DE2141443A1 - Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH -JUNG 8 MÜNCHEN 23.

DlPL-CHEM. DR. VOLKER VGS3IÜS «l^n !««f^{E 3}° '

DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN i^l?^RAⁱl^^DRESSE" ^INVENT/MONC»^EN-

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PATENTANWÄLTE _ . , _Λ , , _Ä

2UH43

18. Aug. 1371

u.Z.: G 386 C (Vo/kä)
POS - 25 846

SUMITOHO CHEMICAL COMPANY, LIMITED,
Osaka, Japan

" Benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel »

Priorität: 24. August 1970,^ Japan, Ur. 74 410/70

Die Erfindung betrifft Benzodiazepine der allgemeinen Formel I

C_nH_2n-CH ^X Ö

N- o'°~~" CD

c = iK ^

R₂ ,

in der Εη ein V/asserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, eine ETitro-, Cyan- oder Trifluorraethylgruppe und R₂ eine Gruppe der Formel

oder

R6

bedeutet, in der R_r und Rg Wasserstoff- oder. Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Tr !fluorine thy I- oder

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Cyangruppe darstellen, H₇ und R. Wasser stoff atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und ihre Salze mit Säuren.

Beispiele für die Halogenatome sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Fluor- und Chloratome sind bevorzugt. Beispiele für Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und.tert.-Bütylgruppe. Die -C Hp -Gruppe kann eine unverzweigte oLzj verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wie die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, Trimethylen-, 1-Methyltrimethylen- und 2-Methyltrimethylengruppe.

Die Gruppe der Formel -CH 0 bedeutet einen 3- bis 6gliedrigen cyclischen Äther. Spezielle Beispiele für diese cyclischen Äther sind die Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-, 1,3-Epoxypropyl- und 1,2-Epoxyäthylgruppe.

Die Salze der Benzodiazepine der. allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Br omv/asser stoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure _t Citronensäure, Kampf ersulfonsaure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure und Milchsäure, ableiten.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach üblichen Methoden ein

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in der 1—Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin der allgemeinen Formel II.

(II)

in der R-. , R₂ ^¹^ % ^die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

'■'/*■■

HO - C_nH_2n - CeT 'p

in der R* und η die vorstehende Bedeutung haben, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.

Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare reaktionsfähige Ester sind die Halogenwasserstoffsäureester, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, wie das Methansulfο-nat, p-Ioluolsulfonat, ß-Naphthalinsulfonat und Tr i chlorine thansulfonat. Das erfindungsgemässe Verfahren kann entweder in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, oder zunächst wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Base unter Bildung des Metallsalzes umgesetzt und anschliessend wird dieses mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III zur TJmsetsung gebracht. Beispiele für verwendbare Basen sind Al— kalimetallhydride, wie Uatriumhydrid und Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkalimetallamide, wie Uatriumaiüid, Kaliumamid und Lithiumamid, Alky!alkaliverbindungen, wie Butyllithium, Phenylalkaliverbindungen, wie Phenyllithium

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sowie Alkalimetallalkoholate, wie ITatriuinmethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetaniid, Diphenyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon und H-Methylpyrrolidon sowie deren Gemische. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Eaumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneimittel. Sie haben ausgezeichnete beruhigende, dämpfende, muskelrelaxierende, krampflösende und die Y/irkung von Hexobarbital potentierende Wirkung. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die aus einem Benzodiazepin oder dessen Salz der allgemeinen Formel I und einem üblichen Trägerstoff, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoff bestehen.

Die Ergebnisse von Vergleichsversuchen hinsichtlich der Anti-Pentylentetrazol-Wlrkung bei Musen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. Als Testverbindungen wurde l-(ß,j'~ Epoxypropyl )-5-( o-f luorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und l-Tetrahydrofurfuryl~5-(ofluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B) mit Chlordiazepoxid, d.h. 2-Methylainino-5-phenyl-7-chlor~3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, verglichen. Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Erfindung eine höhere

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Aktivität haben als Gtilor&iazepoxid.

Tabelle I

Testverbindung Anti-Pentylentetrazol-V/irkung

ED,-₀, ^ms/^kS» Maus p.o.

Verbindung A 0,15

Verbindung B 0,7 '

Chlordiazepoxid 8,0

Die Benzodiazepine und ihre Salze mit Säuren der allgemeinen Formel I können parenteral oder oral in üblichen Dosierungsformen, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und Elixieren, verabfolgt v/erden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung..

Beispiel 1

Eine Lösung von 5 g 5-(o-Pluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2K-l,4-benzodiazepin-2-on in 40 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 1,25 g Natriummethylat in 40 ml Dimethylformamid gegeben und 1 Stunde auf 50 bis 60⁰G erwärmt. Nacfy dem Abkühlen wird das Gemisch mit 2,4 g Epichlorhydrin in 20 ml wasserfreiem Toluol bei einer Temperatur unterhalb 1O⁰G versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und hierauf 3 Stunden bei 60 bis 70⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemioch in Eiswasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Hethylenchloridextrakbe v/erden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, an Silicagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der sirupöse Rückstand

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aus Diisopropylätiier umkristallisiert. Nach nochmaliger Umkristallisation aus einer Mischung von Diisopropyläther und Kethylenchlorid wird das 1-(ß,/-Epoxypropyl)-5~(o~fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form farbloser Prismen vom F, 118 bis 119 C erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1 g 5-(o-Fluorphenyl)-7-ehlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 15 ml Toluol und 15 ml Dimethylformamid v/ird zu 0,15 g einer 63prozentigen Dispersion von ITatriumhydrid in Mineralöl je^aben, und das Gemisch v/ird 30 Minuten auf 50 bis 60 G erwärmt. Danach v/ird das Semisch mit 0,69 g Tetrahydrofurfurylbromid versetzt und 3 Stunden auf 90 bis 95°C erhitzt. Fach dem Abkühlen v/ird das .Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird in Chloroform gelöst, an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat (1 : 1) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinter-) bleibt 1-Tetraiiydr ofur f uryl-5-( o-fluorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro~2H—l,4-benzodiazepin-2-on als hellgelbes viskoses Öl. Die Verbindung hat im IR-Absorptionsspektrum eine Bande bei 1665 cm"¹.

In ähnlicher Weise v/ird das l-Tetrahydrofurfuryl-S-Co-chlorphe- ! nyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als hellgelbes viskoses Öl erhalten, das im IR-Absorptionsspektrum eine Bande bei 1665 cm~ aufweist.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Tl* Benzodiazepine der allgemeinen Formel I

   (D

   in der En ein Wasserstoff- oder. Halogen atom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Itfitro-, Cyan- oder Trifluorme thy !gruppe und R₂ eine Gruppe der Formel

   oder «jeCJj R5 /

   Re

   bedeutet, in der R₁- und R^ Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Irifluormethyl- oder Cyangruppe darstellen, R·* und R, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und η eine ganze Zähl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, und ihre Salze mit Säuren.

   2. Benzodiazepine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R-^ ein Halogenatom in der 7-Stel lung und R₂ eine o-Halogenphenylgruppe bedeutet.

   5. Benzodiazepine nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe der Formel -QH 9 eine Tetraliydropyranylgruppe bedeutet.

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   4. Benzodiazepine nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I,

   in der die Gruppe der Formel -CH 0 die Tetrahydrofurylgruppe bedeutet.

   5» Benzodiazepine nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I,

   in der-die Gruppe der Formel -CH 0 die 1,3-Epoxypropylgruppe bedeutet.

   6. Benzodiazepine nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I,

   in der die Gruppe der Formel -CH *0 die 1,2-Epoxyäthylgruppe

   * bedeutet.

   7. Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine und ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach üblichen Methoden ein in der 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepin der allgemeinen Formel II

   (II)

   in der R^, Rp und R-* die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III

   -A⁴ , ,

   HO - C_nH_2n - CH/ Ο (HI)

   in der R^ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.

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   "⁹" 2U1U3

   8, Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einen Halogenwasserstoffsäureester oder einen Sulfonsäureester verwendet.

   •9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, Alkalimetallhydroxids, Alkalimetallamids, einer Alkylalkaliverbindung, einer Phenylalkaliverbindung oder eines Alkalimetallalkoholats durchführt.

   10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das in der 1-Stellung unsubstituierte Benzodiazepin der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zunächst mit einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallamid, einer Alkylalkaliverbindung, einer Phenylalkaliverbindung oder einem Alkalimetallalkoholat in das entsprechende Alkalimetallsalz überführt und dieses mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III kondensiert.

   11. Arzneimittel, bestehend aus einem Benzodiazepin oder dessen Salz gemäss Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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