruck, Unterdruck oder Überdruck durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann das Verfahren
unter einem Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.
Das Molverhältnis von Oxazolidine bzw. Thiazolidin-2,5-dion
zum Benzophenon ist nicht von entscheidender Bedeutung. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer
in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet, in den meisten Fällen wird jedoch das Oxazolidin- bzw.
Thiazolidin-2,5-dion im Oberschuß verwendet.
Die nach den vorgenannten Verfahren herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können aus
dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation abgetrennt werden. Danach
wird der Extrakt zur Trockene eingedampft. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, lsopropanol, Diisopropyläther oder deren Gemischen nach üblichen
Verfahren weiter gereinigt werden.
Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen
Säure.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe. Sie
sind insbesondere wertvolle Tranquillantia (zum Ausdruck »Tranquillantia« wird auf Ehrhart-Rusch
ig, Arzneimittel. 1. Auflage[1968], Bd. 1, Seite426,
Abb. 7 verwiesen). Dies geht aus folgenden pharmakoiogischen Versuchen hervor.
1) Untersuchte Verbindungen
je »A«: l-(j3-Benzyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
»B«: l-(j3-Benzyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlorl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
»Diazepam«: l-Methyl-S-phenyl^-chlor^-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
»Oxazepam«: 3-Hydroxydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
2) Versuchsmethoden
a) Anti-Pentamethylentetrazolschocktest; E. A.
Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.) Bd. 38
(1949), S. 201. Dieser Test erfaßt die Sedierung und
antikonvulsive Wirkung.
Versuchsmethodik
Die Unterdrückung der durch Peniamethylentetrazol hervorgerufenen Krämpfe wird an Gruppen von jeweils
10 männlichen Albino-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g bestimmt. 30 Minuten nach oraler
Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird den Mäusen Pentamethylentetrazol in einer Dosis von
65 mg/kg Körpergewicht intravenös gespritzt. Die ED50 wird durch Probitanalyse berechnet, wobei sowohl die
Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt werden.
b) Drehstabtest: Dieser Test erfaßt die Muskelrelaxation und den Einfluß auf die Koordinationsfähigkeit der
Bewegungen.
Versuchsmethodik
Es wird ein horizontal angeordneter zylindrischer Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verwendet, der
mit 5 U/min um seine Längsachse gedreht wird. Jede Versuchsgruppe besteht aus 10 männlichen Albino-Mäusen
mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g. Es werden nur solche Tiere für den Versuch ausgewählt,
die vor Versuchsbeginn sich auf dem drehenden Stab halten können. Die ED50, das ist diejenige Dosis, bei der
50 Prozent der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probitanalyse berechnet
c) Akute Toxizität: Die akute Toxizität wird an Gruppen von jeweils 10 männlichen Albino-Mäusen mit
einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedeDosen bestimmt Die LD50 ist die Dosis einer
Verbindung, die 50 Prozent der Versuchstiere innerhalb ] 0 Tagen nach oraler Verabreichung tötet.
In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:
In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt:
| Verbindung | Anti-Pentioneihyl-n- | Drehstabtesl | Akute Toxizitä: | Drebstabtest ED» |
| tetrazolschocktest | EDso (p.o.) | LDio (p.0.) | Ami-Pentamethylen- | |
| EDw (p.o.) | tetrazolschocktest | |||
| mg/kg | mg/kg | mg/kg | EDso | |
| A | 1,6 | 44 | >1700 | 27,5 |
| B | 0,7 | 21 | >1700 | 30 |
| Diazepam | 1,15 | 2,4 | 640 | 2,1 |
| Oxazepam | 2,4 | 4,2 | >1700 | 1,8 |
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen der Erfindung aufgrund ihrer geringen
muskelrelaxierenden und die Bewegungskoordination beeinträchtigenden Wirkung günstigere Tagzeit-Tranquillantia
sind als Diazepam und Oxazepam.
Die Benzodiazepine oder ihre Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, d. h. in
fester oder flüssiger Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen. Lösungen oder Elixiere, verabfolgt
werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e I 1
Eine Suspension von 1,3 g Natriummethylat in 40 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 5 g
5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid versetzt und 1 Stunde
auf 50 bis 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das
Gemisch unterhalb 100C mit einer Lösung von 4,3 g 2-(,i-Benzyloxy)-äthylchlorid in 20 ml wasserfreiem
Toluol versetzt und anschließend 3 Stunden bei 100 bis 105 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch
in Eiswasser eingegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid Chromatographien und mit
Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt 1 -(0-Benzyloxyäthyl)-5-pheny l-7-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als Feststoff. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von lsopropanol
und Diisopropyläther schmelzen die farblosen Prismen bei 133 bis 1350C
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
erhält man das 1-(j9-Benzyloxyäthyl)-5-(ofluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 114 bis 115,5° C.
60
In eine Lösung von 1 g 1-(0-Benzyloxyäthyl)-2-aminomethyl-3-pheny]-5-chlorindo!
in 20 ml Essigsäure wird 2 Stünden bei 20 bis 25° C ozonhaltiger Sauerstoff
eingeleitet. Dänach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung
neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten CMoroformextrakte werden mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in
Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid Chromatographien und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird
eingedampft und der feste Rückstand aus einem Gemisch von lsopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert.
Man erhält das l-(/i-Benzy!oxyäthyl)-5-phe-
nyl-7-chIor-l,3-dihydro-2H-i,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 133 bis 135° C.
vom F. 133 bis 135° C.
Beispie! 4
Eine Lösung von 1 g 1-(/?-Benzyloxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol
in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,5 g Chromtrioxid in 1 ml Wasser versetzt und 16 bis 18
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird da» Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger
Ammoniaklösung neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridexlrakte
werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von lsopropanol und Diisopropyläther
umkristallisiert. Man erhält das l-(0-Benzyloxy-
äthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 114 bis 115.50C.
Eine Lösung von 1 g 2-($-Benzyloxyäthyl)-amino-5-chlorbenzophenon
in 30 ml wasserfreiem Meihylenchlorid wird mit 1,5 g Oxazolidin-2,5-dion versetzt.
Danach wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther
versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in
Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mehrmals mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und
eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von lsopropanol und Chloroform umkristallisiert.
Man erhält das 1-(/?-Benzyl-oxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 133 bis 1350C.
Claims (1)
1. l-Phenylalkoxyäthyl-U-dihydro-S-phenyl^H-l,4-benzodiazepin-2-one
der allgemeinen Formel
CH,
(H)
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Family
ID=
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0096838A1 (de) * | 1982-06-14 | 1983-12-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepine, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung als Heilmittel |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |