DE833839C

DE833839C - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Doppelverbindungen von Antihistaminen

Info

Publication number: DE833839C
Application number: DESCH3802A
Authority: DE
Inventors: Med Ruth Stuettgen Geb Kand Dr
Original assignee: Schi Wa Chem Pharm Fabrik G M
Current assignee: Schi Wa Chem Pharm Fabrik G M
Priority date: 1950-09-02
Filing date: 1950-09-02
Publication date: 1952-03-13

Description

Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Doppelverbindungen von Antihistaminen Bekanntlich zeigen die Antihistamine bei der therapeutischen Anwendung unerfreuliche Nebenwirkungen, die sich in Herzklopfen, Schwindel, Blutdruckschwankungen, Schläfrigkeit usf. äußern. Man hat dieses dadurch zu verhindern gesucht, daß man z. B. Coffein bzw. spasmolytisch wirkende Substanzen mit ihnen zugleich applizierte. Diese Anwendungsform hat aber nur eine relativ flüchtige Wirkung auf die Verhinderung der Nebenerscheinungen und führt außerdem bei der notwendigen langen Behandlung zur Suchtgefahr.
Es wurde nun gefunden, daß Doppelverbindungen von Antihistamine mit Sacchariden bzw. solche Doppelverbindungen mit einem tberschuß an Sacchariden bei der therapeutischen Anwendung die unerfreulichen Nebenwirkungen verhindern bzw. sehr stark verringern. Diese neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich neben der Verringerung der toxischen Nebenwirkungen noch durch eine länger andauernde Wirksamkeit aus.
Weiter sind zur Erreichung des therapeutischen Effektes geringere Dosen von Antihistamine als bei der üblichen Darreichung erforderlich. Für die praktische Anwendung hat sich neben der oralen vor allem die parenterale Applikation bewährt.
Diese Doppelverbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die Antihistamine als Basen oder zweckmäßiger in Form ihrer Salze, am günstigsten als Hydrochloride, mit Mono- oder Polysacchariden in molaren Mengen oder auch dem Vielfachen davon zusammenschmilzt oder mischt. Man kann auch so verfahren, daß man die Umsetzung in Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vornimmt. Dabei hat sich als zweckmäßig erwiesen, daß man Wasser als Lösungsmittel verwendet. Von besonderem Vorteil ist es, der wässerigen Lösung der Doppelverbindung einen Überschuß von Sacchariden hinzuzusetzen, da somit neben einer beständigen, sterilisierbaren Lösung auch ein guter therapeutischer Effekt erreicht wird. Von den Sacchariden hat sich der Traubenzucker als besonders brauchbar erwiesen. Von den Antihistaminen sind zur Umsetzung u. a. das N-(Dimethylaminoäthyl)-phenothiazin, das Dimethylaminoäthylbenzylanilin, das 2-(N-Dimethylaminoäthyl-N-benzylamino)-pyridin, das a-Phenyl-a-2-pyridyl-y-dimethylaminopropan, das 2-(N-Phenyl-N-benzylaminomethyl)-imidazolin, der Dimethylaminoäthylbenzhydryläther, der Pyrr(lidyläthylbenzhydryläther geeignet.
Beispiel I I,5 g DimethylaminOäthylbenZhydrylätllerhydrochlorid werden mit I g Traubenzucker unter gelindem Erwärmen zusammengemischt, wobei sich die Doppelverbindung bildet. Sie zeigt den Schmelzpunkt 95 C und ist in Wasser gut löslich.
Beispiel 2 o,g g Dimethylaminoäthylbenzhydrylätherhydrochlorid werden bei etwa IIo bis 120 C mit I,4 g Traubenzucker zusammengeschmolzen, bis eine klare Schmelze vorliegt. Nach dem Erkalten zeigt die Doppelverbindung den Schmelzpunkt von 108 C.
Verwendet man 0,5 g und I,8 g in obiger Anordnung, so erhält man eine Doppelverbindung vom Schmelzpunkt 120 C. Diese Substanzen sind leicht in Wasser löslich und geben mit einem Überschuß von Traubenzucker farblose, haltbare und sterilisierbare Lösungen.
Beispiel 3 1,5 g Pyrrolidyläthylbenzhydryläther und I g Galaktose werden mit 25 ccm Benzol zusammengerührt.
Dann wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck das überschüssige Benzol abdestilliert, wobei die Doppelverbindung zurückbleibt. Durch Zugabe von Wasser und der berechneten Menge (auf die Base) n -Salzsäure erhält man eine klare Lösung.
Beispiel 4 o,g g Dimethylaminoäthylbenzhydrylätllerllydrochlorid werden mit 2,8 g Rohrzucker zusammengemischt, wobei eine Doppelverbilldullg entsteht, die in Wasser leicht löslich ist.
Beispiel 5 I, 5 g Dimethylaminoätbylbenzhydrylätherhydrochlorid werden in 500 ccm Wasser gelöst, und dazu werden 200 g Traubenzucker gegeben und das Ganze mit Wasser auf I 000 ccm aufgeffillt. Die klare, neutrale Lösung läßt sich sterilisieren und eignet sich gut für die parenterale Applikation.
Werden einem Patienten mit Störungen, bei denen das Histamin oder histaminähnliche Stoffe eine pathogenetische Rolle spielen, Io ccm der vorstehend beschriebenen Lösung appliziert, so sind diese Symptome nach der üblichen Darreichung wirksam zu unterdrücken. Behandelt man nun denselben Patienten beim Auftreten der gleichen Symptome allein nur mit IO ccm einer Lösung, wie sie vorstehend beschrieben ist, aber ohne Traubenzucker, so ist die Wirkung flüchtiger und die bekannten Nebenwirkungen treten deutlich zutage.
Verwendet man an Stelle von Dimethylaminoäthylbenzhydryläther in obigem Beispiel 2-(N-Phenyl-N-benzylaminomethyl)-imidazolin otler 2-(N-Dimethylaminoäthyl-N-benzylamino)-pyriclin oder N-(Dimethylaminoäthyl)-ph enothiazin, so erhält man Lösungen, die den gleichen tlcrapeiitischen Effekt haben.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: I. Verfahren zur Herstelli<ng wasserlöslicher Doppelverbindungen von Antihistaminen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Antihistamine mit Mono- oder Polysacchariden durch Schmelzen, Mischen oder in I,ösungs- oder Verdünnungsmitteln umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der gekennzeichneten Doppelverbindungen Monosaccharide, insbesondere Traubenzucker, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser mit einem Überschuß an Traubenzucker verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Antihistaminicum Dimethylaminoäthylbenzhydrylätber verwendet.