DE1445865A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
- Publication number
- DE1445865A1 DE1445865A1 DE19621445865 DE1445865A DE1445865A1 DE 1445865 A1 DE1445865 A1 DE 1445865A1 DE 19621445865 DE19621445865 DE 19621445865 DE 1445865 A DE1445865 A DE 1445865A DE 1445865 A1 DE1445865 A1 DE 1445865A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lower alkyl
- phenyl
- dihydro
- solution
- treated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
CH-R
(I)
worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl niederes Alkinyl, Aralkyl, Hydroxy-niederes Alkyl oder
Cyano-niederfcS Alkyl, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl,
niederes Alkoxy-niederes Alkyl, Phenyl oder Hydroxybenzyl, R2 niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes
Alkinyl und R3, R4 und R3 Wasserstoff, Halogen oder
niederes Alkyl bedeuten,
und Salze dieser Verbindungen»
und Salze dieser Verbindungen»
Züfcg/Kau
coil Sd/we 90981 1/12 5 3
15.io.62,.,.
Der Begriff niederes Alkyl bezieht sich auf gefadkettige
oder verzweigte niedere Alkylgrüppeh>
wie Methyl, Aöthyl, Propyl,
Isopropyl* Butyl, rsobutylj tert. Butyl und dgl» Der Ausdruck
niederes Alkenyl bezieht sich auf Gruppen wie Allylj Bütenyl
(eingeschlossen die verschiedenen Isomeren) und'dgl» Der Ausdruck
niederes Alkinyl bezieht sich auf Gruppen wie Propargyl und dgl=·
Der Ausdruck Gyano-niederes Alkyl bezieht sich auf Gruppen wie
β-Cyanoäthyl und dgl. Der Ausdruck Hydroxy-niederes Alkyl betrifft
Gruppen wie Hydroxymethyl oder ß-Hydröxyäthylo Der Begriff
niederes Alkoxy-niederes Alkyl betrifft Gruppen wie Methoxymethyl
und dgl ο Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf alle vier Halogenatome,
doho Jod, Brom, Chlor und Fluor ο
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verändun·? der allgemeinen Formel
MI)
worin R, R1, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben,
mit einem Alkylieruhgs- Alkenylierungs- oder Äifcinylierungsrnittel
behandelt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein
Salz überführt„
G-eeignete Alkylierungs—, Alkenylierungs- und Alkinylierungsmittel
sind niedere Alkylhalogenide, niedere Alkeny!halogenide
Tand niedere Alkinylhalogenide, wie die Bromide und Chloride. Falls
man derartige Halogenide während einer kurzen Zeit einwirken lässt, so ist das Reaktionsprodukt eine Base, während längeres Erhitzen
mit einemUeberschuss des Halogenide die Quaternisierung des tertiären
Stickstoff atoms in 4-Stellung zur Folge hat. Man kann eine
spezielle Verfahrensweise anwenden, wenn das Ausgangsmaterial ein Wasserstoffatom an dem Stickstoffatom in 1—Stellung aufweist. Derartige
Verbindungen können mit einem Hatriumalkoholat, z.B. Hatriummethoxyd,
Hatriumhydrid oder dgl. umgesetzt werden, tun ein Natriumderivat des Stickstoffatoms in 1-Stellung zu bilden. Dieses
Hatriumderivat wird hierauf mit einem Ueberschuss eines niederen
Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylhalogenides unter längerem Erhitzen umgesetzt, wobei man ein 1,4-di-substituiertes.
Derivat erhält. Andere geeignete Alkylierungsmittel sind Di-(nieder
Alkyl)sulfate, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.
Die erhaltenen Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff
säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,
mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder dgl. und mit organischen Säuren, wie Weinsäure,
Citronensäure, Camphersulfonsäure, Aethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,
Mandelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, und dgl. Die Ver-
9 0 9 8 11/12 5 3
biridungen bilden auch quaternäre Salze mit den üblichen Quatetvnisierungsmitteln,
wie z.B. niederen Alkylhalogeniden und.dgl.
Die Verfahrensprodukte besitzen sedative, muskelrelaxierende
und .antikonvulsive Eigenschaften. Sie können als Heilmittel,
z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die
enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutiτ--sehen,
organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche Öel-e, Gummi, Polyälkylenglykole, Vaseline, usw.-enthalten«
Die pharmazeutischer* Präparate können in fester Form
ZiB. als Tabletten, Drage'es, Suppositorien, Kapseln, oder in
flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,
vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierurigs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen
Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten.
Die'folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe
Verfahren^ alle Temperaturen sind in Grad Celsium angegeben.
.
9 0 9 811/125 3
Elhe Lösung von Γ/,Og 5M2-ChlorHphehyl)-4>5-Dlhydrö
3Ö-l,4-benzodiäzepin-2(lH|-oft In $0 ml N>N-Dimethy!formamid
wird mit 2,99 g Nätriümmethoxyd (in Form einer ihethanoIiSehen
Lösung, die 4,35 niMole NatriuBimethöxyd pro ml Losung enthält)
während einer Stunde gerührt und zum Rückfluss erhitzt„Das gebildete
Nätriumderivät wird mit 78,6 g Methyljodid behandelt
und die erhaltene Lösung während weiteren 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt» Sodann wird das überschüssige Methyljodid abdestilliert,
die Reaktionsmischung in lOÖÖ ml Wasser gegossen,
und 4 mal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert« Die Extrakte
werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtrierte Das Lösungsmittel wird
hierauf entfernt und das zurückbleibende OeI in einem kleinen
Volumei Methanol gelöst und.mit einem Aequivalent· Chlorwasserstoff,
welche man als 0,9 η methanolische Salzsaurelösung zusetzt, behandelt. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand aus Aceton/Aether kristallisiert, wobei man l,4-Dimethyl-5-(2-chlor-phenyl)-4s5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-hydrochlbrld
in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 240-241° erhält.
909811/1253
H4S865
Eint J^sung von al*» ©:. i ^i^nyl^
l^i|--1beiizoiiiäS:e|)iH%2!(.llI)-<m iÄ lÖÖ ml ^,M^Ö^infetihärlförmamid wird.-..
mit 3*05 g Jiätrlulimet&öxyä {m. Wmm einermet&iänöl&senen
die 4,55 ihMol Nätriummetht>x|^ $?$ fill,lösung «3athäl*
einer Stu&te .^er^öM·* ψίί ztim ftüJöjk^Mss M%lt^1i, Bas jg
Nätriumäeri^tjwird «it; 1§5 ,i 1^6*1^13Gütid JD^iaadeslt/pisä 1^e" ei·- /, hälteiie
EÖ^ui^ wfflpejsä weitM^ii β S^wöäe^.^ain ABoltfaajss erteilst» .-·.■
Man desfelllielPt/äas, tt»er%c^ii5Sige ^Met^lJiHiia Ab91, giBSSt ;diö,. ■., ,..;.„
ReäicMönsmisclHing iia 1ÖÖ0 ml IsTaSS^ ui^eici^^^ .
Je I50 nil Wet^leiKihlöriit» Ijie i^t^ak1?e w^ten .^e^ßini^, init- . ^,-.?
Aktivkoiile beiiancielt^ iiiier wasserfreiem Natriimisulfat getrociCEieit. ;
und filtriert= Bas Eösungsmittel wird hierauf entfernt,, umi das
zurückbleibende OeI in einer kleinen Menge Methanol gelöst und mit
einem Aequivälent Chlorwasserstoff in Form einer O5,9 η inethanolischen:ySalzsäurelösung
behandelt» Man entfernt das;. Lösungsmittel
unt er ί vermlndertera'Druck, und kfistallisiert; den- Bückst and-aijts ..· .
rj,; woböi .fflan-ili^^EiHiethyl^^-pheni^ ·■-%
vom Schmel^pjankti tee^l^a® „erhalt« ; ^ .-,
tnv.-iC -en!»
Eine Mischung von 6,ö^5 5
l,4-benzodia2iepln«2(lH)>-on und 1,3^ S Natrlummethöxyd (in Form einer methanoiischen IjÖSürig, welche %s ^5 aäMöl
l,4-benzodia2iepln«2(lH)>-on und 1,3^ S Natrlummethöxyd (in Form einer methanoiischen IjÖSürig, welche %s ^5 aäMöl
easer · - γ - U45865
pro ml Lösung enthält) in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird eine
Stunde bei Raumtemperatur gerührt* Man versetzt mit 33*8 g Methyl
jodid und erhitzt die Mischung 14 Stunden auf dem Dampfbad. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält
man einen kristallisierten Rückstand der mit Aether gewaschen und filtriert wird. Das ätherische Filtrat liefert 1,4,7-Trlmethyl-5~phenylr4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on,
das nach Umkristallisation aus Hexan farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
71-73° liefert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Aether umkristallisiert, wobei man 1,4,4,7-Tetramethyl-2-oxo-5-phenyl-l,2,4^5~tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepiniumjodid
in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt I6O-I6I0
(Zers.) erhält.
Eine Lösung von 10,0 g 5-o-Tolyl-7-chlor-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in 30 ml N,N-Dimethylformamid wird
mit 2,07 g Natriummethoxyd (in Form einer methanolischen Lösung, die 4,35 niMol Natriummethoxyd pro ml Lösung enthält) während
einer Stunde gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das gebildete
Natriumderivat wird mit 49*4 g Methyljodid behandelt, und die
Lösung während weiteren 2-Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Methyljodids wird die Reaktionsmischung
in 1000 ml Wasser gegossen und 4 mal mit je 150 ml
τη, - -«-ι; y. - ., . ._;-;.i.1i-<:»ßev-·-:
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit
Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
909811/1253 · :
und filtriert. Das Lösungsmittel wird hierauf entfernt und das
zurückbleibende OeI in einem kleinen Volumen Methanol gelöst und mit einem Aequivalent Chlorwasserstoff in Form einer 0,9 n
methanolischen Salzsäurelösung behandelt» Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus
Methanol und Aether umkristallisiert, wobei man l,4-Dimethyl-5-o-toiyl-7-chlor-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-hydrochlorid
in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 197-215 erhält« .
Eine Mischung von 10 g l-Methyl-S-phenyl^-chlor-*!·^-
dihydro-3H-'li4-benzodiazepin-2(lH)-on und 7,9 g Allylbromid in
50 ml N,N-Dimethylformamid wird 1,6 Stunden auf einem Dampfbad
zum Rückfluss erhitzt» Nach Entfernung des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck wird das zurückbleibende OeI in Aether aufgenommen
und durch eine kurze Kolonne von 50 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert» Das Eluat wird eingedampft
und der Rückstand aus Hexan umkristaliisiert,, wobei man
l-Methyl-4-allyl-5-phenyl-7-chlor-4ί5-dihyäro--3H-l,4-benzΌdiazepin-2(lH)-on
in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 108,5-109°.
9 OS 811/12 5
Eine Mischung von 15g 5-Phenyl-7-chlor-4J5^<äihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
und 3,32 g Natriummethoxyd (in Form einer methanolischen Lösung, welche 4,35 niMol Natriummethoxyd
pro ml Lösung enthält) in 50 nil N,N-Dimethylformamid wird eine
Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und mit 19,2 g Allylbromid versetzt. Man setzt das Erhitzen während
15 Stunden fort und entfernt hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das erhaltene OeI wird in 100 ml Aether gelöst
und über 50 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Das ätherische Eluat wird mit einem Aequivalent von
methanolischem Chlorwasserstoff behandelt, eingeengt und aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert, wobei man l,4-Diallyl-5-phenyl-T-chlor-il-^-dihydro-JH-l^-benzodiazepin-ailHj-on-hydrochlorid
in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt I9O-I9I0
erhält.
Eine Mischung von 4Q,0 g 5-Phenyl~4,5-dihydro-3H-l,4-benzQdiazepin~2(lH)-on,
235,7 g Methyljodid und 200 ml N,N-Dimethylformamid wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt*
Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 2~0xo-4,4-di^Bethyl-5-ρhenyl-l,2,4ί,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepinium-
jodid in Form von welssen Prismen vom Schmelzpunkt 190-I9I0erhält,
909811/1253
Man löst in etwa einem Liter Wasser 30 g Silbernitrat und
versetzt mit einem Ueberschuss von Chlorwasserstoff. Die überstehende
Flüssigkeit wird dekantiert und der Niederschlag 10 mal mit je 500 ml Wasser gewaschen, wobei man nach jedem Waschvorgang
die Flüssigkeit abdekantiert. Man "versetzt sodann mit einem Liter Wasser und setzt 20 g 2-OxΌ-4,4-4imethyl-5--phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-li^-benzodiazepinium-jodid
zu. Die·erhaltene Mischung wird k Stunden gerührt und über einem FiltrierhiTfsmittel
filtriert. Der Niederschlag wird mit Methanol gewaschen. Die Wäschflüssigkeiten und das Filtrat werden vereinigt und unter
vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält, das aus Methanol/Aether umkristiallisiert wird, wobei
man 2-0xo-4ί4-dlmethy^-5-phenyl-l,2,ί^,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepinium-ehlorid
in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt
199-201° erhält.
Beispiel β
Eine Lösung von 16 g S-ia-Fliior-phenyl^l-chlqr-ty^-di-· ■
hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2iIH)-On in 30 ml Benzol und 10 ml
N, N-Dime thy !formamid wird 15 Minuten mit 1%, 2 g Methyljodid
zum Rückfluss erhitzt« Man verdampft das überschüssige Methyljodid
und versetzt die gerührte Reaktionsmischung mit 50 ml
Wasser, worauf man abkühlen lässt.. Die Mischung wird mit Wasser
auf 400 ml verdünnt und viermal mit je 100 ml Methylenehlorid
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden filtriert und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des
Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methylenchlorid/Petroläther (30-60°) umkristallisiert, wobei man 4-Kethyl-5-(2-f
luor-phen3ri)-7-chlor-4-, 5-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (IH) on
in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 185»6° erhält.
Eine Lösung von 13 g 5-(2-Pluor-phenyl)-7-chlor-4|l5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in 30 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 2,7 g Natriummethoxyd (in Form einer
methanolischen Lösung, welche 4»35 mMol Natriummethoxyd
pro ml Lösung enthält) eine Stunde gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das gebildete Natriumderivat wird mit 20 mlMethyljodid
behandelt, und die Lösung eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Säendem überschüssiges Methyljodid abgedampft ist,
wird die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser gegossen und viermal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte
werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung
des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes
aus Aether erhält man l,4-Dimethyl-5-(2-fluor-phenyl)-7-chlor-4,5-dihydro-3H-ls4-benzodiazepin-2(lH)-on
in Form von Nadeln, die bei 124-125° schmelzen.
909811/1253
Λ" 12V- U45865
Eine Lösung von 10 g 5-Pnenyl-7-chlor-4,5-dihyäi?©-l-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in 30 ml Benzol und 10 ml N, N-Dimethyiformamid
wird mit 13 „2 g Methyljodid eine Stunde zum
Rückfluss erhitzt* Das überschüssige Methylchlorid lässt man
verdampfen, worauf man die filtrierte Reaktionsmisohung mit 50 ml Wasser versetzt. Man lässt abkühlen und verdünnt die
Mischung mit Wasser auf 400 ml. Man extrahiert viermal mit je
100 ml Methylenchlorid, vereinigt die Extrakte, .filtriert und
trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Entfernung des
Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Petroläther
(30-00°) erhält man 4-Methyl-5-phenyl-Y-chlor-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in Form von weissen Prismen, die bei 203-205,5° schmelzen.
A) Eine Lösung von 24 g S-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in 100 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 4,86 g Natriummethoxyd (In- Form einer methanolischen Lösung,
die 4,35 mMol Natriummethoxyd pro ml Lösung enthält) eine Stunde
gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das gebildete Natriumderivat
wird mit 127,8 g Methyljodid behandelt, und die erhaltene
Lösung während weiteren 2-Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Nachdem man das überschüssige Methyljodid abdestilliert hat,
909811/1253
wird die Reaktionsmisohung in 1000 ml Wasser gegossen und viermal
mit Je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels und umkristallisation aus Hexan liefert 1,4-dimethyl-5-phenyl-7-chlor-4-,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(
IH)-on in Form von weissen Nadeln, die bei 9O-9I0 schmelzen.
B) Dasselbe Produkt erhält man, wenn man eine Lösung von
0,7 g l-Methyl-S-phenyl-T-chlor-^^-dihydro^H-l,2!—benzodiazepln-2(lH)-on
in 10 ml Methanol während 1 1/2 Stunden mit 1,02 g Methyljodid zum Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Aufnahme des Rückstandes
in Aether wäscht man mit Wasser und trocknet über wasserfreiem
Natriumsulfat. Der Aether wird entfernt und der ölige Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält ein Produkt,
das bei 9O-9I0 schmilzt.
Eine Mischung von 10,0 g J-JPhenyl-T-cnlor-tyjS-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on,
14,2 g Methyljodid, 30 ml Benzol
und 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird 30 Minuten auf einem Dampfbad
zur Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes
aus Methanol und Aether erhält man 2-Oxo-4,4-dimethyl-5-pheny1-7-chlor-l,2,4,5-tetrahydro-3H-lJ4-benzodta2epinium-jodid
in
909811/1253
Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 23.1-240°. Bei verlängertem
Erhitzen zum Rückfluss werden höhere Ausbeuten an quaternisiertem Produkt erhalten. Z.B. wird bei"einer Erhitzungsdauer von 30 Minuten, wie im vorstehenden Beispiel angegeben,
eine Ausbeute von 5 $ erreicht, während bei einer Dauer von
24 Stunden die Ausbeute auf 60 % steigt. Wenn man die Reaktionsmischung während 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, erhält man
50 % des Ausgangsmaterials in Form von 4-Methyl-5-phenyl-7-chlor-4,5-dlhydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
zurück, während bei einer Dauer von 24 Stunden von diesem Produkt nichts zurückgewonnen
werden kann.
Eine Suspension von 8,0 g 5-(2«Chlor-phenyl)-7-brom-4,5-dihy&ro-3H=l,4-bensodiazepin-2(lK)-on
in 25 ml NyN-Dimethylformamid wird mit 1,296 g Natriummethoxyd (in Form einer methanolischen
Lösung die 4,35 ^MoI Natriummethoxyd pro ml Lösung
enthält) 1 Stunde gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Das gebildete Natriumderivat wird mit 34 S Methyljodid behandelt und
die Lösung zwei weitere Stunden am-Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren.
des überschüssigen Methyljodids wird die Re&ktionsmischung
in 10ÖÖ ml Wasser gegossen und viermal mit je 150 ml
Methylenohlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Umkristal-
9098ΤΊ /T2S3
- 15~ H45865
lisieren des Rückstandes aus Aether erhält man l,4-Dimethyl-5- ·
(2-chlor-phenyl)-7-brom-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepln-2(IH) on
in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 134-135°·
Eine Lösung von 8,Qg 5-Phenyl-4J!5-dihydro-3H-l,4*-benzodiazepin-2(lH)-on
in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 2,17 g
Natriummethoxyd (in Form einer methanolischen Lösung, die 4,35 mMoi Natriummethoxyd pro ml Lösung enthält) eine Stunde gerührt
und zum Rückfluss erhitzte Das gebildete Natriumderivat, wird mit 47,7 g Methyljodid behandelt und die Lösung weitere 2 Stunden
zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestlllieren des überschüssigen Methyljodids wird die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser
gegossen und viermal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Entfernung
des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid liefert l,4-Dimethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-3H~
l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in Form von weissen Prismen voir
Schmelzpunkt II5-II60.
9 0 9 8 11/12 5 3
Claims (6)
14A5865
Patentansprüche
fIj Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
der allgemeinen Formel
(I)
worin R Wasserstoff, niederes Alkyl,niederes Alkenyl,
niederes Alkinyl ,* Aralkyl, Hydroxy-nlederes Alkyl oder
■ Cyano-niederes Alkyl, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl,
niederes Alkoxy-niedsres Alkyl, Phenyl oder Hydroxybenzyl,
R2 niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes
Alkinyl und R3, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen
oder niederes Alkyl bedeuten,
und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
der allgemeinen Formel ■ "
(II)
909811/1253
- 17 - - U45865
worin R, R1, Rs, R4 und R5 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben,
mit einem Alkylierungs-, Alkenylierungs- oder Alkinyl!erungsmittel
behandelt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man das Ausgangsmaterial mit einem niederen Alkylhalogenid,
einem niederen Alkenylhalogenid oder einem niederen Alkinylhalogenid
behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial ein kernhalogeniertes 5-Phenyl-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial ein 5-Pn®nyl~7-halogen-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepln-2(lH)-on
ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man 5-Pheny1-7-chlor~4,5-dihydrO-3H-1,4-benzodlazepin-2(IH}-on
oder l-Methyl-S-phenyl-T-chlQr^S-dihydrQ-SH-l^-benzodiazepin-2(lH)-on
in 4-Stellung methyliert.
6. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-derivaten der Formel I in Anspruch 1, wie es hiervor, insbesondere in den
Beispielen beschrieben ist.
909811/12S3
7· Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen,
muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften, dadurch
gekennzeichnet* dass man ein Benzodiazepin-derivat der Formel I
in Anspruch 1 mittels der üblichen festen oder flüssigen Ex'cipientlena
die in der Pharmazie verwendet werden, zu einem medizinischen
Präparat, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Supposit ori en» verarbeitet* . · ··
S0S811/12 53
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14952761 | 1961-11-02 | ||
| US149527A US3136815A (en) | 1959-12-10 | 1961-11-02 | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| DEH0047192 | 1962-10-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1445865A1 true DE1445865A1 (de) | 1969-03-13 |
| DE1445865C DE1445865C (de) | 1973-04-19 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE624169A (fr) | 1963-04-29 |
| SE302126B (de) | 1968-07-08 |
| BR6244259D0 (pt) | 1973-05-24 |
| DK116287B (da) | 1969-12-29 |
| DE1445866A1 (de) | 1969-03-13 |
| GB988634A (en) | 1965-04-07 |
| CH420177A (de) | 1966-09-15 |
| GB988635A (en) | 1965-04-07 |
| FR2979M (fr) | 1964-12-07 |
| SE301980B (de) | 1968-07-01 |
| CH420176A (de) | 1966-09-15 |
| BE624168A (fr) | 1963-04-29 |
| ES282087A1 (es) | 1963-03-16 |
| ES282088A1 (es) | 1963-03-16 |
| DK116365B (da) | 1970-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2005276C3 (de) | 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl -IH [1] benzothieno [23-e-] [1,4] diazepin-2(3-H)-on und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze | |
| DE2940483C2 (de) | ||
| DE1545933A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE1907670C3 (de) | ||
| DE69002341T2 (de) | Pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-azolyl-Derivate mit anxiolytischer und/oder beruhigender Wirksamkeit. | |
| DE1670305C3 (de) | 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| WO1991001975A1 (de) | Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| DE2130673A1 (de) | Diphenylmethylimidazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide | |
| DE1593728A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Amidinen | |
| DE1445865A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE2010884C2 (de) | In 4-Stellung durch einen sauerstoffhaltigen Rest substituierte 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| AT239242B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT236970B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-derivaten | |
| AT239245B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE2116213A1 (de) | Piperazinderivate | |
| DE1770206A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
| DE2237502A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| AT309449B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivats und dessen Säureadditionssalzen | |
| AT240373B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE2155403C3 (de) | 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thienoeckige Klammer auf 2,3-e eckige Klammer zu -1,4-diazepin-2-on-derivate | |
| DE2302383A1 (de) | Pyrido- eckige klammer auf 4,3-c eckige klammer zu -pyridazinderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| AT311365B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepine bzw. von Säureadditionssalzen hievon | |
| AT258927B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5-Dihalogen-1,2-dihydro-3,6-pyridazindionverbindungen | |
| DE2134289C3 (de) | Pyrazolderivate | |
| DE2141443C3 (de) | U-Dihydro-S-phenyl^H-M-benzodiazepin-2-one, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |