DE2556001A1 - Spritzfertige injizierbare loesungen - Google Patents

Spritzfertige injizierbare loesungen

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DE2556001A1 DE19752556001 DE2556001A DE2556001A1 DE 2556001 A1 DE2556001 A1 DE 2556001A1 DE 19752556001 DE19752556001 DE 19752556001 DE 2556001 A DE2556001 A DE 2556001A DE 2556001 A1 DE2556001 A1 DE 2556001A1
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBIl . 2041 2558001
Spritzfertige injizierbare Lösungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind spritzfertige, stabile, physiologisch gut verträgliche injektionslösungen, die als Wirkstoff ein Alkalisalz der Canrenoinsäure oder ein Gemisch aus Alkali-Canrenoat und einem Diureticum enthalten.
Die Canrenoinsäure ist die bekannte 3-(3-Oxo-17ß-hydroxy-4,6-androstadien-17a-yl)~propiensäure, deren wasserlösliches Kaliumsalz als hervorragendes Diureticum in der Medizin Anwendung gefunden hat. Vorteilhafterweise läßt es sich auch in Kombination mit anderen Diuretica verwenden, beispielsweise mit dem aus der DT-OS 18 15 S22 bekannten 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenyl-aminophenyl)-tetrazol oder der aus dem DBP 1.122.541 bekannten 4-Chlor-N-(2-furylmethyl)-5-sulfamoyl anthranilsäure (Furosemid),
f
Es ist bekannt, das Kaliumsalz der Canrenoinsäure allein in einer injizierbaren Lösung zu verwenden.
Es ist weiterhin bekannt, in zwei getrennten Injektionen Kaliumcanrenoat (Aldactone) und Furosemid zu applizieren und die synergistische Wirkung dieser Mittel zu nutzen. Eine stabile Lösung einer Kombination ist jedoch noch nicht bekannt.
Als injizierbares Kombinationspräparat ist aus der DT-OS 24 23 55Ο eine injizierbare Lösung eines Kaliumcanrenoat/5-(4-Chlor-S-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol-Geraisehes bekannt, die aus einem Lyophilisat des obigen Gemisches kurz vor der Injektion durch Auflösen
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der Trockensubstanz mit einem wäßrigen Lösungsmittel hergestellt wird. Diese Bereitung einer Injektionslösung weist jedoch Nachteile auf. So erfordert die Herstellung eines Lyophilisats einen hohen technischen Aufwand. Die Lyophilisate müssen durch umständliche Sterilfiltration sterilisiert werden, wobei sich eine Quote an unsterilen/ pyrogenhaltigen Chargen nicht vermeiden läßt. Ferner ist ein zusätzlicher Zeitaufwand zur Lösung des Lyophilisats vor der Applikation nötig.
Zu diesem aufwendigen Verfahren war man gekommen, nachdem man festgestellt hatte, daß normale wäßrige Kaliumcanrenoat-Lösungen für Injektionen nicht verwendet werden können, da sie nicht ausreichend stabil sind. Bekanntlich ist Canrenoinsäure selbst sehr schwer wasserlöslich, so daß man stattdessen das.ausreichend wasserlösliche Kaliumsalz der Canrenoinsäure zur Herstellung wäßriger Injektionslösungen einsetzen muß. Der A'quivalenzpunkt des Kaliumcanrenoats liegt bei pH 10,2. Nach der üblichen Hitzesterilisation bei 12O°C treten jedoch unerklärlicherweise Trübungen auf, wodurch diese Lösungen zur intravenösen Injektion ungeeignet sind.
Es stellte sich deshalb die Aufgabe., Canrenoat-Präparationen zu finden, die als Lösung stabil sind, bei der Injektion physiologisch verträglich sind und bei 12O°C sterilisiert werden können.
überraschenderweise konnte, dies dadurch erreicht werden, daß man spritzfertige injizierbare alkalische Lösungen, bestehend aus Alkali-Canrenoat oder einem Alkali-Canrenoat/ Diureticum-Gemisch, Wasser und einem physiologisch verträglichen alkalischen Puffer herstellt, dadurch gekennzeichnet, daß der Puffer eine geringe Pufferkapazität besitzt und einen pH-Bereich von 10,2-11,2 einstellt.
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So hergestellte Lösungen sind ohne weiteres durch Erhitzen auf 12O°C während 20 Minuten sterilisierbar. Sie können nach den bisherigen Erfahrungen mindestens 3 Jahre aufbewahrt werden, ohne daß Trübun.gen auftreten oder die Wirkstoffe sich chemisch verändern. Diese Lösungen sind gut venenverträglich, d.h. sie können unverdünnt intravenös appliziert werden.
Aufgrund der geringen Pufferkapazität führen sie nicht zu signifikanten pH-Wert-Veränderungen an der Injektionsstelle, so daß eine unverdünnte Applikation möglich ist. Bevorzugt werden dabei Pufferkapazitäten, die niedriger als 0,1 VaI pro Liter Injektionslösung sind, d.h. der normale Ampullengehalt von 10 ml Injektionslösung sollte durch Zugabe von höchstens 10 ml 0,1η Salzsäure auf den pH-Wert des Blutes von 7,4 gebracht werden können.
Als erfindungsgemäß verwendete Puffer kommen Natrium- oder Kalium-phosphate, Glycinat-Puffer sowie ähnliche auf Aminosäurebasis aufgebaute Puffergemische in Frage, die eine optimale Stabilisierung der Lösung bei der Hitzesterilisation gewährleisten.
Als Wirkstoffe für die erfindungsgemäß hergestellten Injektionslösungen können sowohl Alkali-Canrenoate als auch ihre Gemische mit anderen Diuretica verwendet werden. Bevorzugt ist jedoch eine Kaliumcanrenoat-Lösung sowie eine Injektionslösung mit einem Kaliumcanrenoat/5-(4-Chlor-5-sülfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol- bzw. einem Kaliumcanrenoat/Furosemid-Gemisch,
Pro Ampulle werden vorzugsweise ca, 200-250 mg Wirkstoff verwendet«
Kaliumcanrenoat und 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylaminophenyl)-tetrazol bzw. Furosemid werden im Verhältnis 50:1 bis 4:lr vorzugsweise 40:1 bis 10:1 eingesetzt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Injektionslösungen können auch, mit einer 5 %igen Glueose-Infusionslösung oder einer isotonischen Kochsalzlösung gemischt werden und danach infundiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das oben Geschilderte näher erläutern.
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Beispiel 1 Spritzfertige 10 ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat
Zur Herstellung der Injektionslösung werden in etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst und danach darin 1,806 kg Canrenöinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird nun auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt und die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter aufgefüllt.
Die so erhaltene Lösung wird über 20 Schichten EKS II 20 χ 20 cm filtriert« Die ersten 15 Liter des Filtrats sind Vorlauf und werden dem Ansatz zurückgeführt. Die Membran-Filtration erfolgt direkt an der Abfüllmaschine über Millipore GS- oder Sartorius SM 11307-Filter.Anschließend erfolgt die Abfüllung in 10 ml-Ampullen, die dann während 20 Minuten bei 120°C sterilisiert werden.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,9. Die Pufferkapazität entspricht 5,7*ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,9 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel
Spritzfertige 20 ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat
In etwa 100 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst und darin 1,806 kg Canrenöinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5 liger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf pH 11,0 eingestellt .und füllt die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel lr jedoch wird in 20 ml Ampullen abgefüllt.
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Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,8. Die Pufferkapazität entspricht 5,.5 ml O,In Salzsäure, die pro Ampulle Zum Absenken des pH-Wertes von 10,δ auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 3 Spritzfertige 10 ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat
In etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 200 g Glycin gelöst und danach darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt und füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung halt-,bar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,6. Die Pufferkapazität entspricht 7,0 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,6 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 4
Spritzfertige 20 ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat
In etwa 100 Liter Wasser für Injektionszwecke Werden 200 g Glycin gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird die Lösung auf. pH 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1., jedoch wird in 20 ml Ampullen abgefüllt.
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2556Q01
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,6. Die Pufferkapazität entspricht 7,25 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,6 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 5
Spritzfertige 10 ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat/ 5-(4~Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol
In etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst. Danach werden 1,806 kg Canrenoinsäure und 50 g 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino -phenyl) tetrazol-Gemisch portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,9. Die Pufferkapazität entspricht 5,8 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,9 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 6
Spritzfertige 20 ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat/ 5-(4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazo!
In etwa 100 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst und darin 1,806 kg Canrenoinsäure sowie 1OO g 5-C4-Chlor-5-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol Gemisch suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung
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wirdauf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1, jedoch wird in 20 ml Ampullen abgefüllt.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,8. Die Pufferkapazität entspricht 5,7 ml 0,1η Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,8 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 7
Spritzfertige 10 ml-Injektionslösung von Kaliumcanrenoat/ Furosemid
In etwa 80 Liter Wasser für Injektionszwecke werden 100 g Tri-Kaliumphosphat gelöst. Danach werden 1,806 kg Canrenoinsäure und 20 g Furosemid-Gemisch portionsweise suspendiert. Mit 5 %iger Kaliumhydroxid-Lösung wird auf einen pH-Wert von 11,0 eingestellt. Man füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf 100 Liter auf. Alle weiteren Schritte erfolgen analog zu Beispiel 1.
Man erhält so eine klare, spritzfertige Injektionslösung, die mindestens 3 Jahre ohne Zersetzung und Trübung haltbar ist. Der pH-Wert dieser Injektionslösung beträgt 10,9. Die Pufferkapazität entspricht 5,8 ml 0,ln Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 10,9 auf 7,4 benötigt werden.
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Claims (6)

  1. 2bb6Uüi
    Patentansprüche
    Spritzfertige injizierbare alkalische Lösungen, bestehend aus Alkali-Canrenoat oder einem Alkali-Canrenoat/Diureticum-Gemisch, Wasser und einem physiologisch verträglichen alkalischen Puffer, dadurch gekennzeichnet, daß der Puffer eine geringe Pufferkapazität besitzt und einen pH-Bereich von 10,2-11,2 einstellt.
  2. 2. Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Puffer Trikaliumphosphat oder Kalium-Glycinat verwendet wird.
  3. 3. Lösungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Pufferkapazität nicht mehr als 0,1 VaI pro Liter Injektionslösung beträgt.
  4. 4. Lösung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als zusätzliches Diureticum 5-(4-Chlor-B-sulfamoyl-2-thenylamino-phenyl)-tetrazol bzw. 4-Chlor-K-(2-fury!methyl)-5-sulfamoy!anthranilsäure verwendet wird.
  5. 5. Lösungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Canrenoat und 5-(4rChlor-5-sulfamoyl-2-thenylaminophenyl)-tetrazol bzw. 4-Chlor-N-(2-furylmethyl)-5-sulfamoy!anthranilsäure in einer Mischung im Verhältnis von 5O:l bis 4:1, vorzugsweise 40:1 bis 10:1, enthalten sind.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von spritzfertigen injizierbaren Lösungen von Alkali-Canrenoat oder einem Alkali-Canrenoat/Diureticum-Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Canrenoinsäure oder deren Gemisch mit einem anderen Diureticum in einer wäßrigen Lösung eines physiologisch verträglichen Puffers, der in der eingesetzten Menge eine geringe Pufferkapazität besitzt
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    ORIGINAL INSPECTED
    und im pH-Bereich von 10,2-11,2 puffert, suspendiert und die Suspension mit wäßrigem Alkali auf einen pH-Wert von 10,6-11,0 einstellt.
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