DE2134289A1 - Pyrazoldenvate - Google Patents

Description

Patentanwälte

Dipl. «-Ϊκιϊ. K -We ic km A

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl-Phys. Dr. K.Finckb

Dipl.-Ing. E A.Weτckmann. Dipl.-Chem. B. Huber

HZW Cas 2341

I MÖNCHEN ti, DEN POSTFACH »40120

MÖHLSTRAS5E 22, RUFNUMMER 413921/22

<9M92I/22>

SCIEIfCE-UNIOiT ET CIE., SOCISTE FRAIiCAISE DE RECHERCHE MEDICAIiE 14f Rue du Tal d'OrfSuresnes, Frankreich

Pyrazolderivate

Die Erfindung betrifft neue Pyrazolderivate der allgemeinen S¹Orrael I

_N_0C -B -/ 'V-/ Λ

in der R. und R₂, die gleich oder verschieden Sein können, je ein VoBGerstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest,

B einen Rest der Portael

CU-,

?2»5

- C -, - CH₂ --, - CH - oder - CH 109884/1987

«40

und X ein Wasserstoff- oder Halogenated, wie beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Broiaatom, "bedeuten.

Die erf indungsgeiaä£en neuen Pyranverbindungen werden hergestellt 5 indem ein geeignetes 33iphenylylal}canoylehlorid oder -alkenoyloülorid der allgemeinen Porrael II

01 - OC - B -/ V_/ \ II

in der B und X die obigen Bedeutungen aufweisen, mit einem Pyrazol der allgemeinen Porrael III

^Rr

NH III

E₂

* in der E₁ und Ro die obige Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.

Me folgenden Beispiele erläutern die Erfindung=. Seile beziehen sich auf das Gewicht und die Schmelzpunkte wurden nach der Methode von Kofier bestimmt.

Beispiel i

1 -(4-Biphenyl_{l i}ylaoetyl)-3 , 5

10 98 8 4/1987 ^ÖAD

— "^yi —

-/f \- CH₂ - CO - IT

OH₅

^H3^G

Innerhalb von 30 Minuten werden, unter Rühren 28,7 Seile 4-Biphenylylacetylchlorid in 500 Teilen wasserfreiem Äther einer Lösung von 23,9 Teilen 3₁5-DimethylpyraE5ol in 500 Teilen wasserfreiem Äther zugesetzt.

Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rückfluß gehalten, danach gekühlt und das ausgefallene 3₅5-Diraethylpyrazolhydrochlorid ab~- filtriert. Das FiItrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 80 Teilen wasserfreien) Äthanol uskristallisiert. Man erhält so 27,5 Teile 1-(4--Biphenylylacetyl)~3,5~pyrazol vom F. 64 bis 66⁰C.

Beispiele 2 bis 6

Die nachstehenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:

2. 1-^S(4-Biphenylyl)-propionyl7~3,5-di₍methylpyrazol vom F. 73⁰C (Petroläther), ausgehend von 4~Bipben5^rlylpropionylchlorid und 3,5-Diraethylpyrasol.

3. 1-/tf(4--Biphenylyl)-butyryl7-3,5-diraethylpyrazol vom F. 77°O (isopropanol), ausgehend von a~(4—Biphenylyl)~butyrylchlorid und 3,5-Dimethylpyrasol.

4. 1-/Γ ( 4-'-Fluor-4-bipheny IyI)-acetyl7 7-3, 5-dimethylpyrazol vom F. 7> bis 74°C (iBopropanol), ausgehend vom (4'-Fluor-4-bipheuylyl)-acetylchlorid und 3,5-Dimethylpyrazol.

109884/1987

^BAD

5. 1-/«(4'-PIuor-4~biphenyIyI)-propionyl/-?, 5-diraethylpyrazol vora P. 59 bis 61⁰G (Isopropanol), ausgehend von a-(4^l~li¹luor-4~- biphenylyl)-propioaylchlorid und 3,5-Diaetb.ylpyrasol.

6. 1-/öc(4Biph3nylyl)~butyryl7--p7razol vom P. 117 C (Isopropanol) ausgehend von a-(4~Biphenylyl)-butyryIchlorid und Pyrazol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharraa-' kologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere anal-" getische und antiinflamaatorische Eigenschaften bei genere3rler oder lokaler Anwendung.

Die Toxizität wurde bei der Maus unter oraler Verabreichung -untersucht und die DL^q wurde in jedem Pail als größer als 2 000 mg/lzg gefunden.

Die antiinflatDinjatorioche. Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde nach verschiedenen Methoden untersucht, vTie sie von CA. Winter und Coil. (Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 3, 544, 1962) odor J. HIlIebrecht (Arz.Pschg. _4, 607, 1954) an dea durch Osrragheen oder durch. Kaloin hervorgerufenen Pfotenödem der Ratte beschrieben werden sowie durch den Granulomtest mit Baumwolle von R. Meier und Coil. (Experientia, 6^ 469, 1950) sowie bei dem durch Ultraviolettstrahlen hervorgerufenen Erithem. Im Carrogheentest wird das Ödem um 24 bis 82 ^lß> bei einer Dosierung von 5 bis 20 rag/kg peroral der erfindungsgemäßen Verbindungen verrringert.

Das Kaolinödem wird bei einer Behandlung mit 40 bis 70 cg/kg peroral während drei Tagen bis zu 62 °/o inhibiert.

Diese Ergebnisse seigen die Überlegenheit der erfindungsgeraäßen Verbindungen im Vergleich su den bisher bekammten antiinflainmatorischen Mitteln wie Phenylbutazon, ITiflumsäure und Hefenamsaure.

109884/19 87 ' sad ofhginal

Die analgetiscben Eigenschaften, der neuen. Yerbindungen wurden nach deo Verfahren der erhitzten Platte von G. Woolf und A.D. . HacDonald in der Modifikation von B. A&aiai und E. Marazzi (Arch. Int.Pharmacodyn. 107» 322, 1956) untersucht. Bei 100 mg/kg der erfinduügsgeraäßen Yerbindungen wurde eine Erhöhung der Schmerzschwelle ua 22 bis 60 ^vp festgestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, insbesondere bei rheumatischen und dersatologischen Erkrankungen verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Präparate, welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Por-Wel I in Mischung oder Assoziierung mit einem geeigneten pharmazeutischen Excipienten wie z.B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Lanolin, Kakaobutter usw. enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in !Form von !Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Salben oder Lösungen angewendet und oral, rektal, kutan oder parenteral in einer Dosis von 50 bis 500 mg, vorzugsweise von 200 bis 300*.tag, ein- bis fünfmal pro Tag verabreicht werden.

109884/1987

Claims (5)

1. Patentansprüche

   hJ . Pyrazolverbinduagen de;.' allgemeinen Porrael I

   N-OC-B-

   R₂.

   in der R^ und Ro» die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest,

   B einen Rest der Formel

   CH₂

   — C —,

   CH*

   I ^J

   -CH- oder - CH -

   und X ein Wasserstoff- oder HalogenatoiD "bedeuten.
2. 2. 1-(4--Biphenylylacetyl)-3,5-DiraetbylDyrasol.
3. 3. 1-^öc.(4^t-]?luor-4--'biphenylyl)-propioiiyl7-3,5-diraethylpyraaol₍
4. 4. 1-^(4-Biphenylyl)-TDutyryl7~pyrazol.
5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Biphsnylylalkanoylchlorid oder -alkenoylchlorid der allgeaainen Porioel II

   109884/198?

   (II)

   rait einen Pyrozol der allgemeinen Ports el III

   -IT

   ITH

   (III)

   Rr

   in denen R₁, R₂J B und X die in Anspi:uch 1 angegebene Bedeutung zukommt, umsetzt.

   109884/1987