DE2134289C3 - Pyrazolderivate - Google Patents

Description

R₁

Cl-OC-B

"ν— oc—β -^f

(D

IO

(H)

mit einem Pyrazol der allgemeinen Formel III

R₁

NH (HD

in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest. B einen Rest der Formel

CH₂ CH₃ C₂H₅

—C— -CH₂- —CH- oder —CH- "° I

und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen in der R₁, R₂, B undX die obige Bedeutung aufweisen,

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 25 umgesetzt wird,

man in an sich bekannter Weise ein Biphenylyl- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

alkanoylchlorid oder -alkenoylchlorid der allgemeinen Formel II

Cl-OC-

(II)

10

mit einem Pyrazol der allgemeinen Formel III Die Schmelzpunkte wurden nach der Methode von K ο f 1 e r bestimmt.

Beispiel 1 l-(4-Biphenylylacetyl)-3,5-dimethylpyrazol

CH₃

/N=

NH

(III) ₂- co -

4° CH₃

in denen R₁. R₂, B und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt, umsetzt. Innerhalb von 30 Minuten werden unter Rühren 28,7 Teile 4 - Biphenylylacetylchlorid in 500 Teilen wasserfreiem Äther einer Lösung von 23,9 Teilen 3,5 - Dimethylpyrazol in 500 Teilen wasserfreiem Äther zugesetzt.

Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß gehalten, danach gekühlt und das ausgefallene

Die Evfindung betrifft neue PyrazolderivaU: der all- 3,5 - Dimethylpyrazolhydrochlorid abfiltriert. Das gemeinen Formel I Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Ruckle stand aus 80 Teilen wasserfreiem Äthanol umkristalli-

¹ siert. Man erhält so 27,5 Teile l-(4-Biphenylylacetyl;-

3,5-pyrazol vom F. 64 bis 66⁰C.

N—OC-

(D Beispiele 2 bis 6

in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, B einen Rest der Formel

C₂H₅

CH₂ CH₃

—C— -CH₂- -CH-

und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.

oder —CH-Die nachstehenden Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:

2. 1 - [<i(4 - Biphenylyl) - propionyl] - 3,5 - dimethylpyrarol vom F. 73° C (Petroläther), ausgehend von 4 - Biphenylylpropionylchlorid und 3,5 - Dimethylpyrazol;

2 I 34289

3. l-[ri(4-Biphenylyl)-butyryl]-3_t5-dimethy!pyrazol vom F. 77^JC (Isopropanol), ausgehend von a - (4 - Biphenylyl) - butyrylchlorid und 3,5 - Dimethylpyrazol;

4. i-LH'-Fluor^-biphenylyO-acetyll-S.S-dimethvlpyrazol vom F. 73 bis 74°C (Isopropanol), ausgehend vom (4' - Fluor - 4 - biphenylyl) - acetylchlorid und 3,5-Dimethylpyrazol;

5. 1 - 0(4'- Fluor-4- biphenylylj-propionyl] - 3,5-dimethylpyrazol vom F. 59 bis 61°C (Isopropanol), ic ausgehend von a-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-propionylchlorid und 3,5-Dimethylpyrazol;

6. i - [a(4 - Biphenylyl) - butyryl] - pyrazol vom F. 117°C (Isoprcpanol), ausgehend von «-(4-Biphenyl)-butyrylchlorid und Pyrazol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere analytische und antiinflammatorische Eigenschaften bei innerer oder lokaler Anwendung.

Die Toxizität wurde bei der Maus unter oraler Verabreichung untersucht, und die DL₅₀ wurde in jedem Fall als größer als 2000 mg kg gefunden.

Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde nach verschiedenen Methoden untersucht, wie sie von C. A. W i η t e r und Coil. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 3. 544, 1962) oder J. Hillebrerht (Arz. Fschg. 4, 607. 1954) an dem durch Carragheen oder durch Kaloin hervorgerufenen Pfotenödem der Ratte beschrieben werden sowie durch den Granubmtest mit Baumwolle von R.Meier und Coil. (Experieniia, 6, 469, 195Ö) sowie bei dem durch Ultraviclettstrahlen hervorgerufenen Erithem. Im Carragheentest wird das ödem um 24 bis 82% bei einer Dosierung von 5 bis 20 mg, kg peroral der erfindungsgemäßen Verbindungen verringert.

Das Kaojjnödem wird bei einer Behandlung mit 40 bis 70 mg/kg peroral während 3 Tagen bis zu 62% inhibiert.

Die analgetischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden nach dem Verfahren der erhitzten Platte von G. W ο ο 1 f und A. D. M a c D ο η a 1 d in der Modifikation von E. A d a m i und E. Mara ζ zi (Arch. Int. Pharmacodyn. 107, 322. 1956) untersucht. Bei 100 mg/kg der erP.ndungsgemäßen Verbindungen wurde eine Erhöhung der Schmerzschwelle um 22 bis 60% festgestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, insbesondere bei rheumatischen und dermatologischen Erkrankungen verwendet werden.

Hierin sind sie in gleicher Richtung wirksamen Verbindungen wie z. B. dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 301 319 bekannten 3,5-Diaminoindazolhydrochlorid klar überlegen, wie die nachstehend wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen. Die Versuche wurden nach der oben beschriebenen Methoden beim Rattenpfotenödem durchgeführt.

Untersuchte	D
Verbindung	^L50 j j. I
Beispiel 1	' ' ! >20O0 !
Beispiel 2	>2000 !
Beispiel 3	>2000 !
Beispiel 4	>2000 i
Beispiel 5	>20O0 i
Beispiel 6	>2000 i
3,5-Diamino-	I I
indazol-HCI ..	2300 ι

DE₅,, Kaolin, mg kg. p. o.

60 60 70 50 35 50

145

> 33,3

> 28,5

> 33.3
>40
>57.1
>40

15,9

DE₃₀ Carragheen,
mg kg p. o.

Index

DL,

>200

> 100

> 133,3
>400
>400

> 100

30.7

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formel I

Die erfindungsgemäßen neuen Pyrazolverbmdungen werden hergestellt, indem in an sich bekannter Weise ein Biphenylylalkanoylchlorid oder -aikenoylchlorid der allgemeinen Formel II