DE1445865C - 1,4 substituierte 1,2,4,5, Te trahydro 3H 1,4 benzodiazepinon (2) derivate - Google Patents

Description

Patentansprüche:

1. 1,4-substituierte 1,2,4,5-Tetrahydro - 3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-derivate der allgemeinen Formel

in der R eine niedere Alkylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R₂ eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe, R₃ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und R₄ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. l,4-Dimethyl-5-(2-fluorphenyl)-7-chlor-l,2, 4,5-tetrahydro-3 H-1,4-benzodiazepinon-(2).

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R I	CO \	-R1	(H)
I N —
	/ -N
CH-
\ CH /

in der R, R₁, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Abwesenheit eines Säurebindemittels mit einem niederen Alkyl- oder Alkenylester behandelt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft 1,4-substituierte 1,2,4,5-Tetra- 35 eine Verbindung der allgemeinen Formel hydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-deriväte der allgemeinen Formel

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CH — R₁ (II)

in der R eine niedere Alkylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R₂ eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe, R₃ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und R₄ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, Säureadditionssalze dieser Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate.

Der Begriff niederes Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl. Der Ausdruck niederes Alkenyl bezieht sich auf Gruppen, wie Allyl, Butenyl (eingeschlossen die verschiedenen Isomeren).

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in der R, R₁, R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Abwesenheit eines Säurebindemittels mit einem niederen Alkyl- oder Alkenylester behandelt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

Geeignete Alkylieru.ngs- und Alkenylierungsmittel sind niedere Alkylhalogenide und niedere Alkenylhalogenide, wie die Bromide und Chloride. Andere geeignete Alkylierungsmittel sind Di-(nieder-Alkyl)-sulfate, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.

Die erhaltenen Verbindungen bilden Säureaddi-' tionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Wein-

säure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Ameisensäure, Essigsäure.

Die erfindungsgemäßen Benzodiazepin - Derivate besitzen sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Form der Base oder ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenteral ι ο Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi, PoIyalkylenglykole, Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konserivierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Durch Prüfung der antikonvulsiven und muskelrelaxierenden, bzw. sedierenden Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen im Pentamethylentetrazol-Test und im Test an der geeigneten Ebene konnte festgestellt werden, daß diese Verbindungen im Vergleich zu dem aus der französichen Patentschrift 839 M bekannten l-Methyl-S-phenyl^-chlor-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) eine ausgeprägte Wirkungsspezifität bezüglich Antikonvulsivität zeigen. Dieser Befund ist von großer Tragweite, da ein sehr großes Bedürfnis nach Mitteln zur Behandlung von epileptischen Anfällen besteht, wobei mit der Behändlung nicht gleichzeitig auch eine ungünstige Beeinflussung der Motilität des Patienten eintritt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen dieser Forderung weitgehend entgegen, da die zwar stets noch vorhandene sedierende Wirkungskomponente durch die antikonvulsive Wirkungskomponente dominiert wird.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren; alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Eine Mischung von 10 g l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon - (2) und 7,9 g Allylbromid in 50 ml N,N-Dimethylformamid wird 16 Stunden auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das zurückbleibende öl in Äther aufgenommen und durch eine kurze Kolonne von 50 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wobei man l-MethyM-allyl-S-phenyl-V-chlor-l^^S-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) in Form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 108,5 bis 109° erhält. Ausbeute: 57%.

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,7 g l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon - (2) in 10 ml Methanol wird während IV2 Stunden mit 1,02 g Methyljodid unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Aufnahme des Rückstandes in Äther wäscht man mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Der Äther wird entfernt und der ölige Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,4-Dimethyi - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H-l,4-benzodiazepinon-(2), das bei 90 bis 91° schmilzt. Ausbeute: 31%.

In analoger Weise können l,4-Dimethyl-5-(2-fluorphenyl)-7-chlor-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2), Schmelzpunkt 124 bis 125°, · 1,4-Dimethyl - 5 - phenyl - 7 - brom -1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H-l,4-benzodiazepinon-(2), Schmelzpunkt des Hydrochloride 166 bis 172°, und l,4-Dimethyl-5-(2-fluorphenyl) - 7 - brom -1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon-^), Schmelzpunkt 134 bis 135°, hergestellt werden.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. 1,4-substituierte 1,2,4,5-Tetrahydro-3 H-l,4-benzodiazepinon-(2)-derivate der allgemeinen Formel

CH — R₁ (I)

in der R eine niedere Alkylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R₂ eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe, R₃ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und R₄ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. l,4-Dimethyl-5-(2-fluorphenyl)-7-chlor-l,2, 4,5-tetrahydro-3 H-1,4-benzodiazepinon-(2).

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-R₁ (II)

in der R, R₁, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Abwesenheit eines Säurebindemittels mit einem niederen Alkyl- oder Alkenylester behandelt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft 1,4-substituierte 1,2,4,5-Tetra- 35 eine Verbindung der allgemeinen Formel hydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-deriväte der allgemeinen Formel

45

-R₁ (II)

in der R eine niedere Alkylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R₂ eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe, R₃ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und R₄ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, Säureadditionssalze dieser Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate.

Der Begriff niederes Alkyl bezieht sich auf geradkettige öder verzweigte niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl. Der Ausdruck niederes Alkenyl bezieht sich auf Gruppen, wie Allyl, Butenyl (eingeschlossen die verschiedenen Isomeren).

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in der R, R₁, R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Abwesenheit eines Säurebindemittels mit einem niederen Alkyl- oder Alkenylester behandelt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

Geeignete Alkylierungs- und Alkenylierungsmittel sind niedere Alkylhalogenide und niedere Alkenylhalogenide, wie die Bromide und Chloride. Andere geeignete Alkylierungsmittel sind Di-(nieder-Alkyl)-sulfate, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.

Die erhaltenen Verbindungen bilden Säureadditionssalze niit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Wein-