DE2026864B

DE2026864B - Injection solutions containing 2-ethyl- or 2-propylthioisonicotinamide

Info

Publication number: DE2026864B
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. 6685 Schiffweiler; Funk Leo 6682 Ottweiler Franz
Original assignee: Saarstickstoff-Fatol-GmbH, 6685 Schiffweiler

Description

Zur Vereinfachung dieses äußerst umständlichen Verabreichungsverfahrens ist es lediglich möglich, dem Arzt eine Trägerlösung zur Verfügung zu stellen, die die Puffersubstanz bereits enthält. Dies hat jedoch wiederum den Nachteil, daß die Art der Trägerlösung festliegt, so daß der Arzt nicht die freie Wahl' z. B. zwischen einer physiologischen Kochsalzlösung und einer Traubenzuckerlösung oder anderen geeigneten Lösungen hat. Insgesamt bleibt festzuhalten, daß die parenterale Verabreichung von Athion- oder Prothionamid äußerst umständlich ist, und es besteht deshalb seit langem ein großes Bedürfnis für stabile, d. h. unbegrenzt lagerfähige Injektionslösungen dieser Verbindungen, welche mit Wasser mischbar sind und denen darüber hinaus, wenn möglich, das gleichzeitig zu verabfolgende Nikontinsäureamid ohne Ausflokkungserscheinungen zugesetzt werden kann. Trotz des To simplify this extremely cumbersome administration process it is only possible to provide the doctor with a carrier solution that the buffer substance already contains. However, this in turn has the disadvantage that the Type of carrier solution is fixed, so that the doctor is not free to choose 'z. B. between a physiological saline solution and a glucose solution or others has suitable solutions. Overall, it should be noted that parenteral administration of athionamide or prothionamide is extremely cumbersome, and has therefore existed since for a long time there has been a great need for stable, d. H. injection solutions that can be stored indefinitely these compounds, which are miscible with water and which, moreover, if possible, the simultaneously administered nicontinic acid amide without flocculation phenomena can be added. Despite the

lange Jahre bestehenden Bedürfnisses sind jedoch alle in diese Richtung zielenden Versuche bislang erfolglos geblieben.However, the longstanding need are all in this direction aiming attempts have so far remained unsuccessful.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich die Sithion- und Prothionamidbasen glatt in Glycerinformal lösen und daß diese Lösungen unbegrenzt haltbar sind, auch wenn man ferner eine - bezogen auf das Amid - stöchiometrische Menge einer schwachen Säure zusetzt. It has now been found, surprisingly, that the sithion and prothionamide bases dissolve smoothly in glycerol formal and that these solutions are indefinitely stable, too if you also have a - based on the amide - stoichiometric amount of a weak Acid adds.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß 2-Äthyl-oder 2-Propylthioisonikotinsäureamid enthaltende, stabile und mit wäßrigen Trägerlösungen mischbare Injektionslösungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Glycerinformal als Lösungsmittel oder Lösungsvermittler sowie eine schwache Säure in einem Molverhältnis von Amid zu Säure von etwa 1: 1 enthalten. The invention accordingly relates to 2-ethyl- or 2-propylthioisonicotinamide injection solutions containing, stable and miscible with aqueous carrier solutions, which are characterized in that they use glycerol formal as a solvent or solubilizer and a weak acid in an amide to acid molar ratio of about 1: 1 contain.

Glycerinformal ist ein Gemisch von 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan und 5-Hydroxy-1,3-dioxan (Kp760 192 bis 1950 C, n2o0 1,4513), das durch Umsetzung von wäßriger Formaldehydlösung mit Glycerin in Gegenwart von konzentrierter Mineralsäure erhalten werden kann, wenn man während der Umsetzung das Wasser durch aceotrope Destillation mit Benzol abtrennt und das zurückbleibende Produkt einer Vakuumdestill!ation unterwirft (vgl. österreichische Patentschrift 214 073). Glycerinformal hat sich als untoxisches, gut verträgliches Lösungsmittel und als Lösungsvermittler für bestimmte pharmazeutische Verbindungen bewährt. Bei der Unzahl der theoretisch in Frage kommenden Lösungsmittelsysteme konnte jedoch nicht vorhergesehen werden, daß Glycerinformal gerade für die Lösung des oben beschriebenen Problems in geradezu idealer Weise geeignet sein würde. Glycerin formal is a mixture of 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane and 5-hydroxy-1,3-dioxane (bp 760 192 to 1950 C, n2o0 1.4513), which is obtained by reacting aqueous formaldehyde solution with glycerine in the presence of concentrated mineral acid can be obtained if the water is aceotropic during the reaction Separated by distillation with benzene and the remaining product of a vacuum distillation subject (see Austrian patent specification 214 073). Glycerin formal has become as a non-toxic, well-tolerated solvent and as a solubilizer for certain pharmaceutical compounds proven. With the myriad of theoretically possible ones However, solvent systems could not foresee that glycerol formal especially for the solution of the problem described above in an almost ideal way would be suitable.

Zur Gewährleistung der Löslichkeit auch nach Zugabe größerer Mengen wäßriger Medien, wird erfindungsgemäß eine schwache physiologisch verträgliche Säure, insbesondere eine organische Säure, zugesetzt. Besonders bewährt haben sich Milchsäure und Salicylsäure; da der letzteren eine gewisse tuberkulostatische Wirksamkeit zugeschrieben wird, ist sie erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Andere geeignete Säuren sind Zitronensäure und L-Apfelsäure, wobei letztere zusätzlich einen wertvollen Leberschutzeffekt zeigt. To ensure solubility even after adding large amounts aqueous media, according to the invention, a weak physiologically acceptable acid, in particular an organic acid is added. Lactic acid have proven particularly useful and salicylic acid; since a certain tuberculostatic activity is ascribed to the latter it is particularly preferred according to the invention. Other suitable acids are Citric acid and L-malic acid, the latter also having a valuable liver protection effect indicates.

Wesentlich für den Erfolg der Erfindung ist, daß das Salz des Amids auch dann noch in Lösung bleibt, wenn man die konzentrierte Glycerinformallösung zu der wäßrigen Trägerlösung zusetzt, die in großem tberschuß vorliegt. Das Glycerinformal dient dabei offensichtlich als ausgezeichneter Lösungsvermittler und macht die Base in Verbindung mit den genannten schwachen Säuren mit Wasser praktisch mischbar. Dies ist um so überraschender, als die Base aus anderen organischen Lösungsmitteln bereits bei Zusatz geringer Wassermengen auszufallen beginnt. Eine günstige Beeinflussung der Lösungsverhältnisse tritt durch die gleichzeitig vorhandene Säure ein, wobei sich die Salicylate besonders bewährt haben. It is essential for the success of the invention that the salt of the amide also remains in solution when one uses the concentrated glycerol formal solution added to the aqueous carrier solution, which is present in large excess. The glycerin formal Obviously serves as an excellent solubilizer and makes the base practically miscible with water in connection with the weak acids mentioned. This is all the more surprising since the base is obtained from other organic solvents begins to precipitate even with the addition of small amounts of water. A favorable influence the solution ratio occurs through the acid present at the same time, whereby the salicylates have proven particularly effective.

Die erfindungsgemäßen Glycerinformallösungen, deren Konzentration an Amid vorzugsweise etwa 3 bis 10 Gewichtsprozent beträgt, haben sich auch bei längerer Lagerung als völlig stabil erwiesen, und es wurde weiter gefunden, daß die Amide in diesem System nach lstündigem Sterilisieren in Wasserdampf bei 1000 C unzersetzt bleiben. The glycerol formal solutions according to the invention, their concentration of amide is preferably about 3 to 10 percent by weight Proven to be completely stable after prolonged storage, and it was further found that the amides in this system after sterilizing in steam at 1000 for 1 hour C remain undecomposed.

Es ist ein weiterer überraschender Vorteil der Erfindung, daß den Glycerinformallösungen der Amide das gleichzeitig zu verabreichende Nikotinsäureamid (bezogen auf das 22ithion- oder Prothionamid etwa 200/0) zugesetzt werden kann und daß dieses ebenfalls glatt in Lösung geht. Weder in diesem Stadium noch bei der Injektion der- Lösuxlg in die wäßrige Infusionsträgerlösung tritt irgendeine - Ausílockung auf. It is another surprising advantage of the invention that the Glycerine formal solutions of amides the nicotinic acid amide to be administered at the same time (based on the 22ithione or prothionamide about 200/0) can be added and that this also goes smoothly into solution. Neither at this stage nor at the Injection of the solution into the aqueous infusion carrier solution occurs in any way - loosening on.

Durch die Erfindung wird es somit möglich, die Sithion- oder Prothionamidbase zusammen mit Nikotinsäureamid unter Zusatz von etwa molaren Mengen einer schwachen Säure, wie Milchsäure oder Salicylsäure, in Glycerinformal gelöst als fertige Injektionslösung herzustellen, in den Handel zu bringen und zu lagern. Da eine Pufferung wegen der nur schwach sauren Reaktion der Lösungen entfällt, kann die erfindungsgemäße Injektionslösung direkt zu jeder beliebigen geeigneten wäßrigen Trägerlösung zugesetzt werden, wobei die verschiedensten üblichen Lösungen, z. B. Traubenzuckerlösungen, Laevulose-Lösungen, Sorbitlösungen, Xylitlösungen oder geeignete Elektrolytlösungen einschließlich physiologischer Kochsalzlösung Verwendung finden können. Der Arzt kann die für den jeweiligen Patienten am besten geeignete Trägerlösung auswählen, diese mit der vorrätigen stabilen Injektionslösung des Äthion- oder Prothionamids mit Nikotinsäureamid in Glycerinformal versetzen und sofort mit der Infusion beginnen. Selbst bei Verdünnungen bis zu 100 Teile wäßrige Infusionsträgerlösung auf 1 Teil Glycerinformallösung bleiben die Aktivsubstanzen überraschenderweise vollständig gelöst, so daß die Glycerinformalmenge je Infusion sehr niedrig gehalten werden kann. The invention thus makes it possible to use the sithion or prothionamide base together with nicotinic acid amide with the addition of approximately molar amounts of a weak one Acid, such as lactic acid or salicylic acid, dissolved in glycerol formal as a ready-to-use injection solution manufacture, sell and store. Since buffering because of the Only weakly acidic reaction of the solutions is absent, the injection solution according to the invention can can be added directly to any suitable aqueous carrier solution, wherein various common solutions, e.g. B. Dextrose solutions, laevulose solutions, Sorbitol solutions, xylitol solutions or suitable electrolyte solutions including physiological Saline solution can be used. The doctor can do that for each patient Select the most suitable carrier solution, this with the stable injection solution available of the ethione or prothionamide with nicotinic acid amide in glycerol formal and start the infusion immediately. Even when diluted up to 100 parts aqueous The active ingredients remain in the infusion carrier solution to 1 part of formal glycerine solution Surprisingly, completely dissolved, so that the amount of formal glycerol per infusion can be kept very low.

Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß es nicht mehr erforderlich ist, das Hydrochlorid des Athion- oder Prothionamids in Trockensubstanz herzustellen, da nunmehr die Base direkt zusammen mit der geeigneten Säure zur Herstellung der Injektionslösung gelöst werden kann. Bei der Gewinnung der Hydrochloride treten wegen der damit verbundenen Umkristallisierungsvorgänge erhebliche Verluste an Aktivsubstanz ein, da wegen der Oxydationsempfindlichkeit der Verbindungen gewisse Zersetzungserscheinungen unvermeidlich sind und die unbrauchbar gewordenen Mutterlaugen verworfen werden müssen. Another advantage of the invention is that there is no more is required, the hydrochloride of the Athion- or Prothionamids in dry matter to produce, since now the base is used directly together with the appropriate acid for production the injection solution can be dissolved. Step in the extraction of the hydrochloride because of the associated recrystallization processes, considerable losses of active substance because of the sensitivity of the compounds to oxidation, there are certain signs of decomposition are inevitable and the mother liquors that have become unusable are discarded have to.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die folgenden Beispiele dienen. The following examples are intended to explain the invention in greater detail serve.

Beispiel 1 500 mg 2-Athylthioisonikotinsäureamid in Form der freien Base wurden in 7,2 ml Glycerinformal gelöst, worauf 420 mg Salicylsäure zugeführt wurden. Example 1 500 mg of 2-ethylthioisonicotinamide in the form of the free Base were dissolved in 7.2 ml of glycerol formal, whereupon 420 mg of salicylic acid were added became.

Es wurde eine klare Lösung erhalten, der zur Verbesserung der Verträglichkeit 100 mg Nikotinsäureamid zugesetzt wurden. Auch diese Verbindung löste sich klar auf, ohne daß irgendeine Ausflockung stattfand. Die Verbindungen lösen sich bereits bei Raumtemperatur, doch kann die Auflösung durch Erwärmen beschleunigt werden. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung in Glasampullen abgepackt und bei 1000 C 1 Stunde lang sterilisiert. Die Lösung zeigte auch nach längerer Lagerung keinerlei Veränderung.A clear solution was obtained, which was used to improve tolerability 100 mg of nicotinic acid amide were added. This connection was also clearly broken without any flocculation taking place. The connections are already loosening at room temperature, but the dissolution can be accelerated by heating. After filtering, the solution was packaged in glass ampoules and kept at 1000 C 1 Sterilized for hour. Even after prolonged storage, the solution did not show any Change.

Die Lösung ließ sich mit 500 ml einer 0,90/oigen physiologischen Kochsalz- oder einer 5-, 10- bzw. The solution could be with 500 ml of a 0.90% physiological Saline or a 5-, 10- or

200/oigen Traubenzuckerlösung ohne irgendwelche Ausfällungs- oder Ausflockungserscheinungen glatt vermischen.200% dextrose solution without any precipitation or Mix the flocculation phenomena smoothly.

Beispiel 2 Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch an Stelle von 2-Athyl- nunmehr 2-Propylthioisonikotinsäureamid in einer Menge von 500 mg Verwendung fand. Die Eigenschaften der erhaltenen Lösung entsprachen vollkommen der gemäß Beispiel 1 hergestellten.Example 2 Example 1 was repeated, but instead of of 2-ethyl- now 2-propylthioisonicotinamide in an amount of 500 mg use found. The properties of the solution obtained corresponded completely to those according to the example 1 manufactured.

Beispiel 3 Die Beispiele 1 und 2 wurden wiederholt, wobei jedoch 610mg Milchsäure verwendet wurden. Die erhaltenen Lösungen zeigten die gleichen Eigenschaften. Example 3 Examples 1 and 2 were repeated, but with 610 mg of lactic acid were used. The solutions obtained showed the same Properties.

An Stelle von Salicylsäure oder Milchsäure können mit dem gleichen Erfolg auch 350 mg Zitronensäure oder 320 mg L-Apfelsäure eingesetzt werden. Instead of salicylic acid or lactic acid you can use the same Success also 350 mg citric acid or 320 mg L-malic acid can be used.

Claims

Claims: 1. 2-Sithylthioisonicotinamide or 2-Propylthioisonicotinamide injection solutions containing, stable and miscible with aqueous carrier solutions, characterized in that they use glycerol formal as a solvent or solubilizer and a weak acid in an amide to acid molar ratio of about 1: 1 contain.

2. Tniektionslösungen according to claim 1, characterized in that they contain salicylic acid or lactic acid as a weak acid.

3. Injection solutions according to claims 1 or 2, characterized in that that they also contain nicotinic acid amide.

The invention relates to stable, miscible with aqueous carrier solutions Injection solutions containing 2-ethylthioisonicotinamide (ethionamide) or 2-propylthioisonicotinamide (Prothionamide) included.

Ethionamide is an effective anti-tuberculosis drug that has been around for about 7 years is on the market and has increasingly found its way into practice. More recently The use of prothionamide is also increasing, as it is almost compared to ethionamide equally good effectiveness should be more tolerable. The connections are both administered orally and parenterally.

When administered orally, the good efficacy of Athion- and prothionamide compared to certain side effects, especially the liver and the nervous system will be attacked. Subjectively, there are disturbances in the stomach and tract for the patient in the foreground.

From the beginning, the parenteral administration of ethionamide was used in the form of intravenous infusions recommended as clinical studies have shown that the ethionamide infusion is clearly better tolerated than administered orally Athion tablets. In the clinical administration of the compounds is therefore the Treatment with infusion solutions is clearly preferable, but the great practical Difficulties in the way because it has so far not been possible to obtain stable injection solutions to manufacture.

The sithionamide and prothionamide bases are practically insoluble in water. The bases dissolve in some organic solvents, but are suitable these solvents are not for parenteral administration, in addition to the fact that the bases already by adding small amounts of water from the organic medium be precipitated. Only the corresponding hydrochlorides are right in water easily soluble, but these solutions are unstable because of the oxidation of the thio group Decomposition of the active substance occur. The salts of weaker acids have against it the disadvantageous property in purely aqueous solution with separation of the free Bases to be split hydrolytically.

Therefore, since the beginning of clinical use only the hydrochloride as sterile filled dry substance on the market. The hydrochloride must be obtained from the doctor immediately dissolved in water and added to an infusion carrier solution before use. As the hydrochloride reacts strongly acidic in water, the infusion solution after adding the ethione or prothionamide hydrochloride to the neutral carrier solution pH 2 to 3, which is not acceptable for intravenous infusion is. It is therefore still necessary to use the infusion carrier solution for the additive to buffer the hydrochloride specifically, which can be achieved by adding sodium carbonate or Sodium lactate can happen.

The side effects of the ethionamide are partly cleared up and as an antivitamin effect against nicotinic acid amide has been identified.

The compatibility of the ethionamide can therefore be improved considerably if nicotinic acid amide is administered at the same time. While this is the case with the Oral use in the form of tablets is readily possible, the manufacture prepares corresponding solutions great difficulties because the nicotinic acid amide in the presence of ethionamide hydrochloride immediately leads to flocculation which is infused makes impossible.

Ethionamide for infusion purposes therefore comes in packs with the following Contents on the market: 1. a bottle with sterile filled ethionamide hydrochloride as dry substance, 2. an ampoule with Aqua pro injectione to dissolve the hydrochloride, 3. an ampoule with sodium bicarbonate solution as a buffer compound, 4. an ampoule with nicotinic acid amide solution.

In order to administer the infusion it is necessary to first have the Dissolve ethionamide hydrochloride in the distilled water, including a few minutes must be shaken for a long time, after which the finished solution is drawn up with a syringe can be. Furthermore, an infusion carrier solution (e.g. physiological saline solution) the sodium bicarbonate solution can be added under sterile conditions. In the The carrier solution buffered in this way can now be injected with the sithionamide hydrochloride solution will. Before starting the infusion, the nicotinic acid amide, which is in a separate The ampoule supplied must be injected separately into the patient as it is the Do not allow infusion solution to be mixed.