DE939282C

DE939282C - Verfahren zur Herstellung von Acetoxy-thymoxyaethyldimethylamin-Praeparaten

Info

Publication number: DE939282C
Application number: DED11579A
Authority: DE
Original assignee: Diwag Chemische Fabriken AG
Current assignee: Diwag Chemische Fabriken AG
Priority date: 1952-02-14
Filing date: 1952-02-14
Publication date: 1956-02-16

Description

Verfahren zur Herstellung von Acetoxy-thymoxyäthyldimethylamin-Präparaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Produktes aus Acetoxy-thymoxyäthyldimethylamin (nachstehend kurz AT genannt), bei welchem die Wirkung dieses Stoffes hinsichtlich ihrer Dauer etwa verfünffacht und außerdem auch dessen Toxität wesentlich verringerf wird, so daß wesentlich höhere Dosen verabreicht werden können. Das Verfahren beruht auf der Behandlung des AT mit Polyvinylpyrrolidon (nachstehend kurz PVP genannt), gegebenenfalls unter Wärmezufuhr, wobei sich anscheinend eine Additionsverbindung der beiden Komponenten bildet, die die erwähnten Vorzüge besitzt.
Das Verfahren kann man in Lösungen mit Wasser und organischen Lösungsmitteln, die in ihrem Charakter dem Wasser nahestehen, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon usw., oder in Form von Vermischen und Schmelzen beider genannten Substanzen durchführen. Das Verhältnis, in dem die beiden Substanzen aufeinander einwirken, kann in weiten Grenzen liegen. Während AT-Hydrochloridlösung mit Quecksilber(2)-chloridlösung eine weiße Fällung ergibt, bleibt diese Fällung bei einemVerhältnis von I TeilAT-Hydrochlorid zu 25 Teilen oder mehr PVP aus. Unterhalb der 25fachen Menge PVP ist die Fällung zwar vorhanden, aber deutlich schwächer, je nach der verwendeten Menge PVP. Auch eine solche Dosierung, bei der nicht alles AT an PVP gebunden ist, bedeutet einen technischen Fortschritt, da man so die sofort einsetzende Wirkung des AT-Hydrochlorids mit der langsamen Wirkung der Additionsverbindung kombinieren kann. Das PVP kann in Molekulargrößen von etwa IO 000 bis über I 000 000 an- gewandt werden. Durch die Bindung an PVP wird ein Depoteffekt erzielt, d-h., die Wirkungsdauer gegenüber äquimolaren Mengen AT ist um das fünffache und noch mehr verlängert. Gleichzeitig haben die Verfahrensprodukte den Vorteil, daß man größere Dosen geben kann, ohne daß es zu klinischen Unverträglichkeitserscheinungen kommt. Man kann die so hergestellten Verbindungen sowohl in fester Form (Zäpfchen, Tabletten, Dragees, Preßlinge, Styli) oder in Form von Lösungen verwenden.
Beispiel I 0,075 g AT-Hydrochlorid und 2 g PVP >(durchschnittliches Molekulargewicht 40 ooo) werden in ro cem Wasser gelöst. Diese klare Lösung kann sterilisiert werden, ohne daß Zersetzung eintritt, und zeigt einen praktisch neutralen pH-Wert. In ihr ist freies AT-Hydrochlorid mit der Quecksilberchlorid-Reaktion nicht mehr nachweisbar. An Stelle von Wasser kann man auch physiologische Kochsalzlösung nehmen. -Für die klinische Erprobung am Menschen wurden die beiden folgenden Lösungen verwendet: I. 0,075 g AT-Hydrochlorid und 2 g PVP (Molekulargewicht 4o qqo) gelöst in ro ccm einer o0/oigen 'Kochsalzlösung. 2. 0,075 g AT-Hydrochlorid in 10 ccm einer o,g0/oigen- Kochsalzlösung.
Verabfolgte man z. B. Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen von der Lösung - mit AT-PVP-Reaktionsprodukt (I) 2 ccm intramuskulär, sg wurde eine Temperatursteigerung in der durchblutungsgestörten Extremität von mehreren Grad Celsius über 10 Stunden lang erreicht Weiterhin war mit dieser Steigerung der Hauttemperatur bei erhöhtem Blutdruck eine Senkung des Blutdrucks um 20 bis 40 mg Hg über mehrere Stunden verbunden.
Als Beispiel für die Wirkung der Lösung I seien folgende typische Daten aufgeführt: Bevor die Lösung I injiziert wurde, betrug die durchschnittliche Zehentemperatur 25,50. 45 Minuten nach der Injektion der Lösung 1 war die Temperatur auf 270 angestiegen, und -nach 60 Minuten waren 31° zu messen. Nach Ia Stunden war noch eine durchschnittliche Zehentemperatur von 31° feststellbar, und der anfängliche Blutdruck von I80/90 mg Hg war auf I50/90 gesenkt.
Demgegenüber seien die Hauttemperaturen und Blutdruckwerte eines Patienten aufgeführt, der mit 2 ccm der Lösung 2 intramuskulär gespritzt wurde. Auch die Reaktionsweise dieses Patienten kann als typisch für eine größere Versuchsreihe gleichartig verlaufender Versuche gelten. Die Hauttemperatur~.dfier . Zehen war durchschnittlich 25,50, eiMiliuten nach der Injektion der Lösung 2 290, und nach 45 Minuten war die Hauttemperatur der Zehen aud 300 gestiegen. Nach 2 Stunden Abfall der Zehentemperatur auf 270 durchschnittlich.
Nach 4 Stunden war der Zustand vor der Injektion erreicht; der Blutdruck fiel von I75/Ioo mg Hg auf /Ioo mg Hg.
Beispiel II 1 g AT-Hydrochlorid und 25 g PVP mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 40 ooo werden vermischt und erwärmt. Es entsteht unter Umnühren eine klare gelbbraune zähflüssige Lösung, die beim Erkalten erstarrt. Die so gewonnene -Substanz kann man entweder in Zäpfchen, Preßlingen oder Tabletten umwandeln oder aber auch nach Zugabe von Wasser in Ampullen verwenden. In der wäßrigen Lösung der aus I g AT-Hydrochlorid und 25 g PVP bereiteten Schmelze ergibt ein Zusatz von Quecksilberchlorid keine Fällung mehr, während eine Schmelze aus gleichen Teilen AT-Hydrochlorid und PVP mit Ouecksilberchlorid die für AT typische Fällung liefert.
Beispiel III I g AT-Hydrochlorid wird in 10 ccm Methanol gelöst und mit 25 PVP (durchschnittliches Molekulargewicht 40 ooo) zur Umsetzung gebracht.
Beini Verdunsten des Methanols im Wasserbad oder im Vakuum erhält man eine feste Substanz, in der mit Quecksilberchlorid kein lfreies AT-Hydrochlorid nachweisbar ist und mit der man je nach Verwendungszweck weiterverfahren kann.

Claims

PATENTANSPRUCHE I. Verfahren zur Herstellung von Acetoxythymoxyäthyldimethylamin-Präparaten,dadurch gekennzeichnet, daß eine gegebene Menge Acetoxy-thymoxyäthyldimethylamin mit beispielsweise der 2sfachen Menge an Polyvinylpyrrolidon vom Molekulargewicht zwischen 10 000 und 1 000 000 versetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyvinylpyrrolidon zu einer Lösung von Acetoxy-thymoxyäthyldimethylamin gegeben wird.
3. Verfahren-nach Anspruch I, dadurch- gekennzeichnet, daß die beiden Komponenten im festen Zustand gemischt und dann erwärmt werden, bis eine klare Schmelze erhalten wird.

Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 738 994.