DE1935404A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinazolinen und ihren Salzen - Google Patents

Description

11. JuH 1969

: S A3J, (Vo/lCä) *

POS « 18374

SUMISOMO CHIGMIGäL COMPAHYf
Osaka,, Japan

" Verfahren sur Herstellung von Chinazoline*! und ihien Salaen ^!v

Priorität: lö_e JuXi 1968_f Japan,-Nr₀ 50 982 und 50 985/68 IS₀ Oktober 1968 , Japan, Nr, 76 377/68

Die Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinen der allgemeinen Formel-Ij

(I)

und ihrer Salze, in der R ein Wasserstoffatom_p ein C^A

C₃^-Alkenyl-, ein Aralkyl-j, ein "(0^^,-Alkoxy J-Gj_e^-alkyl« oder

ein Di=(O^_ö^Allcyl)«»aiainQ«(C-j_ ^«=»alli<yl)-=-Eest_s R^p Rg und £,

v/eils Wasserstoff« oder Halogenatome, Cj_e4_-Alkyl=·, C^^

Nitro-, C₁ ,«Alkyithio-, C, λ-AWsy!.sulfonyl=· oder Srifluornaethyl-

gruppen bedeuten» - . '

909884/1746

Die erfindungsßemäß'S herstellbaren Ohinasolinu der allgemeinen I, unter denen sich auch neue Verbindungen befinden» sind

Arzneimittel, insbesondere mit antiphlogistischen und anaige ti ε chen -Eigenschaften ₀ Sie sind ferner ivertvolle Zwischenprodukte aur Herstellung anderen* Arzneimittel.

Es sind einige Verfahren aur Herstellung einiger der vorgenannten 2-(lH)<-*Chinasolinone bekannte So werden SoB₀ die 2»(IH)~ Chinazolinone durch Verschmelzen eines 2->Aaiinobenaophenonüeri" vata mit Harnstoff und gegebenenfalls anschli'esssnde Alkylierung der erhaltenen Verbindung hergestellt j VgI₀ ToS₀ Suli£ov;ski und ■ SoJ₀ Childres.Sf J₀ Org₀ Chem₀ 2I₁ Seite 4424 (1962)_o

Überraschenderweise i-airde festgestellt, dass man die Chinasoiine der allgemeinen ^ornisl I glatt und in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit dadurch herstellen Icann₉ dass man ein Erihalogenacetamidobenaophenon der allgemeinen ITormel II

f A

QX₀ρ

in der X, ₉ X« ^³¹^ %■* gleiche oder verschiedene Halogenatoae darstellen und E₅, R, g R₂ und R^ die. obige Bedeutung haben_s mi Aramonialc behandelt»

it

Dieses Verfahren jsur Umwandlung eines Trihalo^enacetamidobenzo^ phenpns in ein Chinazolidonderivät ist bisher in der Literatur nicht beschrieben, ₉₀9884/1748^

BAD ORfQiWAL

Yon den eriTindvngsgercäßß herstellbaren Verbindungen sind, die Chinazolinone der allgemeinen Formeln V und VI

und

(V) in denen R,

(VI) und R-, die obige Bedeutung haben und R¹ ein

₁ ^

-C_1-Ij-alkylrest ist» neue Verbindungen«

SiG zeilen eine starke antiphlogistisehe Wirkung im Tierversuch sowie eine niedrige Toxiaitäto Ferner sind diese Verbindungen, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer-Chiixasolinoae So zeigt ZoBo l«-i^>iethyl"4«-phe.nyl-6-ni''tro-2(lH)«-chinai2olinon eine starke Unterdrückung des durch Carrageenan erzeugten Ödems bei eier Ratte ο Die Ödemuuterdrückung beträgt bei per oraler "Verabreichung 32j9 # bei 50 lug/kg, 5O_s5 ¹P bai 100 mg/kg und 60,6 f> bei 400 mg/kgo G-leichzeitig werden keine toxischen Symptome beobachtete Selbst nacir oraler Verabreichung von 1000 ing/kg axi der liatte treten keine occulten Blutungen auf_o Die antiphlbgistisohe V/irkung dieser Verbindung ist viermal höher als die von. 1,2-Diphenyl^sS-dioxo^-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) ₀ Die EkutS subalcute und chronische Toxizität ist wesentlich niedriger als die von Phenylbutazon<>

Die ία Verfahren der Erfindung eingesetzten Trihalogenacetealäo« benzophenone der allgemeinen F rniel Il sind neue Verbindungen Sie können 2oB, "durch" "Acylieruns einee "entsprechenden" 2-Aminobenisophenons mit einer iriSiälogsnessigsäure oder ihrem ree^i^lo.u

BAD ORIGINAL

fähigen Derivat hergestellt werden< >

Zur Herstellung d3r Chinazolinone nach dem Verfahren der. Erfin«* . dung wird ein Trihalogenacetamidpbenzophenqn der alleemeinen formel Il mit Ammoniak.vorzugsweise in einem Lösungsmittel aurüm-v Setzung gebrachte Als Lösungsmittel wird vorzugsweise ein ali«? phatiBcher Alkohole wie Methanol_p Äthanol_Ε Isopropanol oder, tert_e«Butanol verwendete ...„₄..,,.*

Ammoniak wirdvorzugsweise in mindestens stöchiömetrischer Menge verwendete Der Ammoniak wird als Gas, alkoholische Lösung"oder als flüssiges Ammoniak verwendet. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung bei Kaumtemperatur. Die Heaktionstemperatur kann 3e~ doch auch faöhf:? oder niedriger sein«

Vvenn der liest H in der allgemeinen Formel I ein Waseerßtoffatom . bedeutet f. kann das Chinazolinon auch in form des entsprechenden, 2"Hydroxychinazolijiir> wrliegen_a Dementsprechend können die China— zoline durch Umsetzung mit einer Base auch Salze bilden_c Beir~ spiele für geeignete Basen sind '"Katriurohydro3cyd_p Kaliumhydroxyd_t Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.

Beispiele für erfiriduntegemäss her stellbare Chinazoline der allgemeinen Formel I sind 4~Phenyl-> 4^Phenyl-5-ehlor~_f

"Pheny-l'-7--chlor--_r" 4-Phenyl-»6-brom-_f

4"Phenyl-6'-methoxy~, ^-Phen

-_i 4—Phenyl-6-methylsulfonyl-_c

4-Pheny 1-6-tjL-i fl;uorme:thyl_r ε 4^Phenyl»6-chl or-8~nitro-, 4-Phenyl-6 _f 8-»dieh3,or-_r. 4-rPheix3rl^6 _f 7-dimethoxy-f 4-( o-iChlorphenyl )-6--0lilor°» _s .4^ (o-Ghlorphenyl )-6

9098-84/1 7.46-

8 ^ t r \ ^ s e ^ c; -

BAD ORIGINAL

4-(p^Jiit^opteewyl )~6=»itro^

-4~phenyX-**6-niethQxy=, X~MethyX-4<"phenyX~6~methyXthio-*_> ~6~i»ethylsulfonyX~, X-Hethyl«»4^plienyX~6"=ti?i-»

fXuorpJie»yX)~6

)6_s X-MethyX

, X-MethyX-4«=(o=chXorpJienyX)-6»chXor'=, 1-Hetliy 1-4* ciiXorplieayX)-6^chXor^_f X-MethyX^4^(m«chXorphenyX 5-6 X^MethyXf4~(w=-chXQrphenyX )-6-methoxy->_? X-He thyX-4~ ( 6-chXor-, X-MethyΧ=φ· (p-fXuörphe»yX )-6=pChXor-, X~ÄthyX-4-pheiiyX ö^QhXor*, X<-ÄthyX=4°=(o-toXyX)«6«chXo3p-, X-IsopropyX^-phejayX^B*' chXoj·«, X-IeopropyX^-pheoyX-o^brom-j X=-lBopropyX«-4='phejiyX^6^

-_p X*-IaopropyX-4=-( o~toXyX) 6-chXor-_p X-IeopropyX^^ip^toXyXj^o-OhXor=·, X-IsopropyX-4* (o»chX orphenyX )-6^methoxy=·„ X-IsobutyX-4=*phenyX-6-chXor- ₉ X<-n-ButyX-4-phenyX-=6-=chXor» ₉ X-AXXyX^4-phei^yX-6^ohXor-',

.enyX-6=»öhX or«= ₉ X-Ätho^yäthyX~4~( o^fXuorphenyX )*6-DiäthyXaminoäthyX )<-4·^( o-fXuorphenyX )-6~ohXor«.- und ( ß-DiäthyXaminoäthyX )«"4-phenyX-6-chXor-2( XH )-

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BAD ORK5WAL

Das iürihiäloseäiaeetaiiiliiofesnsoplaqaoiiclerivat der allgemeine« Formel II wird aus einem gHuainobenaophenonderivat eier allgemeinen for«* me! IH .

NHR

i£i do.? 1, ISL₀ H₂ ■*?*£ II* 4i3 obige Böüsutuag 3mlM»i₉ clurcii mit; eins^ 2yitisloge»Siasissaure der allgemeinen ?orusl IV

C-COOH ' (IV)

iii der Xn _p Xo wad'X^ die obige Bedeutung haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivate ZoB, dem Säurehalogenidp Säureanhydrici oder Ester_? hergestellt» Torjsugsweise werden die Trihalogertace=' tylchloride und «bromide verwendet,

Die Umsetsung kann in tiegenv/art oder Abwesenheit eines inertea lösunbSBiittelsp sowie in ßegenxvart oder Abwesenheit eines Konl-ensationeraittels durchgeführt v/erdeno Die Wahl· des Lösungsmittels hängt von der Art der eingesetzten l'rihalogenessigsäure oder ' ihrem reaktionsfähigen Derivat ab„ Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel verwendet j das gegenüber den ReaJctionstellnsMerri inert ist- Beispiele -für geeignete lösungsmittel sind Bensolf ^; Toluol» Xylolf Diäthyläther,. !tetrahydrofuran, Hethylenohlörid und Chloroform,, Bei Verv/endunii eines flüssigen Irihalogsziessig-

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SADORJGiNAL

^ vf lüs eigen Kondensat! ocsraittele, wird die Umaatzinngrvö^«x.$^8:^felÄ.p^^.^^«ii(lun-ß_: eines, Loaungeosiittele »^urch^ geführte Bei Verwendung der Säurehalogenide wird die Umsetzung in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors _t z„B_o einer anorganiechen Base, wie Natriunüiydroxyd_s Käliumhydroxydi Kaliumcarbonat öder Natriumcarbonat_f oder,einer organiEohen Base_f wie Pyridin oder Tx-iäthylamiri durcligöfUhrt <, Man kann auch einen ÜberechußB des 2-AminobenzophenonderivatB als Base verwenden» Bei Verwendung einer freien Trihalogeneeeigeäure wird die Umsetzung vorzugeweiee in Gegenwart eines KondeneationBraittels_F wie Dicyclohexylcarbodiiiaid, H-Cyclohexyl-H^f»morpholinoäthylcarbodiimid oder PhosphortriChlorid_s durchgeführt*

Nach dem vorstehend geechilderteiri Verfahren können 2_CB_O folgende Trihalogenacetamidobenzophenonderivate hergestellt werden: 2-Trichloracetaraidobenzophenonf Z-Trichloraceto.niida-^chlor-' benzophenoiij 2--^rXrichloracetatnido-5"Oiilorben2opiieHün_f 2-TrichloracetamidO'"G-chlorbenzophenon_t 2»Trichloracetamido-5" brombenzophenon, 2-i¹richloracetamido«"5™'niethylbenzophenon_> 2-Trichloracetamido-5~niethoxybenzophenon_p 2-Trichloraoetamido-5-nitrobenzophenon_r 2-!Erichloraeetaniido»5-methylthi obenzophenon,

2-Trichloracetamido-5-chlor-2'-fluorbenzophenonp 2~Triqhloraeetainido-5_t4^l-rdichlorbenzophenon_i 2-TrichloraQetaniido-5~chlor-?2^l--methylbenzophenon₅ , 2—TrighloraoetaTOidp"5--Qhlpr«?^>,4^l'--r_<iethoxybenzp.phen.on.._f

4,5~djLmethoxybenzophenon_f

SAD ORK3TNAL

• *

2-Trichloracetamido-5-«etoaxy-3*-ohlorb6neophenon_f 2-Trichloracetamido-5,4^t-dlnitroben«ophenon,

2-Trichloracetamido-5-nitro~2^l-chlorbenzophenon_t *

2-Tricb.loracetamido-5-nityo-2^t-fluorbeneophenoii_l 2-Trichlorace tamido-5-ohlor-4' -methylbenaophenon', 2~lribromacetaiaidobensoplienon_r 2-2ribroiuacetamido-5-chlor benzophenon, 2-Trifluoraoetaioiido~5-^>ehlorbenzophenon» 2-(N-Hethyl-triohloraottamido)-ben»ophenon_f 2«( H-Methyl-trichloracetamido )-5-chlorbeni;ophenonp 2-(N-Methyl~trichloraoetamido)-5-brombenzophenon, 2-(H-Methyl~trichloracttamido)-5-methoxybenzophenon, 2-(I-Hethyl-trichloraoetawidoJ-S-methylthiobenaophenon, 2- (K-Me thyl-trichloracetaniido )-5-me thyleulf ony lbenzophenon, 2~ (H-Me thyl-tri chi oracetamido) ~5-nit robenzophe/ion _f 2~(H-Methyl-tricfaloracetamido)-5i3⁴~dichlorbenzopheöon_l 2-(S-Methyl-tricb.loracetamido)-5-methoxy-5 '-chlorbenzophenottf 2~(N-Kethyl-trichloracetamido )-5~nitro-2 ^f-f luorbenzophenon, 2~(H-Methyl-tricbloracetamido)-5-clilor-4 '-fluorbenzophenon, 2-(M-Methyl-trichloracetamido)~5-nitro-3*-chiorbenzophenon, 2- (N-Me thyl-1 richl orace taraid ο )-5-ni t ro-2 · -inethy lbenzophenon, 2-(N-Methyl-trichloracetamido)-2'-chlor-S-nitrobenzophenon, 2-(H-Äthyl-trichlöracetamido)-5-nitrobenzophenon, 2-(N~Methyl-trichloracetamido)-5,2 ^f-dichlorbenzophenon_f 2-(N-Me thy l-trichloracetamido)-5"-chlor~2*-fluorbenzophenon, 2-(N-AlIyl-trichloracetamido^-benzophenon, 2-(N-A thy 1-trichloracetamido )-5-chlor~2'-me thy lbenzophenon, 2_ra(H-leopropyl-trichloracetamido)»5-chlorbenzophenon, 2-(N-l8opropyl-triohloracetamido)-5-brombeazophenon_f

/17.46

BAD ORIGINAL

* · It ft * · ·

2-(M-Ieopropyl"triohloraoetaniido)-5-BethoIJl)«lieopti

tiU)0

2-(N-Ieopropyl-trichloracetajaido)-5-nitrobtAioyfaenon, 2-(K-lBoprüpyl-trichloraoetami(lo)-5-trifXux33nitthylb«nsophenonp 2-(ii-lsopropyl-trichloraGetamido)-2^t-fluor-5-chlorbeniophenon_> 2-(N-lBopropyl«trIchloraeetaiflido)-4' ₉ 5-diohlorbenaophenon, 2-(N-Iaopropyl-trichloracetamido)-4'-niethyl-5-oiilorbeneophenon, 2-(W-Isopropyl-trichloracetamido)-2 *

2-(N«Isob.utyl-trichloracetaraido)«'5-chlorbenaophenoji» 2-(N-Allyl-trichloracetaittidoJ-S-chlorbenzophenonj 2~(li-Benzyl~trichloracetainido )--5-chlorbenaophenon_s 2-(K-A'thoxyäthyl-triohloracetamido)-5-Chlor-2^#-fluorbenaophenon und 2-^r^(ß-Diäthylaminoäthyl)~trichlöracetamido/-5-chlor-2 '■» fluorbenzophenon₀

Die Beispiele erläutern die Erfindung«,

Beispiel 1 Stufe A

Eine lösung von 5_S5 g OJriciiloracetylchlorid in 20 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von 13 ₈ 9 g 2~Amirio-!5« chlorbenzophenon in 40 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren und Kühlung gegeben₀ Hach 2=-stündigem Rühren des Gemisches unter Eiskühlung wird das Gemiseh filtriert und das Hltrat unter ver~* mindertem Druck zur frockene eingedampfte Der ölige Rückstand wird mit 20 ml Methanol angerieben und zur Kristallisation gebracht«, Ausbeute 8,7 g 2«-l^srichloracetaiaido-5'-olilorbenzophenon v.om Po 90j 5 bis 92 _P 5 G₀ Haoh Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Benzol werden farblose Kristalle vom IO 93 bis 94°C erhalten, '

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BAD

Stufe B

Eine Lösung von 5J g 2-Trichloracetamido-5-Cihlorbenzoph«non in 200 ml Methanol wird mit 50 g IO •jt-lgöv Ammoniaklösung in Methanol versetzt und Z t*gß bei fiaumtempermtur stehengelassen* Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eur Trockene ein»

wird
gedampft. Der Rückstand/zunächst mit 30 nl Äther und hierauf mit Wasser gewaschen und getrocknet* Man erhält das chlor-=2(lH)~chinasolinon Tont f_a > ⁰

Eine Suspension vo.u X₇O g der Verbindung in 30 ml Äthanol wird mit 10 g 10 ?i~iger natronlauge versetzt«. DasGemisch wird durch Erwärmen gelöst und abg3kühit_s Man erhalt das Matriuinsal« in Form gelber nadeln Tora Po > 300⁰C?.

Beispiel 2
Stufe A

Eine Lösung τοπ 1_PQ g Srichloracetylchiorid in 5 ml Benzol wird tropfenweiße zu einem Geiniaoh aus 2,1 g 2»Amln0"5"-nitrot)en2o·" phenon, 40 nil Bensol_P 40 ml Methylenchlorid una Z ml Pyridin ge geben₀ Das Gemisch wird eine Stünde bei Raumtemperatur ^erührfcs, danach mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel v/ird unter vermindertem Druck abdestilliert_ö Der Rückstand v/ird aus 5 ml Äthanol umkriställisierto Ausbeute 2₈5 g 2-Trichloracetaraido=5~nitrobenzdphenön_o Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform werden Prismen vom F₀ 119 G erhalten„

Stufe B

Eine Lösung von E₉ 3 g 2-Srichloraoetamido-='5='nitrobsnzophenoix to 200 ml--tert,-Butanol wird mit 1_S7 g einer 10 i^-igen Iö6«ü& vo»

8AD 0RK31NAL

ÄBUuoniek in Methanol versetzt» Dae Gera!sch viril 2 Tag« bei Raumtemperatur stehengelaeeen₀ Das Lößungaedttel wird unter vermin» dertem Druck abdestilliert und der BÜeitstand mit 50 ml Methylen-Chlorid gewaschen» Man erhält ääs 4-Hiföayl«t,-**iii'tro-2(lH)»china-'-zolinon in Form farbloser Kristalle vom F_ß > 3JO⁰Ci

Beispiel 3

Stufe A ·

Ein Gemisch aus 12_rl g 2-%Ajnino»5-nitrol>enzophenon_i 120 ml Methylenchlorid und 10 ml l?yridin wird bei Kaumteraf eratur tropfenweise mit 10_r9 g TrichloracetylChlorid vereetztn Nach 2~ßtündigem Rühren wird das Gemisch mit 50 ml Waseer untei Hühren vereetzt. Die organische I>öeung wird abgetrennt _f über Hf triumru:ifat getrocknet und unter vermindertem Druck eingetfnapfto her rote ölige Rückstand wird nach Behandlung niit 20 ml Äthanol unter Kühlung zur Kristallisation gebrachte Ausbeute 15 _fl g c-üirichloracetamido-5-nitrobenzophenon vom F₀ 116 bis 13 7_t5°C_r Iiaoh UmkristalliBQtion aus einer Mischung von Äthar-o] und Chloroform achmelzen die hellbraunen Kristalle bei 118 :js 119⁰G,

Stufe' B .

Eine Lösung von 3_P'i g 2-Trichloracetamldo—5^ '^i trobenzophenon in ■ 100 ml tertc-Butanol wird mit 3,4 G 10 i^-iß«-t Ammoniaklösung in Äthanol 3 Stunden in einem Bombenrohr auf e* ■£ 120⁰C- erhitzt« Danach wird das Gemisch unter vermindertem Drill,, zur C.'r )ckene eingedampft-. Der Rückstand wird mit Methylencli"! oi Id {.,euaacben und getrocknet ρ Man erhält das 4--"PhenyT -fa-nitro-- ;l liO

ΒΑΪ)

Eine lösung von 8_S6 g H-Methylamino-iJ^chlorbenzophenon in 100 ml Piäthyläther v/ird tropfenweise "bei Raumtemperatur mit 7_S6 g Tri~ chloraoetylehlorid versetzt» Anschliessend wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt» Nach dem Abkühlen wird das Keaktionsgemisch mit Wasser gewaschen« Me Ätherlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampfte Der ölige Rückstand wird mit 30 ml Äthanol und 10 ml Petroläther versetzt« Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknete. Ausbeute 10_f8 g 2~(N-Methyltrichloracetamido)-5-chlorbenzophenon vom J₀ 116 bis 117⁰C₀ Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 10,3 g farblose Kristalle vom Fc 117 bis 118⁰C erhalten.

Stufe B

Eine Lösung von 2_t0g 2~(N«=4fethyltrichloracetamldo)-5~chlorbenzophenon in 100 ml Äthanol wird unter Kühlung mit Ammoniak gesättigto Das Gemisch wird bei Kaumtemperatur 2 Tage stehengelassen, danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Äther gewaschen. Nach dem Trocknen wird das l<=Methyl-4-phenyl«6-chlor-2(lH)-chinaaolinoii vom P, 220,5 221°C erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Methanol schmelzen die hellgelben Kristalle bei 221 bis 222°Co

Beispiel 5

Gemäss Beispiel l_f jedoch unter Verwendung von 2-Αω1ηο-6-*ο1ΐ1θΓ-benzophenon in Stufe A, erhält man das 4~Phenyl~5-chlox-2(lH) chinazolinon vom F₀ 284°C_O

909884/me

BAD ORIGINAL

Beispiel 6 g.

Gemäss Beispiel l_s jedoch unter Verwendung von 2<~Amino«=5~methoxybenzophenon in Stufe A₈ erhält man das 4-Phenyl-6<-methoxy^ 2(lH)=chinaaolinon vom F₃ 287°C_O

Beispiel 7

Gemäss Beispiel X^ jedoch unter Verwendung von 2-Amino-5=-methylbensophenon₉ 2~Amino-5~niethyl8ulfonylbenzophenon bzw_o 2~Amino=-2^! _s 5-dichlorbenaophenon anstelle von 2~Amino=5"Chlorbenzophenon_p erhält man das 4~Phenyl~6~methyl=2(IH^chinazolinone 4--Pnenyl~6«= methylsulfonyl=2(lH)-chinaaolinon bav/_e das 4<~o-Chlorphenyl-6-chior-2(IH)chinazolinon»

Beispiel 8

Gemäös Beispiel 4« jedoch unter Verwendung von 2-Me-thylaniino-3^fchlor=>5"ittethoxybensophenon in Stufe A₃ erhält man das !«-Methyl-= 4~{ßi^t='Chlorphenyl)-6=methoxy<-2(lH)~chiiiazolino3a- vom F₀ 199 bis 2Od°Co

Bei Verwendung von 2~Ä'thylamino~2'~methyl=5-chlorbenzophenon in Beispiel 4, Stufe A, erhält man das l-Äthyl-4-(o-tolyl)=6-chlor~ 2{lH)-chinazolinon vom Fo 174 bis 175⁰O..

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen erhalten» l"Methyl-4-phenyl<-6^ethoxy~2(lH)~ohinazolinon₉ F₀ 167 bis 168⁰C; !■»Benzyl-=-4-phenyl-6=-chlor-2(lH)-chinazolinon, F₀ 183 bis 184°C; l-Methyl-4»phenyl'=6-=trifluormethyl-2(lH)»chinazolinon_s F₀ 199 bis 201⁰G; l-Äthyl-4-phenyl-6«chlor<-2(lH)-»chinazolinon₉ F₀ 167 bis 168⁰G und l-Hethyl-4-(p^aohloxpbenyl)-6-chlor-2.(lH)-ohinazolinon_ß F_n 221 bis 222°«

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BÄÖ OBiOlNAt

Beispiel

Gemäse Beispiel 4_f öedoch unter Verwendung, von 2~Isopropylamirio— 5~chlorbenzophonon erhält man das l~lBopropyl~4~ph.enyl~6~ch.lor·--· 2(IH)-chinazolinon₀

Beispiel 10 Stufe A

Eine Lösung von 4*0 g Trichloraeetylchlorid in 10 ml Isopropyläther wird tropfenweise zu einer lösung von 4_P9 g 2-Allylamino« 5—chiorben.zophen.on in 50 ml Isopropylather bei Raumtemperatur ge gebene Das G-emlsöh. wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach abgekühlt und mit Viasser gewaschene Die Ätherlösung wird ab getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampftο Der gelbe Rückstand wird aus 80 ml Methanol umkristallisiert, Ausbeute 3₉·5 g 2~(N«Allyltrichlorao8tamido)»- 5~chlorbenzophenon in Form hellgelber Kristalle vom P. 13IpS bis 132,5⁰G.

Stufe B

Eine Lösung von 2,1 g der in A erhaltenen Verbindung, in einer Mischung von 20 ml Chloroform und 50 ml Äthanol wird mit 5^2 g. einer 5 jä-igen Lösung von Ammoniak in Äthanol versetzt und 4 Tage bei xiaumtemperatur stehengelassene Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,71 g 1-Ailyl~4-phenyl~6-chlor-2(lH)-chinazolinon vom P. 185 bis 186⁰G₀

BAD ORIGINAL

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Beispiel 11
Stufe A

Ein Geraisch rus 5?O g 2-Äthoxyäthylamino~5~chlor-2 ³-fluorbenzo«- phenon, 40 ml Methylenchlorid und 3 ml Pyridin wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 7*2 g Tricbloracetyl-Chlorid in 3,0 ml Methylenchlorid versetzte Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt= Wach dem Abkühlen wird das HeaJttions^eraisch mit Wasser gewaschen,. Die organische Lösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampfte Das zurückbleibende Öl wird an Kieselgel chromatographiert und mit Benzol eluiert_f Ausbeute 3,2 g 2-(N~Äthoxyäthyltrichloracetamido)«5-chlor-2⁵»fluorbenzophenon als gelbes ölο

Stufe B

Eine Lösung von 2,4 g der Verbindung von Stufe A in 20 ml Ätnanol wird mit 30 ml einer mit Ammoniak gesättigten Äthanollösung versetzte Das Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und ansohlieasend unter vermindertem Druck eingedampft» Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit 10 ml Ibopropylather» Das erhalten l~Äthoxyäthyl'-4-(2^f-fluorphenyl)-6-chlor-2(iH)-china8olinon schmilzt bei 147 biß 148⁰C₀ Nach ümkristalliBation aus Äthanol werden farblose »adeln vom Pc 151 bis 152°C erhaltene

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 11» Jedoch unter Verwendung von 2- (ß-Diäthylaminoäthyl)-amino-5-chlor-2'-fluorbenaEophenon erhält man das l-(ß-Diäthylaminoätnyl} -4- (o-f luorphenyl) -6-chlor-S (IH ) -ehinazolinonhydrOChlorid. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelxen die farblosen Kristalle bei 223 bis 2a4°C.

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BAD ORIOlNM-

Claims (1)

1. P a t e η t a η s ρ r IL c h e

   I« Verfahren zur Herstellung von Chinazolinen und ihren Salzen der allgemeinen Pormel I ■

   "U)

   in der R ein Wasserstoff atom, ein C₁ ,»-Alkyl-, C₁ ,-Alkenyl·-,, Aralkyl«*, (C₁ ,-Alkoxy J-Cj^-alkyl-- oder ein Di-(C₁ ,°alkyI)-

   amino-ic·, /-alkyl^-Hestp R_{1 f} R₀ und E, jev;eils Wasserstoff- oder

   ^Λθί .4-AlkYl-_Ä/ ^x * ''■* Halogenatorae _P /ÜT^^-ÄTkoxy-, Hi tro- ₈ Cj, __A-Alky 1 thi o—, C^_^-Alky 1» sulfonyl« oder Trifluormethylgruppen bedeuten, d a d u r c h gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminobenzophenon derivat der allgemeinen Formel 111

   (in)

   in der R, R₁, R₂ und R, die obige Bedeutung haben, entweder a) mit einer l'rihaloeenessigsäure der allgemeinen Formel

   X₂-C-COOH (IT)

   90988Α/17Λ6

   in,der.X^, X₂ ¹^ ^X3 gleiche oder verschiedene Halogenatom© ·.;. bedeuten_P oder einem reaktionsfähigen Derivat oder

   b) mit einem Trihalogenacety!halogenid acyliert und

   c) das erhaltene SrihalOkenaoetamidobenzophenonderivat der allgemeinen For ael II

   in der X₁J X₂, Χ,,Β, St^t S₂ «nd R„ die. obige Bedeutung haben₈

   mit Ammoniak behandelt, · . .'

   2 ο Verfahren nach Anspruch 1 a)„ dad u r ο h . g e kennzeichnet, dass man die Umsetzung des 2-Aminobenzophenonderivats mit der !rihalogeneseigsäure in Gegenwart von Dicycio= hexylcarbodiimidp N-Cyclohex3'l«ii '-morpholinoathyjearbodiimid oder PhoBphortrichlorid in einem inerten Iiöetinfesmittel durchführt.

   3o Verfahren nach Anspruch 1 a)_c d a du rch. gekenn« zeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Sri-* halogenessigsäure ein Säureanhydrid oder einen Ester verwendet·

   4-0 Verfahren nach · Anspruch Ib), dadurch g e k e η η « ζ e i c h η e t _s. dass man das 2~»Aminobenzophenonderivat mit dem Säurehalogenia der Trihalogenessigsäure in gegenwart einer anorga= nischen oder einer organischen tertiären Base acyliert_o

   IS

   5 ο Verfahr en nach Anspruch 1 c)_P dadurch β e lc Q n η s e i c h η e t/ dass man die Umsetzung in Gegenv/art eines suMgsmittels. durchführt„

   6, Verfaixren nach Anspruch 1 a) _P da β u r c h g e k e n η ζ e i e h η e t_g dass man als-Lösungsmittel einen niederen all phatisehen Alkohol verwendeto . «.* .

   7. Chinazoline, und ihrö Salze^;der

   und

   H-^n^Q.

   in denen R, R₁J-haben land R^r ein

   Formeln

   (VX)

   R, die in Anspruch 1 angegebene Eedeutung

   ist

   909884/1748"