DE1670061A1 - Guanidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

P 16 70 061,1 München, 13. März 197o

M/8H6

BRISTOL-MYERS COMPANY

Guanidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Guanidinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und wirken insbesondere als Mittel gegen psychische Depressionen, ohne die motorische Aktivität und ohne das zentrale nervensystem anzuregen. ™

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. Die neuen Verbindungen sind nicht toxisch. Besonders vorteilhaft ist es, daß die neuen Verbindungen keine pharmakologisehen Nebenwirkungen zeigen, die in einem depressiven Mittel höchst unerwünscht sind. Bekanntlich trifft dies bei manchen Guanidinen, die bereits erforscht worden sind, zu, und zwar durch die blutdrucksenkende (Hemmung der Monoamin-Oxidase)

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Neuo UnteilPG-*· ;- --'"^³*"

009833/19AR

a Anderur JMieS.». 4. 9.19&7;

oder harntreibende Wirkung,

Gemäß der Erfindung werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel;

R ι

OCH₉CH₉N - C

»4

R¹

- N

(D

(worin R-, Rp, R* und R. Viasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze in der Weise hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCH₉CH₉ - N - H R¹

(II)

(worin R₁ die oben beschriebene Deutung hat) oder eines ihrer Salze mit mindestens etwa einem Äquivalent eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel

(R²)

R-

NC-N ι

'η

(in)

(worin R«,

und R. Wasserstoff oder.eine niedermolekulare - 2 -

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Alkylgruppe bedeuten, η gleich Null oder 1 ist und R,- die Methylthio- oder 3»5-Dimethylpyrazolylgruppe ist, und worin R₉, R, und R. jeweils Wasserstoff sind, wenn η gleich 1 ist und R die 3»5-Dimethylpyrazolylgruppe bedeutet) hergestellt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsart der Erfindung werden die Verbindungen in Form der Salze und freien Basen der Formel

CX

NH
OCH₂CH₂ -N-C- NH₂

(worin R ein niedermolekulares Alkyl ist), hergestellt. Weiter sind bevorzugte Verbindungen die der Formel

NH

α OCHpCH₉ - N - C - N

^H ^R,

(worin sowohl R^ als auch R₂ ein niedermolekulares Alkyl ist, das gleich oder verschieden sein kann.

Sie Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung werden am besten aus dem leicht zugänglichen (da im Handel erhältlichen) 2-(2«-Aainoäthoxy)-pyridin oder aus einen 2-(2*-(nie-

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dermolekulares) Alkyl-aminoäthoxy)-pyridin der Pormel

(worin R. Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet) oder einem von deren Salzen hergestellt»

Wenn η in der Pormel III Null ist, dann ist das alkylierende Mittel ein Cyanamid der Pormel

H=C-N (A)

^H4

Palis η gleich 1 ist, ist das alkylierende Mittel ein 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff der Pormel

/ ³

R₅ - N = G - N (B)

SCH₃

das vorzugsweise in Porm seines Sulfats oder Hydrojodids verwendet wird, oder ein 3,5-Dimethyl-1-guanylpyrazol (auch 3i5-Dimethylpyrazol-4-carbo3caniidin genannt) der Pormel

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(0)

das vorzugsweise in Form seines Hydrochloride verwendet wird.

Die Verwendung des alkylierenden Mittels B schließt die entsprechenden substituierten 2-Methyl-2—thiopseudoharnstoffe (auch S-Methylisothioharnstoffe genannt) ein, die durch Umsetzung eines (niedermolekularen) Alkyljodids oder eines Bi-(niedermolekularen)Alkylsulfats mit zum Beispiel N-Methylthioharnstoff, N-n-Butylthioharnstoff, N,N*-Di-äthylthioharnstoff» NjNjN^Trimethylthioharnstoff hergestellt werden. Es werden äquimolare Mengen von Amin und 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat oder Hydrojodid in Wasser oder Äthanol unter Rückfluß mehrere Stunden lang erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Wenn R.. ein (niedermolekulares) Alkyl ist, werden höhere Temperaturen vorgezogen. Das Produkt wird durch Entfernung des lösungsmittels im Vakuum gewonnen. Die erforderlichen Thiopseudoharnstoffe (auch Isothioharnstoffe genannt) können gemäß folgender Gleichung hergestellt werden:

R₃^ R₃^ g

,NH +S = C = N-R —^ N-G- NHR« —> CH,I

^R4 ^R4

^{4 4} SGH₅

N-G

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(worin R₂, R₅ und R₄ jeweils Wasserstoff oder ein (niedermolekulares) Alkyl sind), (Siehe Organic Syntheses III, 363, und britische Patentschrift 973 882). Biese S-Methylpseudothioharnstoffe" können durch O-Methylpseudoharnstoffe ersetzt werden.

Die Verwendung des alkylierenden Mittels A echlie0t substituierte Cyanamide ein, die, wie in der Literatur beschrieben und besonders durch die Umsetzung in äquivalenten Mengen in einem Lösungsmittel, die Diäthyläther von Cyanohlorid oder Cyanbromid mit einem Amin der Formel

HN

^R4

(worin R, und R. jeweils Wasserstoff oder ein (niedermolekulares) Alkyl sind) hergestellt werden, Nach vornehmlich eingehaltenen Bedingungen werden unter Rückfluß äquimolare Mengen des Amins und des Cyanamide in Wasser 6 Stunden lang eingesetzt, und dann wird, wie oben beschrieben, aufgear*- beitet.

Bei Verwendung des alkylierenden Mittels C kann die Reaktion durch Schmelzen der Reaktionsteilnehmer oder durch deren Erhitzen in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkanols» z.B. Äthanol, und vorteilhafterweise unter Ausschluß von Kohlendioxyd, nämlich, in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt werden.

Die nach den obigen Reaktionen verwendeten 2-C2^f-(niedermolekulare)-alkylaminoätho:xy !-pyridine werden zum Beispiel durch folgendes Verfahren hergestelltt

- 6 ~
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IL ^J

OCH₂-C-NH₂ Lithium-Alurainium-Hydrid

O
1) R₁ - C - Cl ^ ^j OCH₂CH₂NH,

2) Lithium-Aluminium-Hydrid

ϋ J OCH₉CH₉ - HH

CH₂R₁

(worin R- Wasserstoff oder ein (niedermolekulares) Alkyl bedeutet).

Xn die Erfindung sind die Säureadditionssalze eingeschlossen, die durch Umsetzung dieser basischen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, SuIfamidsäure, i

Ulykolsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure und dergleichen, hergestellt werden.

Der hier verwendete Ausdruck "Niedermolekulares Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigte, gesättigte, einwertige, aliphatische Kohlenwasserstoffradikale mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen einschließlich z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl, Xsopropyl, Butyl, normales und sekundäres und tertiäreβ Butyl, Amyl, Decyl usw. ·

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Zur Verwendung als antidepressive Mittel werden diese Verbindungen mit einer beträchtlichen Menge eines pharmazeutisch verträglichen Trägers verbunden, der entweder ein festes Material oder eine Flüssigkeit sein kann. Die Zusammensetzungen können.in Form von Tabletten, schäumende Tabletten, Pulver, Körnchen, Kapseln (mit weicher oder harter Schale) oder als Suspensionen in genießbaren ölen oder in anderer für die orale Verabreichung besonders günstiger Form auftreten. Flüssige Verdünnungsmittel werden bei sterilen Bedingungen für parenterale Verwendung, d.h. bei intramuskulärer intravenöser und intraperitonealer Injektion benutzt. Solch ein Medium kann ein steriles Lösungsmittel oder ein Suspensionsmittel, wie Wasser oder ein injizierbares Öl, sein. Die Zusammensetzungen können die Form eines aktiven Materials haben, das mit festen Verdünnungsmitteln und/oder Tablettenhilfsstoffen, wie Maisstärke, Milchzucker, Talg, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Gummiarten oder dergleichen vermischt ist. Jedes Material zur Herstellung von Kapseln und Tabletten,.das in der Pharmazie verwendet wird, kann genommen werden, sofern es sich mit den Verbindungen verträgt. Die Materialien können mit oder ohne Hilfsstoffe zu Tabletten verarbeitet werden. Weiterhin können die Verbindungen in die übliche Kapsel oder das aufnehmende Material, wie die übliche Gelatinekapsel, gebracht und in dieser Form eingenommen werden. In einer noch anderen Ausführungsform können die Verbindungen als Pulver verarbeitet und verwendet werden, so zur nasalen Inhalation, oder die Verbindungen können in Form von schmackhaften Suspensionen, in denen die Verbindungen nicht löslich sind, zubereitet werden. Suspensionen können als solche oral verabreicht oder in Kapseln gebracht werden. Salben und Lotionen sind örtlich wirksam; örtliche Verwendung finden Nasentropfen, Pastillen und Zäpfchen. Die Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung sind besonders wirksam, wenn sie auf oralem, intramuskulärem oder intravenösem Wege eingegeben werden; eine wirksame Dosis beim Menschen beträgt 10 - 1000 mg pro Dosis. Die Dosen werden

- 8 009833/1946

1- bis 6-mal täglich, gegeben, je nach dem Patienten, der Stärke des Befalls, der Art der Verabreichung usw.

Der Prozentsatz der aktiven Bestandteile kann, in diesen Zusammensetzungen variieren. Der Anteil der aktiven Bestandteile muß so bemessen sein, daß eine geeignete Dosis erhalten wird. Selbstverständlich können mehrere Formen von Einheitsdosen zu ungefähr der gleichen Zeit eingegeben werden« Obwohl besonders bei der intravenösen Injektion festgestellt wurde, daß ein Prozentsatz von "weniger als 0,10 i» der Verbindung wirksam ist, ist es vorzuziehen, nicht weniger als 0,10 % der Verbindungen zu verwenden. Die Aktivität steigt mit der Konzentration der Verbindung. Der Prozentsatz des aktiven Mittels kann 10 # oder 25 'i· oder selbst einen höheren Anteil der verabreichten Substanz betragen. Eb können zum Beispiel Tabletten mit eineo geringen Anteil Verdünnungsmittel und einem größeren Anteil aktiver Substanz hergestellt werden. Tabletten mit ismgefähr 10 bis 1000 mg der Verbindung sind besonders wirksaa. Der verwendete feste pharmazeutische Träger kann eine Hülle sein, die die reine Verbindung in einer Gelatinekapael umschließt.

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Beispiel ' 1

NH

It

OCH₂CH₂N - C - NH₂ . 1/2 H

2-(2«-Pyridyloxy)-äthylguanid in-Sulfat

Ein Gemisch aus 13,8 g (0,10 Mol) 2-(2^l-Aminometho3cy)-pyridin und 14,0 g (0,05 Mol) 2-MethYl-2-thiopseudoharn-A stoff-Sulfat in 40 ml Wasser wurden 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und 17 Stunden lang bei 25⁰C aufbewahrt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand in 35 ml siedenden Wassers gelöst, mit 100 al Aceton verdünnt, Es ergaben sich 15»1 g (66 H) 2-{2'-Pyridyloxy)-äthylguanidin-Sulfat mit Schmelzpunkt 209 bis 211,5⁰C. Eine analytische Probe wurde aus Wasser uakristallisiert.

Analyses Berechnet für (CgH₁₂N-O)₂H₂SOji

C - 41,91} H - 5,72} ϊί - 24,44 Gefunden; C - 42,005 H ~ 5,86; N- 25,45

Diese Verbindung zeigte eine orale LDcq bei Mäusen von un

gefähr 1000 mg/kg, und bei Dosen von 20 ag/kg (und sogar von nur 2,5 mg/kg) per os. Verabreicht vor der Behandlung mit 5 mg/kg Reserpin, verhielten sich die Mäuse normal} die übliche sedative Wirkung des Res«rpins war ausgeschaltet.

Dies ist ein bemerkenswerter Kontrast zu den Ergebnissen der Vorbehandlung mit Monoaain-Oxidmse-Inliibitoren vor .der Reserpindosis» da täie Hause in dies«« Augenblick eine große

- tO -

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motorische Stimulation zeigen und so hyperaktiv werden, daß gewöhnlich der Tod eintritt. So zeigt diese Verbindung eine bemerkenswerte antidepressive Aktivität, ohne unerwünschte motorische Stimulation der üblichen Monoamin-Oxidase-Inhibitoren.

Beispiel

Es wird nach dem Beispiel 1 gearbeitet« Anstelle des 2-Methyl-2-thiopseudohamstoff-Sulfates werden in äquimolarem Gewicht die substituierten 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffe der folgenden Formel verwendet:

NH NH

CH₃S - C - NHCH₃ , CH₃S - C - NHCH₂CH₂CH₂CH₃ ,

CH₂CH₃

NH H

CH₃S - C - N(CH₃J₂ , CH₃S - C - NHCH₂CH₃ und

CH,

t ^

CH*S ■- C - N(CH,)5 ,

wobei sich jeweils die Verbindungen der Formel

■^ HH

O-

^J OCH₂CH₂ - N - C - NHCH,

- 11 -

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NH

Il

OCH₂CH₂ LN-C- NH-CH₂CH₂CH₂CH₃ , H

OCH₂CH₂

N ι

NH G -

OCH₂CH₂

N ι

CH₂CH₃ N

Il

-C - NHCH₂CH₃ * und

OCH₂CH₂

N ι

CH₃

Il

C -

bzw. deren Sulfate ergeben.

- 12 -

009833/1946 '

Beispiel' 3

Man ersetzt das im Beispiel 1 verwendete 2-(2'-Aminoäthoxy)· pyridin durch ein äquimolares Gewicht von 2-(2'-Methylaminoäthoxy)-pyridin bzw. 2-(2^l-A'thylaminoäthoxy)-pyridin, wobei sich Verbindungen der IOrmel

NH

t!

OCH₂CH₂N - C - NH₂ · 1/2 H₂SO₄ bzw. CH₃

NH OCH₂CH₂ - N - C - NH₂ · 1/2

CH₉ ι *-

CH,

ergeben.

Beispiel 4

Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 2, wobei das dort verwendete 2-(2'-Aminoäthoxy)-pyridin durch ein äquimolares Ge . wicht von 2-(2'-Äthylaminoäthoxy)-pyridin ersetzt wird, erhält man Verbindungen der folgenden formel

- 13 -

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OCH₂CH₂ MH N-S- NHOH, ,

CH₀ CH,

OCH₂CH₂ -H-C-BH- CH₂CH₂CH₂CH₃ ,

OCH

₂CH₂ -Ii-C- N(CH₃)₂ ,

OCH₂CH₂

N - CH₂CH, N-C- NHCH₂CH₃ CH₂CH₃

N - CH,

OCH₂CH₂

-Ii-C- Ν(0Η,)ρ

CH₂CH₃

bzw. deren Sulfatsalze.

- 14 -009833/1946

Sie neuen Guanidinverbindungen nach dem Verfahren der Erfindung bilden auch quartäre Ammoniumverbindungen, besonders mit niedermolekularen Alky!halogeniden, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylchlorid, -bromid oder -jodid und dergleichen, Di-niedermolekularen Alkylaulfaten, z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dergleichen, niedermolekularen Alkansulfonaten mit niedermolekularen Alkylgruppen, z.B. Methyl- oder Äthylmethan- oder Äthansulfonat, oder monocycliachen, carbocyclischen Arylsulfonaten mit niedermolekularen Alkylgruppen, z.B. Hethyl-p-toluolsulfonat und dergleichen, wie auch die entsprechenden quartären Ammoniumhydroxyden durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, außer den Halogenwasserstoffsäuren, oder mit organischen Säuren _ gebildet werden, wie die zur Herstellung der Säure- ™

additionsealze oben beschriebenen.

Die quartären Ammoniumverbindungen können hergestellt werden, indem man eine freie Base mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylchlorid, -bromid oder -jodid und dergleichen, einem Diniedermolekularen Alkyl8ulfat, d.h. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dergleichen, einem niedermolekularen Alkansulfonat mit niedermolekularen Alkylgruppen, z.B. Methyl- oder Äthylmethan- oder Äthansulfonat und dergleichen, oder einem monocyclischen, carbocyclischen Arylsulfonat mit niedermolekularen Alkylgruppen, z.B. Methyl- ä p-toluolsulfonat und dergleichen umsetzt* Die Quarternisierungsreaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines niedermolekularen Alkanols, z.B. Methanol, Äthanol, Fropanol, Isopropanol, tertiäree Butanol und dergleichen, eines niedermolekularen Alkanons, z.B. Aceton, Äthylmethylketon und dergleichen oder eines organischen Säureamids, z.B. Formamid, Ν,Ν-Dimethylformamid und dergleichen, erfolgen.

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Die erhaltenen quartären Ammoniumverbindungen sind wirksame antiseptische und keimtötende Mittel.

- 16 -

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE :

   Basen der Formel

   OGH₂CHpN - G ι

   - N

   ^ι3

   worin R-, R₂, R, und R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Säureadditionssalze.

   Verbindungen der Formel

   OCH₂CH₂

   NH

   II

   C - NH,

   worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

   Verbindungen der Formel

   - 17 -

   Neue

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   IAr. / ■■ \.- .-.-.i r.r. l SdU. 3 des AnderuraWM.Y.4,9. J967.

   OCHgCH₂

   N t

   mi

   Il

   C - Ii

   worin R₁ und R₂ eine niedere Alkylgruppe bedeuten,

   Verbindungen der Formel

   OCH₂CH₂

   NH

   It

   N-C-N

   R-

   worin R₁, R₂ und R- eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

   Verbindungen der Formel

   OCH₂CH₂

   N ι

   NH -C - NHR

   worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet«

   - 18 -

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   6. Verbindung der Formel

   NH

   OCH₂CH₂ - N - C - NH₉ H

   7· Verbindung der Formel

   OCH₂CH₂ -

   NH η

   N-C-NH, ι · *

   CH,

   8. Verbindung der Formel

   OCH₂CH₂ -N-

   K H

   NH

   C -

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   to

   Verbindung der Formel

   HH OCH₀CII₀ -H-C- H(CH,)„

   10. Verbindung der Formel

   OCH₂CH₂

   xi

   Il

   - CH

   11. Verbindung der Formel

   iili

   OCH₂CH₂

   ir - c

   CH₂ CH,

   - HH

   12. Formel

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

   - 20 -

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   If it

   OCH₂CH₂IT - C H-

   - Ii

   worin R., R₂, R, und R. Wasserstoff oder eine niedere Alkyl gruppe bedeuten, und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   OCH₂CH₂ - Ii - H

   (worin R₁ die obige Bedeutung hat) oder eines ihrer Salze mit wenigstens einem Äquivalent eines alkylierenden Mittels der Formel

   IiC - II

   (worin Rp, R, und R. die obige Bedeutung haben, η gleich liu 11 oder 1 ist und R,- eine Ilethylthio- oder 3,5-Dimethyl- ' pyrazolylgruppe bedeutet, und worin R₂, R, und R. Wasserstoff sind, wenn η gleich 1 und R,- die 3,5-Bimethylpyrazolylgruppe ist) oder mit einem von dessen Salzen umsetzt.

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