DE2026864B - 2-Äthyl- oder 2-Propylthioisonikotinsäureamid enthaltende Injektionslösungen - Google Patents

Description

• Zur Vereinfachung dieses äußerst umständlichen Verabreichungsverfahrens ist es lediglich möglich, dem Arzt eine Trägerlösung zur Verfügung zu stellen, die die Puffersubstanz bereits enthält. Dies hat jedoch wiederum den Nachteil, daß die Art der Trägerlösung festliegt, so daß der Arzt nicht die freie Wahl' z. B. zwischen einer physiologischen Kochsalzlösung und einer Traubenzuckerlösung oder anderen geeigneten Lösungen hat. Insgesamt bleibt festzuhalten, daß die parenterale Verabreichung von Athion- oder Prothionamid äußerst umständlich ist, und es besteht deshalb seit langem ein großes Bedürfnis für stabile, d. h. unbegrenzt lagerfähige Injektionslösungen dieser Verbindungen, welche mit Wasser mischbar sind und denen darüber hinaus, wenn möglich, das gleichzeitig zu verabfolgende Nikontinsäureamid ohne Ausflokkungserscheinungen zugesetzt werden kann. Trotz des
• lange Jahre bestehenden Bedürfnisses sind jedoch alle in diese Richtung zielenden Versuche bislang erfolglos geblieben.
• Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich die Sithion- und Prothionamidbasen glatt in Glycerinformal lösen und daß diese Lösungen unbegrenzt haltbar sind, auch wenn man ferner eine - bezogen auf das Amid - stöchiometrische Menge einer schwachen Säure zusetzt.
• Gegenstand der Erfindung sind demgemäß 2-Äthyl-oder 2-Propylthioisonikotinsäureamid enthaltende, stabile und mit wäßrigen Trägerlösungen mischbare Injektionslösungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Glycerinformal als Lösungsmittel oder Lösungsvermittler sowie eine schwache Säure in einem Molverhältnis von Amid zu Säure von etwa 1: 1 enthalten.
• Glycerinformal ist ein Gemisch von 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan und 5-Hydroxy-1,3-dioxan (Kp760 192 bis 1950 C, n2o0 1,4513), das durch Umsetzung von wäßriger Formaldehydlösung mit Glycerin in Gegenwart von konzentrierter Mineralsäure erhalten werden kann, wenn man während der Umsetzung das Wasser durch aceotrope Destillation mit Benzol abtrennt und das zurückbleibende Produkt einer Vakuumdestill!ation unterwirft (vgl. österreichische Patentschrift 214 073). Glycerinformal hat sich als untoxisches, gut verträgliches Lösungsmittel und als Lösungsvermittler für bestimmte pharmazeutische Verbindungen bewährt. Bei der Unzahl der theoretisch in Frage kommenden Lösungsmittelsysteme konnte jedoch nicht vorhergesehen werden, daß Glycerinformal gerade für die Lösung des oben beschriebenen Problems in geradezu idealer Weise geeignet sein würde.
• Zur Gewährleistung der Löslichkeit auch nach Zugabe größerer Mengen wäßriger Medien, wird erfindungsgemäß eine schwache physiologisch verträgliche Säure, insbesondere eine organische Säure, zugesetzt. Besonders bewährt haben sich Milchsäure und Salicylsäure; da der letzteren eine gewisse tuberkulostatische Wirksamkeit zugeschrieben wird, ist sie erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Andere geeignete Säuren sind Zitronensäure und L-Apfelsäure, wobei letztere zusätzlich einen wertvollen Leberschutzeffekt zeigt.
• Wesentlich für den Erfolg der Erfindung ist, daß das Salz des Amids auch dann noch in Lösung bleibt, wenn man die konzentrierte Glycerinformallösung zu der wäßrigen Trägerlösung zusetzt, die in großem tberschuß vorliegt. Das Glycerinformal dient dabei offensichtlich als ausgezeichneter Lösungsvermittler und macht die Base in Verbindung mit den genannten schwachen Säuren mit Wasser praktisch mischbar. Dies ist um so überraschender, als die Base aus anderen organischen Lösungsmitteln bereits bei Zusatz geringer Wassermengen auszufallen beginnt. Eine günstige Beeinflussung der Lösungsverhältnisse tritt durch die gleichzeitig vorhandene Säure ein, wobei sich die Salicylate besonders bewährt haben.
• Die erfindungsgemäßen Glycerinformallösungen, deren Konzentration an Amid vorzugsweise etwa 3 bis 10 Gewichtsprozent beträgt, haben sich auch bei längerer Lagerung als völlig stabil erwiesen, und es wurde weiter gefunden, daß die Amide in diesem System nach lstündigem Sterilisieren in Wasserdampf bei 1000 C unzersetzt bleiben.
• Es ist ein weiterer überraschender Vorteil der Erfindung, daß den Glycerinformallösungen der Amide das gleichzeitig zu verabreichende Nikotinsäureamid (bezogen auf das 22ithion- oder Prothionamid etwa 200/0) zugesetzt werden kann und daß dieses ebenfalls glatt in Lösung geht. Weder in diesem Stadium noch bei der Injektion der- Lösuxlg in die wäßrige Infusionsträgerlösung tritt irgendeine - Ausílockung auf.
• Durch die Erfindung wird es somit möglich, die Sithion- oder Prothionamidbase zusammen mit Nikotinsäureamid unter Zusatz von etwa molaren Mengen einer schwachen Säure, wie Milchsäure oder Salicylsäure, in Glycerinformal gelöst als fertige Injektionslösung herzustellen, in den Handel zu bringen und zu lagern. Da eine Pufferung wegen der nur schwach sauren Reaktion der Lösungen entfällt, kann die erfindungsgemäße Injektionslösung direkt zu jeder beliebigen geeigneten wäßrigen Trägerlösung zugesetzt werden, wobei die verschiedensten üblichen Lösungen, z. B. Traubenzuckerlösungen, Laevulose-Lösungen, Sorbitlösungen, Xylitlösungen oder geeignete Elektrolytlösungen einschließlich physiologischer Kochsalzlösung Verwendung finden können. Der Arzt kann die für den jeweiligen Patienten am besten geeignete Trägerlösung auswählen, diese mit der vorrätigen stabilen Injektionslösung des Äthion- oder Prothionamids mit Nikotinsäureamid in Glycerinformal versetzen und sofort mit der Infusion beginnen. Selbst bei Verdünnungen bis zu 100 Teile wäßrige Infusionsträgerlösung auf 1 Teil Glycerinformallösung bleiben die Aktivsubstanzen überraschenderweise vollständig gelöst, so daß die Glycerinformalmenge je Infusion sehr niedrig gehalten werden kann.
• Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß es nicht mehr erforderlich ist, das Hydrochlorid des Athion- oder Prothionamids in Trockensubstanz herzustellen, da nunmehr die Base direkt zusammen mit der geeigneten Säure zur Herstellung der Injektionslösung gelöst werden kann. Bei der Gewinnung der Hydrochloride treten wegen der damit verbundenen Umkristallisierungsvorgänge erhebliche Verluste an Aktivsubstanz ein, da wegen der Oxydationsempfindlichkeit der Verbindungen gewisse Zersetzungserscheinungen unvermeidlich sind und die unbrauchbar gewordenen Mutterlaugen verworfen werden müssen.
• Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die folgenden Beispiele dienen.
• Beispiel 1 500 mg 2-Athylthioisonikotinsäureamid in Form der freien Base wurden in 7,2 ml Glycerinformal gelöst, worauf 420 mg Salicylsäure zugeführt wurden.
• Es wurde eine klare Lösung erhalten, der zur Verbesserung der Verträglichkeit 100 mg Nikotinsäureamid zugesetzt wurden. Auch diese Verbindung löste sich klar auf, ohne daß irgendeine Ausflockung stattfand. Die Verbindungen lösen sich bereits bei Raumtemperatur, doch kann die Auflösung durch Erwärmen beschleunigt werden. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung in Glasampullen abgepackt und bei 1000 C 1 Stunde lang sterilisiert. Die Lösung zeigte auch nach längerer Lagerung keinerlei Veränderung.
• Die Lösung ließ sich mit 500 ml einer 0,90/oigen physiologischen Kochsalz- oder einer 5-, 10- bzw.
• 200/oigen Traubenzuckerlösung ohne irgendwelche Ausfällungs- oder Ausflockungserscheinungen glatt vermischen.
• Beispiel 2 Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch an Stelle von 2-Athyl- nunmehr 2-Propylthioisonikotinsäureamid in einer Menge von 500 mg Verwendung fand. Die Eigenschaften der erhaltenen Lösung entsprachen vollkommen der gemäß Beispiel 1 hergestellten.
• Beispiel 3 Die Beispiele 1 und 2 wurden wiederholt, wobei jedoch 610mg Milchsäure verwendet wurden. Die erhaltenen Lösungen zeigten die gleichen Eigenschaften.
• An Stelle von Salicylsäure oder Milchsäure können mit dem gleichen Erfolg auch 350 mg Zitronensäure oder 320 mg L-Apfelsäure eingesetzt werden.

Claims (3)

1. Patentansprüche: 1. 2-Sithylthioisonikotinsäureamid oder 2-Propylthioisonikotinsäureamid enthaltende, stabile und mit wäßrigen Trägerlösungen mischbare Injektionslösungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie Glycerinformal als Lösungsmittel oder Lösungsvermittler sowie eine schwache Säure in einem Molverhältnis von Amid zu Säure von etwa 1:1 enthalten.
2. 2. Tniektionslösungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als schwache Säure Salicylsäure oder Milchsäure enthalten.
3. 3. Injektionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Nikotinsäureamid enthalten.

   Die Erfindung betrifft stabile, mit wäßrigen Trägerlösungen mischbare Injektionslösungen, die 2-Äthylthioisonikotinsäureamid (Äthionamid) oder 2-Propylthioisonikotinsäureamid (Prothionamid) enthalten.

   Äthionamid ist ein wirksames Tuberkulostatikum, das seit etwa 7 Jahren im Handel ist und in der Praxis zunehmend Eingang gefunden hat. In jüngerer Zeit nimmt auch die Verwendung von Prothionamid zu, da es gegenüber Äthionamid bei fast gleich guter Wirksamkeit verträglicher sein soll. Die Verbindungen werden sowohl oral als auch parenteral verabreicht.

   Bei oraler Verabfolgung stehen der guten Wirksamkeit von Athion- und Prothionamid gewisse Nebenwirkungen gegenüber, wobei vor allem die Leber und das Nervensystem angegriffen werden. Subjektiv stehen Störungen im Magen- und Dannkanal für den Patienten im Vordergrund.

   Von Beginn an wurde die parenterale Verabreichung von Äthionamid in Form von intravenösen Infusionen empfohlen, da klinische Untersuchungen zeigten, daß die Äthionamidinfusion deutlich besser vertragen wird als peroral verabreichte Athiontabletten. Bei der klinischen Verabreichung der Verbindungen ist deshalb die Behandlung mit Infusionslösungen eindeutig vorzuziehen, doch stehen dem große praktische Schwierigkeiten im Wege, weil es bislang nicht gelungen ist, stabile Injektionslösungen herzustellen.

   Die Sithionamid- und Prothionamidbasen sind in Wasser praktisch unlöslich. In einigen organischen Lösungsmitteln lösen sich die Basen zwar, doch eignen sich diese Lösungsmittel nicht zur parenteralen Verabreichung, wobei hinzukommt, daß die Basen bereits durch Zugabe geringer Wassermengen aus dem organischen Medium ausgefällt werden. Lediglich die entsprechenden Hydrochloride sind in Wasser recht gut löslich, doch sind diese Lösungen instabil, weil durch Oxydation der Thio-Gruppe Zersetzungen des Wirkstoffes eintreten. Die Salze schwächerer Säuren haben dagegen die nachteilige Eigenschaft, in rein wäßriger Lösung unter Abscheidung der freien Basen hydrolytisch gespalten zu werden.

   Seit Beginn des klinischen Einsatzes sind deshalb lediglich die Hydrochloride als steril abgefüllte Trokkensubstanz im Handel. Das Hydrochlorid muß vom Arzt unmittelbar vor dem Einsatz in Wasser gelöst und einer Infusionsträgerlösung zugefügt werden. Da die Hydrochloride in Wasser stark sauer reagieren, weist die Infusionslösung nach Hinzufügen des Äthion-oder Prothionamidhydrochlorids zur neutralen Trägerlösung einen pH-Wert von 2 bis 3 auf, was für eine intravenöse Infusion nicht zulässig ist. Es ist deshalb weiter erforderlich, die Infusionsträgerlösung für den Zusatz der Hydrochloride eigens abzupuffern, was durch Zufügen von Natriumcarbonat oder Natriumlactat geschehen kann.

   Die Nebenwirkungen des Äthionamids sind zum Teil aufgeklärt und als eine Antivitamin-Wirkung gegenüber dem Nikotinsäureamid identifiziert worden.

   Die Verträglichkeit des Äthionamids kann deshalb erheblich verbessert werden, wenn gleichzeitig Nikotinsäureamid verabreicht wird. Während dies bei der oralen Anwendung in Form von Tabletten ohne weiteres möglich ist, bereitet die Herstellung entsprechender Lösungen große Schwierigkeiten, weil das Nikotinsäureamid in Gegenwart von Äthionamidhydrochlorid sofort zu einer Ausflockung führt, die ein Infundieren unmöglich macht.

   Äthionamid für lnfusionszwecke kommt deshalb in Packungen mit folgendem Inhalt auf den Markt: 1. eine Flasche mit steril abgefülltem Äthionamidhydrochlorid als Trockensubstanz, 2. eine Ampulle mit Aqua pro injectione zur Auflösung des Hydrochlorids, 3. eine Ampulle mit Natriumbicarbonatlösung als Pufferverbindung, 4. eine Ampulle mit Nikotinsäureamidlösung.

   Zur Verabreichung der Infusion ist es erforderlich, zunächst das Äthionamidhydrochlorid in dem destillierten Wasser zu lösen, wozu einige Minuten lang geschüttelt werden muß, worauf die fertige Lösung mit einer Spritze aufgezogen werden kann. Weiterhin muß eine Infusionsträgerlösung (z. B. physiologische Kochsalzlösung) unter sterilen Bedingungen mit der Natriumbicarbonatlösung versetzt werden. In die so abgepufferte Trägerlösung kann nun die Sithionamidhydrochloridlösung eingespritzt werden. Vor Anlegen der Infusion muß noch das Nikotinsäureamid, das in einer getrennten Ampulle mitgeliefert wird, dem Patienten separat injiziert werden, da es sich der Infusionslösung nicht beimischen läßt.