DE1695882A1

DE1695882A1 - Neue Picolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695882A1
Application number: DE19671695882
Authority: DE
Inventors: Seiji Miyano
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-02-16
Filing date: 1967-02-15
Publication date: 1972-04-06
Also published as: GB1181967A; DE1695882B2; US3471501A; FR1511398A; FR6661M; DE1695882C3

Description

. 1635.882

PATENTANWÄLTE DR.-ING. VON KREISLER DR-ING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEIC VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 7. Februar 19?ο Fu/st,-

Takeda Chemical Industries Ltd,,

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)

Neue Picolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Verbindungen, die eine bemerkenswerte hustenstillende Wirkung haben» Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe von Pxcolinderivaten, die eine ausgezeichnete, bessere hustenstillende Wirkung als die bisher bekannten Hustenmittel und weniger Nebenwirkungen haben als die bekannten Hustenmittel. Die Erfindung betrifft weiterhin neue Picolinderivate.

Die verschiedensten Hustenmittel sind bekannt. Bei allen wird Codein als wirksamster Bestandteil angesehen» Bei Codein wurde jedoch der große Nachteil festgestellt, daß es als Narkotikum wirkt und daher eine Gewöhnung beim Gebrauch hervorruft. Außerdem hat Codein eine ziemlich hohe akute Toxizität. Es war damit erwünscht, ein wirksames, nicht narkotisches Hustenmittel zu finden. In diesem Bemühen wurde von der Anmelderin gefunden, daß eine Reihe von neuen Picolinverbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel (i) ausgezeichnete hustenstillende Wirkung hat und keine narkotischen Eigenschaften aufweist. Diese Feststellung liegt der Erfindung zu Grunde.

_MaTelI , , 209815/1727

NeUB Unterlagen (Art 7 SI Abs. 2 Nr.

18958 82

.'■■■-■ — ²■'■- -- '■■■■-■■■.■ - ;..'

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von neuen, nicht narkotischen, als' Hustenmittel wirksamen Picolinderivaten der allgemeinen Formel

-CH₉N - CH₉CH₉K-T (l)

²I \

²I

in der R^ für Pyridyl, Phenyl, niederes Alkoxyphenyl mit 7 - 1o C-Atomen, wie ρ-, o- oder m-Methoxyphenyl, p-, o- oder m-Äthoxyphenyl, p-, o- oder m-Propoxyphenyl, p-, o- oder m-Butoxyphenyl und p-, o- oder m-Isopropoxyphenyl usw., und Halogenphenyl wie p-, o- oder m-Chlorphenyl, p~, o- oder m-Bromphenyl und p-, o- oder m-Jodphenyl usw. steht und R_ und R„ gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl sind und H_ und K. zusammen ■ mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidino- oder Pyrrolidylgruppe bilden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Pyridinderivate der Formel

(II)

in der R₁ die bereits genannte Bedeutung hat, mit Halogenäthylaminderivaten der Formel

in der R₂ und R^ die bereits genannte Bedeutung haben und Hai für Halogen, wie Chlor, ,Brom oder Jod, stellt, umsetzt.

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1β95882

.Die gemäß der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen sind hinsichtlich der hustenstilleriden Wirkung nicht nur ebenso' wirksam wie Codein ,.sondern zeigen auch praktisch keine narkotischen Eigenschaften wie Codein, d.h, durch die Einnahme wird keine Gewöhnung hervorgerufen. Die neuen Verbindungen haben ferner, wie bereits erwähnt, eine geringere akute Toxizitä"fc als Codein-. Außerdem haben sie Antihistamin- oder Antitremorwirkung.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen: der Formel (II) können durch Umsetzung von Pyridinmethanol

CH2OH) mit dem entsprechenden Amitt () in

Gegenwart von Pyridinaldehyd hergestellt werden, wie in "Chemical and Pharmaceutical.. Bulletin» 13 (?) 1135 (I965) beschrieben. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) wird vorzugsweise unter Rückfluß in. Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Die- Reaktion wird durch die Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z.B. Natriutnainid» beschleunigt, so daß es zweckmäßig ist, die genannte» orgä- nischen Lösungsmittel in wasserfreier Form zti verwenden.

Beispiele der.so hergestellten Verbindungen, der Formel (l) sind nachstehend genannt. Diese Picolinderivate bilden viele Arten von Salzen mit anorganischen Säuren, z,B* mit Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure.

N/N-Dimethyl-N»-phenyl-K'-(Z-pyridylmethylJ-äthylendiamin N,N-Diäthyl-iSI«-phenyl-N·-(2-pyridylmethyl)-äthylendiamin K-(2-PiperidinoHthyl}-N-(2-pyridylmethyl)-anilin N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-H-(2-.pyridylniethyl)-anilin

Ν,Η-Dimethyl-N' -(p-methoxyphenyl )-N:' -(2-pyridylmethyl) — äthylendiamin

2098 IS/1 727

N, N-Diathyl-N^l - ( p-me -thoxyphenyl) -N' - ( 2-pyridylmethyl) äthylendiamin

N-( 2-Pipex-idinoätliyl)-N-(-2-pyi'id3'-lmetliyl)-p-anisidin N-( 2-Pyrrolidinoäthyl) -N- ( 2-pyridylmethyl )-p-anisidin

N,N-Dimethyl-N' - ( 2-pyridyl)-N· -( 2-pyridylniethyl)-äthylendiamin '

N, N-Diäthyl-N'-(2-pyridyl )-N«-(2-pyridylmethyl)-athylendiamin
N- ( 2-Piperidinoätliyl) -N- ( 2-pyridylmeth.yl} -2-aminopyridin

* N-{ 2-Pyrrolidinoäth.yl) -N-( 2-pyridyimetliyl) -2-aminopyridin .

N, N-Dimethyl-iV»-phenyl-N' - ( 4-pyridylmethyl) -äthylendiamin

N₁N-Diathyl-N * -phenyl-N' - ( 4-pyridylme thyl) -äthyl endiamin

N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(4-pyridylmethyl)-anilin N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-p-chloranilin

Bei Verwendung der Verbindungen als Hustenmittel ist. eine Tagesdosis von etwa 1o — 5oo mg» gewöhnlich etwa 5° - too mg, für Erwachsene zweckmäßig.

1-5 Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- und Hilfsstoffen oder zusammen mit anderen Hustenmitteln mit oder ohne pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff verabfolgt werden. Die Verbindüngen können zu Pulvern, Tabletten, Lösungen, Emulsionen usw. zur oralen Behandlung oder zu injizierbaren - Lösungen usw. für die nicht-orale Behandlung verarbeitet werden. Die Wahl des Träger- oder Hilfsstoffs hängt von der bevorzugten Darreichungsform, der Löslichkeit der Verbindungen und der jeweils üblichen pharmazeutischen Praxis ab. ,

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Beispiel 1

Zu einer am Rückfluß erhitzten Suspension von 3 Gew,-Teilen Natriumamid in Uo Raumteilen wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 11 Gew.-Teilen N-(2-Pyridylmethyl)-anilin in Zo · Raumteilen wasserfreiem Toluol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wurde das Gemisch 2 Stunden unter ständigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von. k Gew.-Teilen ß-Dimethylaminoäthylchlorid in To Raumteilen· wasserfreiem Toluol zugetropft. Das Gesamtgemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, um das nicht umgesetzte Natriumamid zu zersetzen. Die Toluolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

Das restliche Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert; Eine Fraktion, die im Bereich von 155 - 189°C/ K mm Hg siedete, wurde abgenommen.

Die Reinigung der Fraktion durch "Vakuumdestillation ergab h,7 Gew.-Teile N,N-Dimethyl-N^l-phenyl-N¹-(2-pyridylmethylj-äthylendiamin vom Siedepunkt 186 - 189 C/k mm Hg in einer Ausbeute von 5O|O$.

Elementaranalyse: . .

Berechnet für C₁₆H₂₁N₃: C 75,25$ B 8,29$ N I6,k6f_o Gefunden: C 75,63$ H 8,1154 N I6,8o#'

Zu einer Lösung von 2,5 Gew.-Teilen der so hergestellten Verbindung in wasserfreiem Äthyläther wurden 8 Raumteile Äthanol gegeben,das 5ft Chlorwasserstoff enthielt, während mit Eis gekühlt wurde. Hierdurch wurde das Hydrochlorid in Form von dichten Kristallen ausgefällt, die einige Tage im Kühlschrank gehalten wurden. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch von

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Äther und Äthanol umkristallisiert, wobei 2,1 Gew.-Teile N,N-Dimethyl-N·-phenyl-(2-pyridylmethyl)-äthylendiaminhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 263 - 265 C (Zers.j erhalten wurden.

' ₌." Beispiel 2-

Zu einer am Rückfluß erhitzten Suspension von h Gew, Teilen Natriumamid in ho Raumteilen wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von lh Crew.-Teilen N-(2-Pyridylmethyl)-anilin in 2o Raum* teilen wasserfreiem Toluol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wurde das Gemisch 2 Stunden unter ständigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von 11 Gew.-Teilen ß-Diäthylaminoäthylchlorid in 1o Raumteilen wasserfreiem Toluol zugetropft. Das gesamte Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, um das nicht umgesetzte Natriumamid zu zersetzen. Die Toluolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das restliche Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert. Eine im Bereich von I70 — 178 G/k mm Hg siedende Fraktion wurde abgenommen. Die Reinigung der Fraktion durch Destillation unter vermindertem Druck ergab 12,7 Gew.-Teile N,N-Diäthyl-N'~phenyl-N'-(2-pyridylmethyl j-äthylendiamin vom Siedepunkt 173 - 176⁰C/ 3 mm Hg in einer Ausbeute von 57»5%·

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₈H₂₅IT₃: G 76,28$ K 8,89^ N 14 Gefunden: C 76,?2$ H 8,59% N 14

Zu einer Lösung von 5»6 Gew.-Teilen der so hergestellten Verbindung in wasserfreiem Äther wurden 16 Raumteile wasserfreies Äthanol gegeben, das 5$ Chlor-

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wasserstoff 'enthielt-, während mit Eis gekühlt wurde. Hierbei wurde eine ölige Substanz abgeschieden. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine kristalline Substanz erhalten, die aus .einem Gemisch, von Äther und Äthanol umkristallisiert wurde. Hierbei wurden 4,8 Gew.-Teile N,N-^Diäthyl-N'-phenyl-N'_(2-pyridylmethyl)-äthylendiaminhydrochlorid in Form von blaßgelben. Nadeln vom Schmelzpunkt 173 174°C (Zers.) erhalten.

ο Beispiel 3

Zu einer am Rückfluß erhitzten Suspension von 5 »6 Gew.- λ Teilen Natriumamid in 60 Räumteilen wasserfreiem Toluol wurde, tropfenweise unter ,Rühren eine Lösung von 18,4 G^w.-Teilen N-(2-Pyridy!methyl)-anilin in 2o Raumteilen wasserfreiem Toluol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wurde das Gemisch 2 Stunden unter ständigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Zum erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von Τ4,9 Gew.»-Teilen 2-Piperidinoäthylchlorid in 2o Raumteilen wasserfreiem Toluol ^getropft. Das ganze Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, um das nicht umgesetzte Natriumamid zu zersetzen. Die Toluolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat (| getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das restliche Öl wurde unter vermin- · dertem Druck destilliert. Eine im Bereich von 185 198 C/4 mm Hg siedende Fraktion wurde aufgefangen. Die Reinigung der Fraktion durch Destillation unter vermindertem Druck ergab 22,5 Geiir.-Teile N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-anilin vom Siedepunkt 195 — 196°C/4 mm Hg in einer Ausbeute von 76,3$.

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Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₉H₂₅N₃: C 77,24$ Hi 8,53$ K

gefunden: .C 77,^3$ H 8,88$ N

Zu einer Lösung von 3 Gew.-Teilen der so hergestellten Verbindung in wasserfreiem Äther wurden 8 Raumteile wasserfreies Äthanol gegeben, das 5$ Chlorwasserstoff enthielt, während mit Eis gekühlt wurde. Hierbei wurde das Hydröehlorid in Form von dichten Nadeln ausgefällt, die einige Tage im Kühlschrank gehalten wurden. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert , wobei. 2,1 Gew.-Teile N-(2-Piperidinoäthyl)-N-*(2-pyridylmethyl)-anilinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 183 - I85 C (Zers,) erhalten wurden.

Beispiel h '

Zu einem am Rückfluß erhitzten Gemisch von 3,8 Gew.-Teilen Natriumamid und ko Raumteilen wasserfreiem Toluol wurden tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 12,4 Gew.-Teilen N-(2-Pyridylmethylj_wanilin in "2Q" Iiaumteilen wasserfreiem Toluol gegeben, worauf noch weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wurde, um die Reaktion stattfinden zu lassen. Zum erhaltenen Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von Io Gew.-Teilen 2-Pyrrolidinoäthylchlorid in 1o Raumteilen wasserfreiem Toluol getropft. Das gesamte Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und gerührt.

Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch Zusatz von Wasser. wurde nichtumgesetztes Natriumamid zersetzt. Die vom so behandelten Geraisch abgetrennte Toluolschicht vmrde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Drück destilliert, wobei eine

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Fraktion vom Siedebereich 185 - 2oo°C/5 mm Hg aufgefangen wurde. Die Reinigung dieser Fraktion durch Vakuumdestillation ergab 1o,6 G-ew.-Teile N_(2-Pyrro-· lidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-anilin vom Siedepunkt .193 - 196°C/5 mm Hg in einer Ausbeute von k9, 5$.

_A Elementaranalyse:

Berechnet für O₁₈H₂₃IF_{3 x} ^c 76,83$ H 8,2*t$ N 1*t,93$ Gefunden: C 76,53$ H 8,31$ N 15,o8$

Zu einer Lösung von 2,8 Gew.-Teilen der so hergestell— ten Verbindung in wasserfreiem Äthyläther wurden 8 Raumteile Äthanol gegeben, das 5$ Chlorwasserstoff enthielt, während mit Eis gekühlt wurde. Hierbei wurde eine ölige Substanz ausgefällt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Gemisch unter vermindertem .15 Druck wurde eine kristalline Verbindung erhalten, die aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert wurde. Hierbei wurden 1,7 G-ew.-Teile-H-(2—Pyrrolidino äthyl) -K- (2-pyridylmethyl)-anilinhydrochlorid in Form von farblosen chrysanthemumartigen Kristallen vom Schmelzpunkt I96 - 197°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 5

Zu einer am Rückfluß erhitzten Suspension von k- Gew,-'feilen Natriumamid in ho Raumteilen wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 21,5 Gew.-Teilen N-(2-Pyridylmethyl)-p-anisidin in 2o Raumteilen wasserfreiem Toluol gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wurde das Gemisch 2 Stunden unter ständigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von ΤΊ-,7 Gew.-Teilen 2-Piperidinoäthylchlorid in 1o Raumteilen wasserfreiem Toluol zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Kühren am Rückfluß erhitzt. ISTach Abkühlung wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, um das nicht

.2Ό9815Π727 ■

- ' Λ - ίο - ■ ■' ;

umgesetzte Natriumamid' zu zersetzen. Die Toluolschiclit wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das restliche Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert. Eine im Bereich von 178 - 195°C/4,5 mm Hg siedende Fraktion wurde aufgefangen. Die Reinigung der Fraktion durch Destillation unter vermindertem Druck ergab 11,2 Gew.-Teile N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-p-anisidin vom Siedepunkt I87 - 191 C/4-,5 mm Hg in einer Ausbeute von 3h,5$.

Elementaranalyse:
Berechnet für C₀

(CO

Gefunden: \ C 73,55$ H 8,62%

Berechnet für C₂₀H₃₇N₃O: C 73,81fo H 8,36$ N 12,°1?°

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt. I78 - 179°ü (Zers.j auf die in den vorherigen Beispielen beschriebene Weise gebildet.

Beispiel 6

2-Pyrrolidinoäthylchlorid wird an Stelle von 2-Piperidinoäthylchlorid als eines der Ausgangsmaterialien auf die in Beispiel 5 beschriebene ¥eise mit N-(2-Pyridylmethyl)-p-anisidin umgesetzt, wobei ]Μ-(2-Ρ3ΤΓθϋαίιτ.ο-äthyl)-N~(2-pyridylmethyl)-p-anisidin vom Siedepunkt 2oo ■* 2o3°C/4 mm Hg in einer Ausbeute von 22,9$ erhalten wird_o

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁ Jl

Gefunden: " ' C 73,^8% H 7i75$ N 13,So$

Berechnet für C₁₉H₂₅O Ny C 73,28$ =:H S,o9$ N

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Das Hydro chi orid. dieser Verbindung wurde in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 26Ό -> 262 C (Zers.) auf die in den vorigen Beispielen beschriebene Weise gebildet,

' Beispiel 7 ,

Zu einem am Rückfluß erhitzten Gemisch, von Zh Gew.— Teilen Natriumatnid und 4o Raumteilen wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 1o,o' Gew.-Teilen N-(2-Pyridylmethyl)-2-aniinopyridin in 2o Raumteilen wasserfreiem Toluol gegeben. An-

schließend wurde weitere 2 Stunden unter Rühren am _—

Rückfluß erhitzt, um die Reaktion stattfinden zu lassen. ^ Dem erhaltenen Reaktionsgemischwurden 5»9 Gew.-Teile ß-Dimethylaminoäthylchlorid ±Ji Io Raumteilen wasserfreiem Toluol zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlung bei Raumtemperatur stehen* gelassen» Durch Zusatz von ¥asser wurde nicht umgesetztes Natriuraamid zersetzt. Die vom so behandelten Gemisch

?.o abgetrennte Toluolschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei eine Fraktion vom Siedebereich 152 - '\6k°G/h mm Hg aufgefangen wurde» Die Reinigung der Fraktion durclj. Destillation unter ver- A . minderten! Druck ergab 8,4 Gew-Teile N^-Dimethyl-N¹-(2-pyridyl)-N^l-(2-pyridylmethyl)-äthylendiamin vom Siedepunlct Ιοί - i62°C/4 mm Hg in einer Ausbeute von

Eleinentaranalyse: .

Berechnet für C₁₅H₂₀N^: C 7o,28$ H 7,86^ N 21_r Gefunden: , - C 69,89^ H 7,54$ N 21,

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- ■.-"■■■■:■.■. ' - - 12 - - - - .■ ■.■■,' ■-' Λ • - - -

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde itt Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 227»5 - 229 C (Zers.) auf¹ die in den vorigen Beispielen beschriebene Weise hergestellt· ' . '

' . Beispiel 8

An Stelle von ß-Dimethylaminoäthylchlorid wurden bei dem in Beispiel 7 beschriebenen Versuch ß-Diäthylarainoäthylbromid, 2-Piperidinoäthylchlorid und 2-Pyrrolidinoäthylbrornid verwendet. Hierbei wurden die folgenden Verbindungen erhalten; N_JN~Diäthyl-N^l~(2-pyridyl)-N^rl'<- , (2-pyridylmethyl)-äthylendiamin (Siedepunkt 185 - 186°C/ 4,5 mm Hg, Schmelzpunkt des Hydrochloride 222 bis 224°C (Zers.), Schirfelzpunlct des PikraWs 2o6 - 2o7°C (Zers*)), N—( 2-Piperidino äthyl) -N-(^2-pyridylmethyl) -2-äminopyridin (Siedepunlct 198 bis 2oo°C/5 mm Hg} Schmelzpunkt des Hydrochlorids 159 - 161°C (Zers.)j Schmelzpunkt des Pikrate's 168,5 - 169,5°C (Zers.)) und . ί

1ί- (2-Pyrr öl idino äthyl)'—N— ( 2-pyridylmethyl) — 2-aminopyridin-{Siedepunkt 19& - 2o^°C/4 mm Hg, Schmelzpunlct des Hydrochlorids Zoh - 2o5°C (zers»), Schmelzpunlct des Pikrats 176 - 177⁰G (Zers.)), Die Ausbeuten betrugen 61Y5#,'57»6^ bzw. 65*7$.

Beispiel 9

Zu einem am Rückfluß erhitzten. Gemisch von 2,8 Gew.-Teilen Hatriuraamid und 5o Raurateilen wasserfreiem Toitiol wurde tropfenweise unter Kühren eine Lösung von 9,2 Gew*-Teilen N-(4-Pyridylmethyl)anilin in 2o Raumteilen wasserfreiem Toluol gegeben, worauf weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wurde» Dem ^v: 'erhaltenen Re akt ions gemisch wurde eine Lösung von 7*^ Gew.-Teilen 2-Piperidinoäthylchlorid in to RaumteilenwasserfreiemTolxiol zugetröpft.DasGemisch wurde weitere 2, Stunden unter Rühren am Rückfluß er-

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hitzt. Nach Abkühlung wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, um das nicht umgesetzte Natriumamid zu zersetzen. Die Toluolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet' und das Lösungsmittel unter .vermindertem Druck entfernt. Eine im Bereich von 195 — 2o8 C/2 mm Hg siedende Fraktion wurde aufgefangen.

Die Reinigung der Fraktion durch Destillation unter vermindertem Druck ergab 6,3 Gew.-Teile N— (2-Piperidinoäthyl)-N-(4-pyridylmethyl)-anilin vom Siedepunkt-Ιο 2o1 - 2o3°C/2 mm Hg und Schmelzpunkt 83,5 - 84,5°C in einer Ausbeute von 42,6$.

Elementaranalyse:

Berechnet für C^ K^E : C 77,24$ H 8,53$ .N 14,23$

Gefunden: C 77,61$ H 8,57$ N 14,55$

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 2o4 - 2o5 C (Zers.) auf die in den vorigen Beispielen beschriebene Weise gebildet. .

Beispiel Io

Zu einem am Rückfluß erhitzten Gemisch von 4,5 Gew.-Teilen Natriumamid und 6o Räumteilen wasserfreiem Toluol wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 25 Gew,-Teilen N-(2—Pyridylmethyl)-p-chloranilin in 35 Raumteilen wasserfreiem Toluol gegeben, worauf weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wurde, um die Reaktion stattfinden zu lassen. Dem erhaltenem Reaktionsgemisch wurden l6,7 Gew.-Teile '2-Piperidinoäthylchlorid in 2o Raumteilen wasserfreiem Toluol zugetropft, worauf 2 Stunden unter

3ο Rühren am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen gelassen. Durch Wasser wurde das nicht umgesetzte

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Natriumamid zersetzt, Die vom so behandelten Gemisch abgetrennte Toluolschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei eine Fraktion vom Siedebe-.reich 185 - 198°C/4-mm Hg aufgefangen wurde. Die Reinigung dieser Fraktion durch Destillation unter vermindertem Druck ergab 5i3 Gew.-Teile N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-p-chloranilin vom Siedepunkt 195 - 196\^OC/4 mm Hg in einer Ausbeute von Λ*±,λ<?ο.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 189 — 193°C (Zers.) auf die in den vorigen Beispielen beschriebene Weise gebildet. .

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Claims

Pat e η t a η 's ρ r ü-c h. e

1» Verbindungen der allgemeinen Formel-

GHp-N-CH₂CH₂-

worin

' R₁ einen Pyridyl-, einen Phenyl-» einen Halogenphenyl-oder einen niederen Alkoxyphenylrest

mit 7 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, und

R„ und R„ gleich oder verschieden sind und

einen niederen Allcylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeuten, woböi R„. und R₄, zu-1ö sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom

eine Piperidino- oder Pyrrolidylgruppe bilden können, '

■ oder deren Salze.

2*. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen der Rest R₁ Pyridyl, Phenyl, Methoxyphenyl oder Chlorphenyl und der Rest

Dimethylamino, Diäthyötmino, Piperidino oder Pyrrolidyl ist.

3. NiN-Bi
diamin.

Zo h. N,N-Diäthyl-]SF'-phenyl-N^f-(2-pyridylmetliyl)-äthylen

diamin. "

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5· N-(2-P^:ipeficIi]ioätllyl).-N-"(;2-pyridyl.raeth.yr)—anilin.·'

6, N- (2-Pyrrölidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyl}-anilin.

7. N-(2-Piperidindäthyl)-N-(2-pyridylmethyl)-p-anisidin.

8. N-(2-Pyrrolidinoäthyl) -N-(2-pyridylmethyl)-panisidln.

9.N₁N-Dimethyl-N' - (2-pyridyl) -N' -( 2-pyridylinethyl). äthy1endiamin.

to. N,N-Diäthyl-N·-(2-pyridyl)-N·-(2-pyridylmethyl)-äthylendiamin.

11. N-(2-Piperidinoäthyl)-N-(2-pyridylmethyi)-2-aminopyridin.

12. N- ( 2-Pyrrolidinoäthyl) J-N- ( 2-pyridylmethyl) -2-aminopyi"idin.

13. N- ( 2-Piperidinoäthyl) -N- ( 4-pyridylmethyl Jl -anil in.

Ik, N-(2-Piperidinoäthyl>-N-(2—pyridylmethyl)-p-chloranilin

15· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁ die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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