DE2134289B2 - Pyrazolderivate - Google Patents

Description

R.

Cl-OC-B-

/7 W \

(H)

(D

IO mit einem Pyrazol der allgemeinen Formel III

in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, B einen Rest der Formel

CH₂ CH₃ C₂H₅

Il I I -2O

—C— -CH₂- —CH- oder —CH-

und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Biphenylylalkanoylchlorid oder -alkenoylchlorid der allgemeinen Formel II

NH

(Hl)

Cl- OC- B

(II)

mit einem Pyrazol der allgemeinen Formel III in der R₁, R₂, B und X die obige Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden nach der Methode von K ο f 1 e r bestimmt.

Beispiel 1
l-(4-Biphenylylacetyl}-3,5-diinethylpyrazol

CH₃

NH

(HD -CH₂-CO-N

40 CH₃

in denen R₁, R₂, B und X die im Anspruch 1 an- Innerhalb von 30 Minuten werden unter Rühren

gegebene Bedeutung zukommt, umsetzt. 45 28,7 Teile 4 - Biphenylylacetylchlorid in 500 Teilen

wasserfreiem Äther einer Lösung von 23,9 Teilen 3,5 - Dimethylpyrazol in 500 Teilen wasserfreiem Äther zugesetzt.

Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde am Rück-50 fluß gehalten, danach gekühlt und das ausgefallene Die Erfindung betrifft neue Pyrazolderivate der all- 3,5 - Dimethylpyrazolhydrochlorid abfiltriert. Das

gemeinen Formel I

N— OC-B

Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 80 Teilen wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 27,5 Teile l-(4-Biphenylylacetyl)-3,5-pyrazol vom F. 64 bis 66⁰C.

(D Beispiele 2bis 6

in der R, und R₂, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, B einen Rest der Formel

Η ²

60

65

—Q QH Qn _ocj_er QH

und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.

Die nachstehenden Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:

2. 1 - [a(4 - Biphenylyl) ■> propionyl] - 3,5 - dimethylpyrazol vom F. 73°C (Petroläther), ausgehend von 4 - Biphenylylpropionylchlorid und 3,5 - Dimethylpyrazol;

3. l-[«(4-Biphenylyl)-butyryl]-3,5-dimethylpyrazol vom F. 77° C (Isopropanol), ausgehend von a-(4-Biphenylyl)-butyryIchlorid und 3,5-Ditnethylpyrazol;

4. l-D^-Fluor^-biphcnylylJ-acetylJ^S-dimethylpyrazol vom F. 73 bis 74°C (Isopropanol). ausgehend vom (4' - Fluor - 4 - biphenylyl) - acetylchlorid und 3,5-Dimethylpyrazol;

5. l-[o(4'-Fluor-4-biphenylyl)-pro'pionyI]-3 5-dimethylpyrazol vom F. 59 bis 61⁰C (Isopropanol) ausgehend von a-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-propionylchlorid und 3,5 - Dimethylpyrazol;

6. 1 - [α(4 - Biphenylyl) - butyryl] - pyrazol vom F. 117°C (Isopropanol), ausgehend von «-(4-Biphenyl)-butyrylchlorid und Pyrazol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antiinflammatorische Eigenschaften bei innerer oder lokaler Anwendung.

Die Toxizität wurde bei der Maus unter oraler Verabreichung untersucht, und die DL₅₀ wurde in jedem Fall als größer als 2000 mg/kg gefunden.

Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Verbindungen wuide nach verschiedenen Methoden untersucht, wie sie von C. A. W i η t e r und Coil. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 3, 544, 1962) oder J. Hillebrecht (Arz. Fschg. 4, 607, 1954) an dem durch Carragheen oder durch Kaloin hervor

gerufenen Pfotenödem der Ratte beschrieben werden sowie durch den Granulomtest mit Baumwolle von R. M e i e r und Coil. (Experientia, 6, 469, 1950) sowie bei dem durch Ultraviolettstrahlen hervorgerufenen Erithem. Im Carragheen test wird das ödem um 24 bis 82% bei einer Dosierung von 5 bis 20 mg/kg peroral der erfindungsgemäßen Verbindungen verringert.

Das Kaolinödem wird bei einer Behandlung mit

ίο 40 bis 70 mg/kg peroral während 3 Tagen bis zu 62% inhibiert.

Die analgetischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden nach dem Verfahren der erhitzten Platte von G. W j ο 1 f und A. D. MacDonald

!5 in der Modifikation von E. A d a m i und E. Marazzi (Arch. Int. Pharmacodyn. 107, 322, 1956) untersucht. Bei 100 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde eine Erhöhung der Schmerzschwelle um 22 bis 60% festgestellt.

2c Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, insbesondere bei rheumatischen und dermatologischen Erkrankungen verwendet werden.

Hierin sind sie in gleicher Richtung wirksamen

ö Verbindungen wie z. B. dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 301 319 bekannten 3,5-D^aminoindazolhydrochlorid klar überlegen, wie die nachstehend wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen. Die Versuche wurden nach den oben beschriebenen Methoden beim Rattenpfotenedem durchgeführt.

Untersuchte Verbindung	DL50	DE50 Kaolin, mg/kg, p. o.	Index — ED50	DE50 Carragheen, mg/kg p. o.	Index DL=° ED50
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4 Beispiel 5 Beispiel 6 3,5-Diamino- indazol-HCl..	>2000 >2000 >2000 >2000 >2000 >2000 2300	60 60 70 50 35 50 145	> 33,3 >28,5 >33,3 >40 > 57,1 >40 15,9	10 20 15 5 5 20 75	>200 > 100 > 133,3 >400 >400 >100 30,7

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Pyrazol verbindu. igen der allgemeinen Formel I Die erfindungsgemäßen neuen Pyrazolverbindungen werden hergestellt, indem in an sich bekannter Weise ein Biphenylylalkanoylchlorid oder -alkenoylchlorid der allgemeinen Formel II