DE1808033A1

DE1808033A1 - Organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1808033A1
Application number: DE19681808033
Authority: DE
Inventors: Manning Dr Robert E; Houlihan Dr William J
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1967-11-13
Filing date: 1968-11-09
Publication date: 1969-06-26
Also published as: GB1230468A; FR8326M; ES360153A1; FR1591725A; CH500953A; BE723724A

Description

Df.W.Schalk PipWng. Peter WirA sandoz Ao Dlpl«lng.G.Dannenb«ra

6 Frankfurt a Main Gr. Euhtnheimer Sift 39 .

Orgenitoh· Verbindungen und Verfahren zudigta Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg· Formel I, worin R,, R« und R, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor oder die Trifluorraethylgruppe \md R^, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Einschränkung, dass

1) mindestens einer der Substituenten von IL, R-, R, und R^ Wasserstoff und

2) mindestens einer der Substituenten von R», R₂ und R^ die Trifluormethylgruppe bedeuten und

3) zwei Trifluormethylgruppen nicht gleichzeitig an

benachbarten Kohlenstoffatomen stehen,

und ihre Säureadditionssalze·

Brfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der allg. Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen' der allg» Formel II, worin R₁, IU» R, und R₂, obige Bedeutung besitzen, mit dem substituierten Hydrazin der Formel III oder einem seiner Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, hierbei gegebenenfalls erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allg. Formel Γ lit

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die freien Basen und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

Als geeignete, unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel kommen für die erfindungsgemässe Umsetzung beispielsweise niedere Alkohole, inbesondere Aethanol oder Isopropanol, in Betracht. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 75 und 150° C durchgeführt werden, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktionsdauer beträgt 8-48 Stunden. Die Auswahl der Lösungsmittel und der Temperatur ist nicht kritisch) die Ausbeute und die Reinheit können jedoch durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen verbessert werden.

Als Säureadditionssalze der substituierten Hydrazine der Formel III können die Salze mit starken Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d.h. Chlor-, Jod- oder Bromwasserstoffsäure, oder die Carbonate oder Sulfate und Salze mit starken organischen Säuren, d.h. Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, verwendet werden.

Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise aus den entsprechenden Reaktionsgemischen, z.B. durch Filtrieren oder Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden. Falls die Verfahrensprodukte in Form Ihrer' Säureadditionssalze erhalten werden, so können diese nach bekannte Methoden, z.B. durch Behandlung mit einer starken Base in die freien Basen übergeführt werden. »

Die Verbindungen der Formel III und einige Verbindungen &er allg. Formel II sind bekannt und können gemäss den in der Literatur geoffenbarten Methoden hergestellt werden. Bisher

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.,'■nicht bekannt« Verbindungen der allg. Formel II können nach ^! den für die Herstellung von Verbindungen dieser Art allgemein

j bekannten Methoden erhalten werden.

BLe erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg· Formel X und ihre Säureadditionssalze besitzen günstige pharmakologische Eigenschaften und sind wertvolle Heilmittel. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine hypοtensive Wirkung aus. Sie können deshalb als Hypotensiva Verwendung finden·

.Β
Die täglioh zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg· Formel I beträgt zwischen 5 und 300 rag, die vorzugsweise In mehreren Dosen (2-4 mal) täglich gegeben wird. Die Applikationsformen für interne Verabreichung sollen zwischen 1,2 und 150 mg an Wirkstoff, vermischt mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger, enthalten.

Die Verbindungen der allg· Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen die gleiche Wirksamkeit wie die freie Base. Die Säureadditionssalze von Verbindungen der allg". Formel I können durch Reaktion der freien Base mit einer entsprechenden Säure erhalten werden· Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise die Chlorwasserstoff·:, Bromwasserstoff-, Schwefel-, und Phosphorsäure, sowie die Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure als geeignet erwiesen·

Die Verbindungen'der allg· Formel I und ihre Säureadditionssalze können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die orale Verabreichung geeignete Foriu, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen oder Emulsionen oder in eine für die parenterale

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Verabreichung geeignete Form, beispielsweise als Injektions· lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, gebracht werden·

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber In keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben In Celsiusgraden und sind korrigiert· . ··

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=N-N-

NH

NH₂

HO

R,

II

N-C '

NH

NH,

III

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Beispiel 1: N-(2-Trifluormethylbenzyliden)-N'-amidinohydrazin

Ein Gemisch von 3*5 g (0,02 Mol) 2-Trifluormethy!benzaldehyd, 2,7 g (0,02 Mol) Aminoguanidincarbonat und 100 ml 95 #igem Aethanol wird unter Rühren während 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt· Anschliessend wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer verdampft und der Rückstand aus Methanol/Wasser (1:1) umkristallisiert, wobei N-{2-Trifluormethylbenzyliden)-N'-amidinohydrazin vom Smp· 156-158° C erhalten wird.

Analog dem oben beschriebenen Verfahren gelangt, man bei Ersatz des darin verwendeten 2-Trifluormethylbenzaldehyds durch eine äquivalente Menge 3-Fluor-2-trifluormethylbenzaldehyd, S-Chlor-^-trifluormethylbenzaldehyd, 6-Chlor-2,5-di(trifluormethyl)benzaldehyd oder 6-Pluor-3-trifluormethylbenzaldehyd zum N-(3-Pluor-2-trifluormethylbenzyliden)-N'-amidinohydrazin, N-(5-Chlor-2-trifluormethylbenzyliden)-N'-amidinohydrazin, N-[6-Chlor-2,5-di(trifluorraethyl)benzylidenl-N'-amidinohydrazin oder N-(6-Pluor-3-trifluormethylbenzyliden)-N'-amidinohydrazin.

Beispiel 2; N-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzyliden)-N^lamidlnohydrazin

Ein Gemisch von 3*7 g (0,02 Mol) 2-Chlor-5-trifluormethylbenzaldehyd, 2,7 g (0,02 Mol) Aminoguanidinbicarbonat und 100 ml Aethanol wird unter Rühren während 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert, wobei N-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzyliden)-N^f-amidinqhydrazin vom Smp. 238-239° C erhalten wird.

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»Beispiel 3» N-t3*5-dl(TrIfluormethyl)benzyllden]-N'-amidinohydrazin

Ein Gemisch von 2,45 g (0,01 Mol) 3,5-di(Trifluörmethyl)-benzaldehyd, 1,50 g (0,011 Mol) Aminoguanidinbicarbonat und 50 ml Aethanol wird unter Rühren während 16 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand aus Aethanol/Wasser (It2) umkristallisiert, wobei N-[3,5-di(Trifluormethyl)benzyliden3-N^l-amidinohydrazin vom Srap. 163-165° C erhalten wird.

Analog dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des darin verwendeten 3*5-di(Trifluormethyl)benzaldehyds durch eine entsprechende Menge 2,5-di(Trifluormethyl)-benzaldehyd, 2-Pluor-6-trifluormethylbenzaldehyd oder 2,6-Dichlor-3-trifluorraethy!benzaldehyd zum N-[2,5-di(Trifluormethyl)benzyliden]-N^t-amldinohydrazin vom Srap. 240-242° C, H-[2-Pluor-6-trIfluormethylbenzyliden]-N'-amidinohydrazin oder N-[2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzyliden]-N'-amidinohydrazin vom Srap, 247,5 - 248° C.

Durch Behandlung des N-[2~Fluor-6-trifluorraethylbenzyliden]-N'-amldinohydrazlns mit Salzsäure in Aethylacetat, gelangt man zum N-[2-Pluor-6-trifluormethylbenzyliden]-N•-amidinohydrazin · hydrochlorid vom Smp. 218-220° C.

Beispiel 4; Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung N-(2-Trifluormethylbenyliden)-

N^amidinohydrazin 30 g Tragacanth 2 g

Lactose 59*5 g Malsstärkepulver 5 g

Talk 3g

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Magnesiumstearat 0,5 g

Alkohol SD 3ÖI _{in notW}endigen Mengen Dest. Wasser _J

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.

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Claims

Patentansprüche

1· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I, worin R., R_g und R, gleich oder verschieden sind und Jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor oder die Trifluormethylgruppe und Ru Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Einschränkung, dass

1) mindestens einer der Substituenten von R., Rg, R, und Rj, Wasserstoff und

2) mindestens einer der Substituenten von R₁, R₂ und R^ die Trifluormethylgruppe bedeuten und

3) zwei Trifluormethylgruppen nicht gleichzeitig an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen,

und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel II, worin R,, Rp, R, und R^ obige Bedeutung besitzen, mit dem substituierten Hydrazin der Formel III oder einem seiner Säureadditionssalze, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, hierbei gegebenenfalls erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allg. Formel I in die freien Basen und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt. <

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel Aethanol oder Isopropanol verwendet.

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3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt· ;

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet,. dass man durch Umsetzung von 2-Trifluormethy!benzaldehyd mit Aminoguanidincärbonat zum N-(2-TrifluormethyIbenzyliden)-N'-amidinohydrazin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

5· Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 3-Fluor-2-trifluormethylbenz- . aldehyd mit Aminoguanidincärbonat zum N-(3-Fluor-2-trifluormethy lbenzyliden)-N'-amidinohydraz in gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 5-Chlor-2-trifluormethylbenzaldehyd mit Äminoguanidxncarbonat zum N-(5-Chlor-2-trifluormethy1-benzyliden)-N^r-amidinohydrazin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt·

7· Verfahren nach Anspruch 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 6-Chlor-2,5-di(trifluormethyl)-benzaldehyd mit Aminoguanidincärbonat zum N-E6-Chlor-2,5-di(trifluormethylJbenzylidenl-N'-amidinohydrazin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

8· Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 6-Pluor-3-trifluormethylbenzaldehyd mit Aminoguanidincärbonat zum N-(6-Pluor-3-trifluormethylbenzyliden)-N'-amidinohydrazin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

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. 9· Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, ί dass man Äurch Umsetzung von 2«*Chlor-5-trif luormethylbenz- I j'aldehyd Mit Aminoguanidinbicarbonat zum N-(2~Chlor-5~tri-' \ f fluormethylbenzylidenJ-N'-amidinohydrazin gelangt und dieses , * !gegebenertfalls ansohliessend in seine SKureadditionssalze überftthrt*

. 10. Verfiahren naoh Anspruch 1 bis 3» dadurch, gekennzeichnet,

man durol^. ÜJftsetBung von 3i5-di(Trifluorraethyl)bexiaiilae"hyi pt AmindituaniiJiinbiCÄrbonat sum N-tJ^-diCtrifluaraetiiyl)-Mnzyliden3-N '^rainohydrasin gelangt md. dieses

tchlieeiend in seine Säureadditionssalz« ilberfittiri. ■ ; ^%- . ■ '

IXi Verfahren^nach Anspruch 1 bis 3« dadurch gekennzeichnet^ ., . dass man ,durch Umsetzung von 2,5-di(Trifluor»ethyl)ben2aldiViyd, ,' ' mit Aminoguanidinbicarbonat zum N-[2_f5-diC7rifluormetliyl)* benzylidiml-N'-araidinohydrazin gelangt und dieses gegebenenfalls aneehliessend in seine Säureaddit ions salze itberfilhrt.

12· Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch, gekennieicfcivet, dass man durch Umsetzung von 2-Fluor-6-trifluormethylbenialdehyd mit Aminoguanidinbicarbonat zum N-[2-Fluor-6-trif}uor~ methylbenzylidenJ-N'-amidinohydrazin gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalre itberführt.

13* Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass MXL durch Umsetzung von 2,6-Dichlor-3~trifluc>rmethyl~ benzaldehyd mit Aminoguanidinbicarbonat zum N-[2,6-DichLor-3~trifluormethylbenzyliden]-N'-amidinohydrazin gelangt uud dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionsüberführt.

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BAD

* 14. Verbindungen der allg. Formel I, worin-R., R₂ und R, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor oder die Trifluormethylgruppe und R^, Wasserstoff, I^s Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Einschränkung, dass

I 1) mindestens einer der Substituenten von R₁, R₀, R_x und Ri, Wasserstoff und

S) mindestens einer der substituenten von R₁, R₂ und R, die Trifluormethylgruppe bedeuten und

3) zwei Trifluormethylgruppen nicht gleichzeitig an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen,

SKureaddttionssalze.- - -." - - -■

|$· Ji*(2-Trifluormethylbenzyliden)-Nⁱ-amidinohydrazin. t6* ' N- (3~Fluor-2*trifluome thylbensylide») »N ^f-»amidinohydrazin*

it* ■' N*-(5-Chlor-2-trifluormethyli38nzfl_>ic, :m)»M⁸-aniiiäisi©hydrazin„

18· N-t6-Chlor-2,5-di(trifluormethyl)benzyliden]>»K^f »amidino» hydrazin.

20. N-(2-Chlor-5-trifluorme thy lbenzyliden)^ii ^f-a«idinohydrazin.

21· N- C3,5-di (Trif luormethyl)benzyliden}-N^<-a.midinohydrazin_e

22. N- C2,5-di(Tr-if luormethyl)benzylidenl-N^t-artti^inohyärazin.

23. N-[2-Fluor-6-trifluormethylbenzyliden3-N^l-ainiciinohydraÄm^

24. N-[2,6-Bichlor-3-trifluormethylbenzyllasn]-M ^amidino-

hydrazin. ' - .

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8AD

25· Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allg. Formel X.

tor. A

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