DE1902449C2 - Guanylhydrazon-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Pharmaka - Google Patents

Guanylhydrazon-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Pharmaka

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DE1902449C2
DE1902449C2 DE1902449A DE1902449A DE1902449C2 DE 1902449 C2 DE1902449 C2 DE 1902449C2 DE 1902449 A DE1902449 A DE 1902449A DE 1902449 A DE1902449 A DE 1902449A DE 1902449 C2 DE1902449 C2 DE 1902449C2
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acid addition
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones

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Description

NH
(D
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
NHOH
10
15
NH
CH=N-NH-C
(D
NHOH
Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen und einer der beiden auch Wasserstoff sein kann,
worin und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen 20 Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet. Chlor oder Fluor stehen und einer der beiden auch
daß man entweder Wasserstoff sein kann,
a) l-Amino-3-hydroxyguanidin oder eines seiner und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Her-Säureadditionssalze mit der Formel II 25 stellung dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in ° 1. tautomeren Formen als Verbindungen der Formeln It'
CHO
30
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder und It",
NH2
IL-CH = N-N = I
(It')
NHOH
b) Verbindungen der Formel III,
R.
40
NH
CH=N-NH-C
R2
(HD
NH2
CH = N-NH-C
(It")
NOH
SR5
45
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und
Rj für eine Alkylgruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen steht,
mit Hydroxylamin oder einem seiner Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt,
und gegebenenfalls aus erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I die Verbindungen der Formel I freisetzt oder erhaltene Verbin- 60 a) düngen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. 1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin.
4.1 -(2-Chlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin.
5. 1 -(2,4- Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekenn-
worin Ri und R2 jeweils obige Bedeutung besitzen, auftreten. Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der Formeln It' und It" genauso wie die Verbindungen der Formel I. Zweckmäßigerweise werden hier die Verbindungen der Formel I, die Verbindungen der Formel It' und die Verbindungen der Formel It" als Verbindungen der Formel I bezeichnet.
Erfindungsgemäß kann man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man entweder
l-Amino-3-hydroxyguanidin oder eines seiner Säureadditionssalze mit Verbindungen der Formel II
CHO
(ID
worin
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt oder
b) Verbindungen der Formel 111,
CH=N-NH-C
NH
(HI)
SR3
worm
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 für eine Alkylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen steht.
und gegebenenfalls aus erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I die Verbindungen der Formel I freisetzt oder erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt
Das unter a) angegebene Verfahren kann bei Temperaturen zwischen 20 und 700C durchgeführt werden, vorzugsweise verwendet man jedoch Temperaturen zwischen 25 und 450C, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel ein niederer Alkohol mit 1 -4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, verwendet wird. Falls Säureadditionssalze des l-Amino-3-hydroxyguanidins als Reaktionspartner verwendet werden, erhält man erfindungsgemäß Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, woraus die Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösungen, freigesetzt werden können.
Das unter b) angegebene Verfahren kann bei Temperaturen zwischen 100C und Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches durchgeführt werden, vorzugsweise verwendet man jedoch Temperaturen zwischen 20 und 5O0C, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel ein Wasser-Alkohol-Gemisch, wobei der Alkohol 1-4 Kohlenstoff atome besitzt, z. B. Methanol oder Äthanol oder ein Wasser-Tetrahydrofuran-Gemisch, verwendet wird. Falls Säureadditionssalze des Hydroxylamins, beispielsweise das Hydrochlorid, als Reaktionspartner verwendet werden, erhält man erfindungsgemäß Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, woraus die Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wäßrigen Ammoniumhydroxidlösungen, freigesetzt werden können.
Die in den Abschnitten a) und b) angeführten Temperaturen und Lösungsmittel sind für den Erfolg des Verfahrens nicht kritisch. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Abfiltrieren usw., isoliert, auf an sich bekannte Weise, beispielsweise Umkristallisation, gereinigt und gegebenen-
30
35
45 falls anschließend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Viele der im Verfahren a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II bzw. ihre Herstellung sind bekannt. Noch nicht bekannte Verbindungen der Formel H können aus bekannten Ausgangsverbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das im Verfahren a) als Ausgangsverbindung verwendete l-Amino-3-hydroxyguanidin ist bekannt, z. B. aus Chem. Ben 100,2585 - 2592 (1967).
Zu den Verbindungen der Formel III und ihren Säureadditionssalzen kann man gelangen, indem man entweder
a) Verbindungen der Formel IV,
mit Hydroxylamin oder einem seiner Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt,
CH=N-NH-C
NH,
(IV)
worin
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkylhalogenid mit 1 —4 Kohlenstoffatomen umsetzt oder
b) Verbindungen der Formel II mit Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel V,
NH
NH2-NH-C
(V)
SRj
worin
R3 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,
gegebenenfalls aus hierbei erhaltenen Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel III die Verbindungen der Formel III freisetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel III in ihre Säureadditionssalze überführt.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III und ihren Säureadditionssalzen nach dem unter a) angegebenen Verfahren verwendet man als Alkylhalogenide vorzugsweise Alkylbromide oder Alkyljodide, beispielsweise Methyljodid oder -bromid oder Äthyljodid. Die Umsetzung kann entweder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlroid, Tetrahydrofuran, Benzol, niederen Alkoholen wie Methanol, Äthanol und Isopropanol bzw. einem Gemisch dieser Lösungsmittel oder in einem Überschuß des verwendeten Alkylhalogenids, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatu-
ren sollen sich zweckmäßigerweise zwischen Raumtemperatur (ca. 200C) und Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches bewegen, vorzugsweise verwendet man jedoch Temperaturen zwischen 50 und
80° C. Bei diesem Verfahren gelangt man zu Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel III, wobei die Säure dem Halogenidanteil des Alkylhalogenids entspricht
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III und ihrer Säureadditionssalze nach dem unter b) beschriebenen Verfahren werden als Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel V vorzugsweise deren Hydrohalogenide, Sulfate oder Nitrate verwendet. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise jedoch zwischen 50 und 70°C, durchgeführt Als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel können niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, verwendet werden. Nach diesem Verfahren erhält man Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel III, wobei die Säure dem Säurebestandteil der zur Reaktion eingesetzten Säueadditionssalze von Verbindungen der Formel V entspricht. Diese Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel HI werden anschießend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise nach Ausfällung durch Filtration, isoliert und auf an sich bekannte Weise gereinigt
Aus den nach den Verfahren a) und b) erhaltenen Säureadditionssalzen können die Verbindungen der Formel III auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit wäßrigen bzw. wäßrig-alkoholischen Lösungen von Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, freigesetzt werden. Die so erhaltenen Verbindüngen der Formel III können gegebenenfalls anschließend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Einige der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV sind bekannt Bisher nicht bekannte Verbindungen der Formel IV können nach bekannten Verfahren durch Behandlung entsprechend substituierter Benzaldehyde mit Thiosemicarbaziden in Äthanol bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I sind Basen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre gut kristallisierenden Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als geeignete organische Säuren kommen die Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure und als geeignete anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure in Betracht. Letztgenannte Säuren können auch zur Salzbildung der Verbindungen der Formel III und des 1 -Amino-3-hydroxyguanidins verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer guten blutdrucksenkenden Wirkung äußern. Diese Wirkung kann bei anästhetisierten Hunden, denen die Verbindung intravenös verabreicht wurde, mit Hilfe eines Quecksilbermanometers oder mittels eines in die Hals- oder Oberschenkelarterie eingeführten Blutdruckmeßgeräts gemessen werden. Die Verbindungen der Formel I sollen in täglichen Dosen von 0,1 mg bis 40 mg, vorzugsweise in mehreren kleineren Dosen von 0,025 bis 20 mg 2 — 4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Vom pharmakodynamischen Standpunkt bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, die in Stellung 2 und 6 des Benzolringes substituiert sind. Insbesondere besitzt das l-(2,6-Diichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin von allen Verbindungen der Formel I die beste Wirkung. Sie hat eine ähnliche antihypertensive Aktivität wie das bekannte Clonidiii, durch unterschiedliche Eigenschaften hinsichtlich der Nebenwirkungen werden zusätzliche Möglichkeiten geboten, individuelle Veranlagungen der Kranken zu berücksichtigen.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze können zusammen mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für orale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen oder Emulsionen, oder in eine für die parenterale Verabreichung geeignete Form, beispielsweise Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen, gebracht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel 1
l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin
a) l-Amino-3-hydroxyguanidin
Zu einer gerührten Suspension von 2,33 g S-Methylisothiosemicarbazid-hydrojodid und 0,7 g Hydroxylaminhydrochlorid in 6 ml Wasser werden 5 ml einer 2 M wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das so erhaltene Gemisch während 48 Std. bei Raumtemperatur (25° C) gerührt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei l-Amino-3-hydroxyguanidin erhalten wird.
b) 1 -(2,6-dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin
1/3 des o. e. aus l-Amino-3-hydroxyguanidin bestehenden Rückstandes wird in 16 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 0,6 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird über 48 Stunden gerührt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand [rohes 1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamin)-3-hydroxyguanidin] in einem Gemisch von 30 ml Äther und 30 ml Chlorwasserstoffsäure verteilt Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit einer 2 N wäßrigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und durch die ätherische Lösung ein Überschuß von trockenem Chlorwasserstoffgas geleitet. Danach wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Methylenchlorid behandelt, wobei ein Rohprodukt gebildet wird. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Diäthyiäther (1 :3) erhält man das l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidinhydrochlorid vom Smp. 173 — 175°.
Durch Behandlung dieses Salzes mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelangt man zum 1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin.
Bei der Durchführung des im obigen Abschnitt a) beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von S-Benzyl-isothiosemicarbazid-hydrojodid statt S-Methylisothiosemicarbazid-hydrojodid erhält man ebenfalls das l-Amino-3-hydroxyguanidin, woraus man nach dem im obigen Abschnitt b) beschriebenen Verfahren zum 1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin gelangt.
Beispiel 2
1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin
a) 2,6- Dichlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon
Ein Gemisch, bestehend aus 87,5 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 45,5 g Thiosemicarbazid und 400 ml Äthanol, wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das hierbei ausgefallene 2,6-DichlorbenzaIdehyd-thiosemicarbazon abfiltriert. Die Verbindung schmilzt zwischen 236 und 237° (unter Zersetzung).
b) 2,6-Dichlorbenzaldehydmethylisothiosemicarbazon
(1) Ein Gemisch, bestehend aus 118,5 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon, 70 g Methyljodid und 500 ml Äthanol, wird unter Rühren während 3 Std. am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das hierbei ausgefallene 2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid abfiltriert. Die Verbindung schmilzt zwischen 209 und 21Γ (unter Zersetzung).
(2) Ein Gemisch, betehend aus 4 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 4,6 g S-Methyl-isothiosemicarbazid-hydrojodid und 50 ml Äthanol, wird während 3 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt Anschließend wird abgekühlt und das dabei ausgefallene
2,6-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid abfiltriert. Die Verbindung schmilzt zwischen 209 und 211° (unter Zersetzung).
Ein Gemisch, bestehend aus 214 g 2,6-Dichlorbenzaldehydmethylisothiosemicarbazon-hydrojodid und
1000 ml einer 2 N wäßrigen Natriumcarbonatlösung, wird während einer Stunde gerührt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit 800 ml Wasser gewaschen. Das so erhaltene 2,6-Dichlorbcnzaldehyd-methylisothiosemicarbazon schmilzt zwischen 77 und 79°.
c) 1 -(2,6-DichIorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidinhydrochlorid
Zu einer Lösung von 62,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 150 ml Wasser und 1000 ml Äthanol werden 119 g festes 2,6-Dichlorbenzaldehyd-S-methylisothiosemicarbazon zugefügt und das erhaltene Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur (25°) gerührt Danach wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand in einem Gemisch von 1500 ml Wasser, 200 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäure und 1500 ml Äther aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 200 ml einer konz. wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gestellt Danach wird während 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Die erhaltene Verbindung ist das l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxy guanidin.
Hydrochlond
Das nach obigem Verfahren erhaltene l-{2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin wird in 800 ml Methanol suspendiert und durch die Suspension Chlorwasserstoffgas geleitet. Danach wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Isopropanol/Äther (1 :2) umkristallisiert, wobei das rohe Salz erhalten wird. Nach weiterem Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther (1:1) erhält man das reine !-(^,e-DichlorbenzylidenaminoJ-S-hydroxyguanidin-hydrochlorid, das zwischen 173 und 176° schmilzt.
ίο d) 1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-
3-hydroxyguanidin
Das im Abschnitt c) erhaltene l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Natriumcarbonat behandelt. Das hierbei erhaltene 1-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin schmilzt zwischen 125 und 127° (unter Zersetzung).
B e i s ρ i e 1 3
1 -(2-chlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin
Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort im Abschnitt a) verwendeten 2,6-Dichlorbenzaldehyds durch äquivalente Mengen o-Chlorbenzaldehyd, erhält man nach dessen Umsetzung mit Thiosemicarbazid das 2-Chlorbenzadehydthiosemicarbazon, daraus durch Umsetzung mit Methyljodid [Verfahren 1 des Abschnittes b)] das 2-Chlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazonhydrojodid, das nach Behandlung mit Basen das 2-Chlorbenzaldehydmethylisothiosemicarbazon ergibt, woraus man nach Umsetzung mit Hydroxylamin-hydrochlorid und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Base zum !-(-ChlorbenzylidenaminoJ-S-hydroxyguanidin gelangt
Hydrochlorid
Das entsprechend dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhaltene l-(2-Chlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid schmilzt bei 216° (unter Zersetzung).
Beispiel 4
1 -(2,4-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin
Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Ersatz des dort im Abschnitt a) verwendeten 2,6-Dichlorbenzaldehyds durch äquivalente Mengen 2.4-Dichlorbenzaldehyd. erhält man nach dessen Umsetzung mit Thiosemicarbazid das 2,4-Dichlorbenzaldehyd-thiosemicarbazon, daraus durch Umsetzung mit Methyljodid [Verfahren 1 des Abschnitts b)] das 2,4-DichIorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon-hydrojodid, das nach Behandlung mit Basen das 2,4-Dichlorbenzaldehyd-methylisothiosemicarbazon ergibt, woraus man durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Base zum l-(2,4-DichlorbenzyIidenamino)-3-hydroxyguanidin gelangt
Hydrochlorid-
Das entsprechend dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhaltene l-(2,4-Dichlorbenzylidenamino)-3-hydroxyguanidin-hydrochlorid schmilzt bei 225° (unter Zersetzung).
Beispiel 5
Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung
1 -(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-
3-hydroxyguanidin-hydrochlorid 10 g Tragacanth 2 g
Lactose 79,5 g
Maisstärke 5 g
Talk 3 g
Magnesiumstearat 0,5 g
Alkohol SD-301 . .. ..
Dest. Wasser ) '" notwendigen Mengen
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Verbindungen der Formel I,
    jl— CH=N- NH-
    zeichnet durch den Gehalt an zumindest einer der Verbindungen gemäß Patentanspruch 1.
    7. Verwendung von Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 als Antihypertensiva.
DE1902449A 1968-01-22 1969-01-18 Guanylhydrazon-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Pharmaka Expired DE1902449C2 (de)

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