AT239245B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I : 
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 und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Nitro-,. Amino- oder Trifluormethylgruppe bedeuten und mindestens eines der Symbole R. und R4 eine Trifluormethylgruppe. ist, und von Salzen dieser Verbindungen. 



   Der Begriff niedere Alkylgruppe bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,   Isobutyl- oder tert,   Butylgruppen u. dgl. Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf alle vier Halogenatome, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin R,   R, R   und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel behandelt and erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung nitriert, eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und/oder das Produkt in ein Salz überführt. 



   Geeignete Alkylierungsmittel sind niedere Alkylhalogenide, wie die Bromide und Chloride, Falls man derartige Halogenide während einer kurzen Zeit einwirken lässt, so ist das Reaktionsprodukt eine Base, während längeres Erhitzen mit einem Überschuss des Halogenids die Quaternisierung des tertiären Stickstoffatoms in 4-Stellung zur Folge hat. Man kann eine spezielle Verfahrensweise anwenden, wenn das Ausgangsmaterial ein Wasserstoffatom an dem Stickstoffatom in 1-Stellung aufweist. Derartige Verbindungen können mit einem Natriumalkoholat, z. B. Natriummethoxyd, Natriumhydrid od. dgl. umgesetzt werden, um ein Natriumderivat des Stickstoffatoms in 1-Stellung zu bilden.

   Dieses Natriumderivat wird hierauf mit einem Überschuss eines niederen Alkylhalogenides unter längerem Erhitzen umgesetzt, wobei man ein   l, 4-di-substituiertes Derivat erhält.   Andere geeignete Alkylierungsmittel sind Di- (nieder Alkyl) sulfate, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat. 



   Eine so erhaltene Verbindung ohne Nitrogruppe im Molekül kann nitriert werden, z. B. durch Behandlung mit Salpetersäure. Ausserdem kann eine vorhandene oder eingeführte Nitrogruppe reduziert werden, z. B. durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel. 



   Die erhaltenen Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie'Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure,   od. dgl.   und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure u. dgl. Die Verbindungen bilden auch quaternäre Salze mit den üblichen Quaternisierungsmitteln, wie z.   B..   niederen Alkylhalogeniden u. dgl. 



   Die Verfahrensprodukte besitzen sedative und antikonvulsive Eigenschaften. Sie können als Tranquilizer und Muskelrelaxantien verwendet werden. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.   Bals   Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel : Eine Lösung von 26, 5 g 7-Trifluormethyl-4,   5-dihydro-5-phenyl-3H-1,   4-benzodiazepin-   - 2 (1zon   in 100 ml N, N - Dimethylformamid wird gerührt und 1 h mit 5, 14 g Natriummethoxyd (in Form einer methanolischen Lösung von 4,35 mMol Natriummethoxyd pro ml) zum Rückfluss erhitzt. Das gebildete Natriumderivat wird mit 123 g Methyljodid behandelt, und die Lösung weitere 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nachdem man das überschüssige Methyljodid abdestilliert hat, wird die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser gegossen und viermal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.

   Nach Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Hexan erhält man 7-Trifluormethyl-   -1, 4-dimethyl-4, 5-dihydro-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on   in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt   77-79 C.   



   Das Ausgangsmaterial kann ausgehend von 7-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-   -2(1H)-on   in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Hydrierung dieser Verbindung in Gegenwart von Platinoxyd liefert   7-Trifluormethyl-4, 5-dihydro-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on,   das aus Methanol in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 151,   5-152, 5 C kristallisiert.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I: EMI3.1 worin R und R. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R, eine niedere Alkylgruppe und R, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppe bedeuten und mindestens eines der Symbole R3 und R eine Trifluormethylgruppe ist, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :

   EMI3.2 worin R, R, R, und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel behandelt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung nitriert, eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und/oder das Produkt in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial mit einem niederen Alkylhalogenid behandelt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Phenyl-7-trifluormethyl- -4, 5-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on methyliert.