DE2026864C - 2-Äthyl- oder 2-Propylthioisonikotinsäureamid enthaltende InjektionsJösungen - Google Patents

Description

zunehmend Eingang gefunden hat. In jüngerer Zeit 2. eine Ampulle mit Aqua pro injectione zur Aufnimmt auch die Verwendung von Prothionamid zu, lösung des Hydrochloride,

da es gegenüber Äthionamid bei fast gleich guter „ . _XT . . ,. k„_n..iÄ_enn» oie

.... . ° ° . . .. .. , . 11 τ*· w 1-· j 1 eine AmDulle mit Natnumbicarbonatlosung als

Wirksamkeit vertraglicher sein soll. Die Verbindun- ^J· ^eme ™ιψιιη* um *■>"" ο

gen werden sowohl oral als auch parenteral verab- 35 Pufferverbindung,

reicht. 4. eine Ampulle mit Nikotinsäureamidlösung.

Bei oraler Verabfolgung stehen der guten Wirk-

samkeit von Äthion- und Prothionamid gewisse Ne- Zur Verabreichung der Infusion ist es erforderlich,

benwirkungen gegenüber, wobei vor allem die Leber zunächst das Äthionamidhydrochlond in dem destil-

und das Nervensystem angegriffen werden. Subjektiv 40 lierten Wasser zu lösen, wozu einige Minuten lang

stehen Störungen im Magen- und Darmkanal für den geschüttelt werden muß, worauf die fertige Losung

Patienten im Vordergrund. mit einer Spritze aufgezogen werden kann. Weiterhin

Von Beginn an wurde die parenteral Verabrei- muß eine Infusionsträgerlösung (z. B. physiologische

chung von Äthionamid in Form von intravenösen Kochsalzlösung) unter sterilen Bedingungen mit der

Infusionen empfohlen, da klinische Untersuchungen 45 Natriumbicarbonatlösung versetzt werden. In die so

zeigten, daß die Äthionamidinfusion deutlich besser abgepufferte Trägerlösung kann nun die Äthionamid-

vertragen wird als peroral verabreichte Äthiontablet- hydrochloridlösung eingespritzt werden. Vor An-

ten. Bei der klinischen Verabreichung der Verbin- legen der Infusion muß noch das Nikotinsaureamid,

düngen ist deshalb die Behandlung mit Infusions- das in einer getrennten Ampulle mitgeliefert wird,

lösungen eindeutig vorzuziehen, doch stehen dem 5<> dem Patienten separat injiziert werden, da es sich der

große praktische Schwierigkeiten im Wege, weil es Infusionslösung nicht beimischen läßt

bislang nicht gelungen ist, stabile Injektionslösungen Zur Vereinfachung dieses äußerst umständlichen

herzustellen. Verabreichungsverfahrens ist es lediglich möglich,

Die Äthionamid- und Prothionamidbasen sind in dem Arzt eine Trägerlösung zur Verfügung zu stellen, Wasser praktisch unlöslich. In einigen organischen 55 die die Puffersubstanz bereits enthält. Dies hat jedoch Lösungsmitteln lösen sich die Basen zwar, doch eig- wiederum den Nachteil, daß die Art der Trägernen sich diese Lösungsmittel nicht zur parenteralen lösung festliegt, so daß der Arzt nicht die freie Wahr Verabreichung, wobei hinzukommt, daß die Basen z. B. zwischen einer physiologischen Kochsalzlösung bereits durch Zugabe geringer Wassermengen aus und einer Traubenzuckerlösung oder anderen geeigdem organischen Medium ausgefällt werden. Ledig- ⁶° neten Lösungen hat. Insgesamt bleibt festzuhalten, daß lieh die entsprechenden Hydrochloride sind in Wasser die parenteral Verabreichung von Äthion- oder Prorecht gut löslich, doch sind diese Lösungen instabil, thionamid äußerst umständlich ist, und es besteht weil durch Oxydation der Thio-Gruppe Zersetzun- deshalb seit langem ein großes Bedürfnis für stabile, gen des Wirkstoffes eintreten. Die Salze schwächerer d. h. unbegrenzt lagerfähige Injektionslösungen dieser Säuren haben dagegen die nachteilige Eigenschaft, ⁶5 Verbindungen, welche mit Wasser mischbar sind und in rein wäßriger Lösung unter Abscheidung der freien denen darüber hinaus, wenn möglich, das gleichzeitig Basen hydrolytisch gespalten zu werden. zu verabfolgende Nikontinsäureamid ohne Aüsflok-

Süit Beginn des klinischen Einsatzes sind deshalb kungserscheinungen zugesetzt werden kann. Trotz des

lange Jahre bestehenden Bedürfnisses sind jedoch alle das gleichzeitig zu verabreichende Nikotinsäureamid

in diese Richtung zielenden Versuche bislang erfolg- (bezogen auf das Äthion- oder Prothionamid etwa

los geblieben. 20%) zugesetzt werden kann und daß dieses eben-

Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich die falls glatt in Lösung geht. Weder in diesem Stadium

Äthion- und Prothionamidbasen glatt in Glycerin- 5 noch bei der Injektion der Lösung in die wäßrige

formal lösen und daß diese Lösungen unbegrenzt Infusionsträgerlösung tritt irgendeine Ausflockung

haltbar sind, auch wenn man femer eine — bezogen auf.

auf das Amid — stöchiometrische Menge einer Durch die Erfindung wird es somit möglich, die

schwachen Säure zusetzt Äthion- oder Prothionamidbase zusammen mit Niko-

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß 2-Äthyl- io tinsäureamid unter Zusatz von etwa molaren Mengen

oder 2-Propylthioisonikotinsäureamid enthaltende, einer schwachen Säure, wie Milchsäure oder Salicyl-

stabile und mit wäßrigen Trägerlösungen mischbare säure, in Glycerinformal gelöst als fertige Injektions-

Injektionslosungen, die dadurch gekennzeichnet sind, lösung herzustellen, in den Handel zu bringen und

daß sie Glycerinfonnal als Lösungsmittel oder Lö- zu lagern. Da eine Pufferung wegen der nur schwach

sungsvermittler sowie eine schwache Säure in einem 15 sauren Reaktion der Lösungen entfällt, kann die

Molverhältnis von Amid zu Säure von etwa 1:1 ent- erfindungsgemäße Injektionslösung direkt zu jeder

halten. beliebigen geeigneten wäßrigen Trägerlösung zuge-

Glycerinformal ist ein Gemisch von 4-Hydroxy- setzt werden, wobei die verschiedensten üblichen Lömethyl-l,3-dioxolanund5-Hydroxy-l,3-dioxan(Kp₇₆₀ sungen, z. B. Traubenzuckerlösungen, Laevulose-192 bis 195⁰C, η% 1,4513), das durch Umsetzung von ao Lösungen, Sorbitlösungen, Xylitlösungen oder geeigwäßriger Formaldehydlösung mit Glycerin in Gegen- nete Elektrolytlösungen einschließlich physiologischer wart von konzentrierter Mineralsäure erhalten werden Kochsalzlösung Verwendung finden können. Der Arzt kann, wenn man während der Umsetzung das Wasser kann die für den jeweiligen Patienten am besten gedurch aceotrope Destillation mit Benzol abtrennt und eignete Trägerlösung auswählen, diese mit der vordas zurückbleibende Produkt einer Vakuumdestilla- as räligen stabilen Injektionslösung des Äthion- oder tion unterwirft (vgl. österreichische Patentschrift Prothionamids mit Nikotinsäureamid in Glycerin-214 073). Glycerinformal hat sich als untoxisches, formal versetzen und sofort mit der Infusion begingut verträgliches Lösungsmittel und als Lösungsver- nen. Selbst bei Verdünnungen bis zu 100 Teile wäßmittler für bestimmte pharmazeutische Verbindungen rige Infusionsträgerlösung auf 1 Teil Glycerinformalbewährt. Bei der Unzahl der theoretisch in Frage 30 lösung bleiben die Aktivsubstanzen überraschenderkommenden Lösungsmittelsysteme konnte jedoch weise vollständig gelöst, so daß die Glycerin form alnicht vorhergesehen werden, daß Glycerinformal ge- menge je Infusion sehr niedrig gehalten werden kann, rade für die Lösung des oben beschriebenen Pro- Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, blems in geradezu idealer Weise geeignet sein würde. daß es nicht mehr erforderlich ist, das Hydrochlorid

Zur Gewährleistung der Löslichkeit auch nach Zu- 35 des Äthion- oder Prothionamids in Trockensubstanz

gäbe größerer Mengen wäßriger Medien, wird erfin- herzustellen, da nunmehr die Base direkt zusammen

dungsgemäß eine schwache physiologisch vertrag- mit der geeigneten Säure zur Herstellung der Injek-

Hche Säure, insbesondere eine organische Säure, tionslösung gelöst werden kann. Bei der Gewinnung

zugesetzt. Besonders bewährt haben sich Milchsäure der Hydrochloride treten wegen der damit verbunde-

und Salicylsäure; da der letzteren eine gewisse tuber- 40 nen Umkristallisierungsvorgänge erhebliche Ver-

kulostatische Wirksamkeit zugeschrieben wird, ist sie luste an Aktivsubstanz ein, da wegen der Oxydations-

erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Andere ge- empfindlichkeit der Verbindungen gewisse Zerset-

eignete Säuren sind Zitronensäure und L-Apfelsäure, Zungserscheinungen unvermeidlich sind und die un-

wobei letztere zusätzlich einen wertvollen Leber- brauchbar gewordenen Mutterlaugen verworfen wer-

schutzeffekt zeigt. ₄₅ den müssen.

Wesentlich für den Erfolg der Erfindung ist, daß Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die

das Salz des Amids auch dann noch in Lösung bleibt, folgenden Beispiele dienen,
wenn man die konzentrierte Glycerinformallösung zu

der wäßrigen Trägerlösung zusetzt, die in großem Beispiel 1
Überschuß vorliegt. Das Glycerinformal dient dabei 50

offensichtlich als ausgezeichneter Lösungsvermittler 500 mg 2-Äthylthioisonikotinsäureamid in Form und macht die Base in Verbindung mit den genann- der freien Base wurden in 7,2 ml Glycerinformal geten schwachen Säuren mit Wasser praktisch misch- löst, worauf 420 mg Salicylsäure zugeführt wurden, bar. Dies ist um so überraschender, als die Base aus Es wurde eine klare Lösung erhalten, der zur Veranderen organischen Lösungsmitteln bereits bei Zu- 55 besserung der Verträglichkeit 100 mg Nikotinsäuresatz geringer Wassermengen auszufallen beginnt. Eine amid zugesetzt wurden. Auch diese Verbindung löste günstige Beeinflussung der Lösungsverhältnisse tritt sich klar auf, ohne daß irgendeine Ausflockung stattdurch die gleichzeitig vorhandene Säure ein, wobei fand. Die Verbindungen lösen sich bereits bei Raumsich die Salicylate besonders bewährt haben. temperatur, doch kann die Auflösung durch Erwär-

Die erfindungsgemäßen Glycerinformallösungen, 60 men beschleunigt werden. Nach dem Filtrieren wurde

deren Konzentration an Amid vorzugsweise etwa die Lösung in Glasampullen abgepackt und bei 100° C

3 bis 10 Gewichtsprozent beträgt, haben sich auch bei 1 Stunde lang sterilisiert. Die Lösung zeigte auch

längerer Lagerung als völlig stabil erwiesen, und es nach längerer Lagerung keinerlei Veränderung,

wurde weiter gefunden, daß die Amide in diesem Die Lösung ließ sich mit 500 ml einer O,9°/oigen

System nach lstündigem Sterilisieren in Wasserdampf 65 physiologischen Kochsalz- oder einer 5-, 10- bzw.

bei 100° C unzersetzt bleiben. 20%igen Traubenzuckerlösung ohne irgendwelche

Es ist ein weiterer überraschender Vorteil der Er- Ausfällungs- oder Ausfiockungserscheinungon glatt

findung, daß den Glycerinformallösungen der Amide vermischen.

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch an Stelle von 2-Äthyl- nunmehr 2-Propylthioisonikotinsäureamid in einer Menge von 500 mg Verwendung fand. Die Eigenschaften der erhaltenen Lösung entsprachen vollkommen der gemäß Beispiel 1 hergestellten.

Beispiel 3

Die Beispiele 1 und 2 wurden wiederholt, wobei jedoch 610 mg Milchsäure verwendet wurden. Die erhaltenen Lösungen zeigten die gleichen Eigenschaften.

An Stelle von Salicylsäure oder Milchsäure können mit dem gleichen Erfolg auch 350 mg Zitronensäure oder 320 mg L-Apfelsäure eingesetzt werden.

Claims (3)

lediglich die Hydrochloride als steril abgefüllte Trokkensubstanz im Handel. Das Hydrochlond muß vom Patentansprüche: Arzt unmittelbar vor dem Einsatz in Wasser gelost und einer Infusionsträgerlösung zugefugt werden. Da

1. 2-Äthylthioisonikotinsäureamid oder 2-Pro- 5 die Hydrochloride in ^^.^E' pylthioisonikotinsäureamid enthaltende, stabile weist die Infusionslösung nach Hinzufügen des Atmon- und mit wäßrigen Trägerlösungen mischbare In- oder Prothionamidhydrochlonds zur neutralen Trajektionslösungen, dadurch gekennzeich- gerlösung einen pH-Wert von I bisJ aur was «ir net, daß sie Glycerinfonnal als Lösungsmittel eine intravenöse Infusion ment zulässig lsi *-s lsi oder Lösungsvermittler sowie eine schwache Säure io deshalb weiter erforderlich die Infusionstragertosung in einem Molverhältnis von Amid zu Säure von für den Zusatz der Hydrochloride eigens abzupuffern, etwa 1:1 enthalten. was durch Zufügen von Natriumcarbonat oder Na-

2. Injektionslösungen gemäß Anspruch 1, da- triumlactat geschehen kann.

durch gekennzeichnet, daß sie als schwache Säure Die Nebenwirkungen des Äthionamids sind zum

Salicylsäure oder Milchsäure enthalten. 15 Teil aufgeklärt und als eine Antmtamm-Wirkung ge-

3. Injektionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 genüber dem Nikotinsäureamid identifiziert worden oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Die Verträglichkeit des Äthionam.ds kann dejalb Nikotinsäureamid Enthalten. erheblich verbessert werden, wenn gleichzeitig N.ko-

tinsäurcamid verabreicht wird. Wahrend dies bei ao der oralen Anwendung in Form von Tabletten ohne

weiteres möglich ist, bereitet die Herstellung entsprechender Lösungen große Schwierigkeiten, weil das Nikotinsäureamid in Gegenwart von Äthionamid-

Die Erfindung betrifft stabile, mit wäßrigen hydrochlorid sofort zu einer Ausflockung führt, die Trägerlösungen mischbare Injektionslösungen, die 25 ein Infundieren unmöglich macht. 2-Äthylthioisonikotinsäureamid (Äthionamid) oder Äthionamid für Infusionszwecke kommt deshalb

2-Propylthioisonikotinsäureamid (Prothionamid) ent- in Packungen mit folgendem Inhalt auf den Markt, halten. _x . .,

Äthionamid ist ein wirksames Tuberkulostatikum, 1. eine Flasche mit steril abgefülltem Atnionamid-

das seit etwa 7 Jahren im Handel ist und in der Praxis 30 hydrochlorid als Trockensubstanz,