DE1617433C - Verfahren zur Herstellung von 5,5 Diphenyl hydantoin Natrium Losungen fur Injektionszwecke - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von klaren 5,5-DiphenyIhydantoin-Natrium-Lösungen für Injektionszwecke, die hitzesterilisierbar und unbegrenzt lagerfähig sind.

5,5-DiphenyIhydantoin (DPH) bzw. dessen Natriumsalz (DPH-Na) rinden zur therapeutischen Behandlung des Status epilepticus in Form von Injektionslösungen Anwendung. Es ist jedoch bisher noch nicht gelungen, unbegrenzt stabile, medizinisch gut verträgliche wäßrige Lösungen herzustellen. Die Löslichkeit des DPH in den üblichen physiologisch verträglichen Lösungsmitteln ist mäßig und in Wasser besonders gering; 100 ml Wasser vermögen bei 25° C nur 2,3 mg DPH zu lösen. Die Verwendung von DPH-Na ist sehr problematisch, weil das DPH eine äußerst schwache Säure (pK_s = 9,2) ist, so daß im physiologisch verträglichen pH-Bereich •wegen der Hydrolyse des Salzes stets die freie Säure in Form von DPH ausfällt. Wasserfreie Lösungsmittel kommen in Anbetracht der dann erforderlichen großen Lösungsmittelmengen, die je Dosis in der Größen-Ordnung von 5 bis 30 ml liegen, von vornherein nicht in Betracht, da sowohl Gewebereizungen als auch andere nichttragbare Nebenwirkungen auftreten. Aus diesen Gründen gibt es bislang keine stabilen, physiologisch verträglichen DPH- bzw. DPH-Na-lösungen mit einer Mindestkonzentration von 5°/o an aktivem Wirkstoff, wie sie in der Praxis benötigt werden. Man hat sich deshalb so behelfen müssen, daß man das sterilisierte trockene DPH-Na unmittelbar vor der Injektion in einem Gemisch von 1,2-PropyIenglykol, Äthanol und Wasser löst. Diese Lösung ist zwar zunächst klar, jedoch nicht lagerfähig. Sie muß daher bei Bedarf stets frisch bereitet werden.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß man spritzfertige und unbegrenzte stabile wäßrige Lösungen von 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium herstellen kann, wenn man 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium in einem Lösungsmittelgemisch löst, das Wasser und. 40 bis 50 Volumprozent Tetrahydrofurfurylalkoholpolyäthylenglykoläther enthält, wobei bei einer 50 VolumprozentTetrahydrofurfurylalkohol-polyäthylenglykoläther enthaltenden Lösung bis zu 20 Volumprozent des Äthers durch Alkohol ersetzt werden können.

Aus toxikologischen Gründen ist es von großer Bedeutung, daß der Anteil des Wassers 50 bis 60°/o betragen kann. Darüber hinaus ist es wie gesagt möglich, einen Teil des Tetrahydrofurfurylalkohols durch ein anderes physiologisch verträgliches Lösungsmittel, nämlich Äthanol zu ersetzen, ohne daß die Stabilität der Lösungen beeinträchtigt wird. Die erfindungsgemaß erhaltenen, durch Erhitzen leicht sterilisierbaren Lösungen sind physiologisch gut verträglich und haben sich klinisch für die Behandlung des Status epilepticus ausgezeichnet bewährt.

Tetrahydrofurfurylalkohol - polyäthylenglykoläther hat einen Siedepunkt von 80 bis 155°C bei 0,01 mm Hg und ist im Handel erhältlich; es handelt sich dabei um ein Produkt, welches durchschnittlich zwei Äthylenglykoleinheiten je Molekül enthält. Es ist bereits, bekannt, daß man dieses Lösungsmittel für Acetylcholin-Injektionslösungen verwenden kann. Dabei beruhen die Vorteile des genannten Lösungsmittels bei Verwendung in wasserfreiem Zustand darauf, daß eine Hydrolyse des Acetyleholins nicht eintritt und daß darüber hinaus eine Umesterung des Acelylcholins mit dem Lösungsmittel überhaupt nicht oder zumindest nur in untergeordnetem Maße stattfindet. Das Problem der Herstellung wäßriger Acetylcholin oder Acctylcholinchloridlösungen konnte auf diese Weise jedoch nicht befriedigend gelöst werden. Aus diesem Stand der Technik konnte nicht die Lehre abgeleitet werden, daß sich gerade Tetrahydrofurfurylalkohol-polyäthylenglykoläther als Lösungsvermittler zur Herstellung von, wäßrigen DPH-Na-Lösungen eignen würde, denn das Problem der Hydrolyseempfindlichkeit besteht in einem wäßrigen Lösungsmittelsystem nach wie vor. Es handelt sich bei der Erfindung um einen glücklichen Griff aus einer großen Anzahl von Möglichkeiten, denn obgleich die gestellte Aufgabe auf Grund der vorhandenen Hinweise und der offensichtlichen Kapitulation der Fachwelt vor den bestehenden Schwierigkeiten unlösbar erschien, hat der Erfinder aus der praktisch unbegrenzten Zahl möglicher Lösungsmittelsysteme das für die Herstellung stabiler wäßriger DPH-Na-Injektionslösungen geeignete herausgefunden. Dabei ist zu berücksichtigen, daß das durch die Erfindung gelöste Problem annähernd 30 Jahre lang bestand und daß die von dem Erfinder herangezogenen Mittel zur Lösung des Problems ebenfalls etwa 10 Jahre lang zur Verfügung standen, ohne daß die Fachwelt den von der Erfindung beschrittenen Weg eingeschlagen hat.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen ' Verfahrens gegenüber der bisher üblichen Arbeitsweise liegt darin, daß dem Arzt stets, vor allem in Notfallsituationen, eine Ampulle mit einer spritzfertigen Lösung zur Verfügung steht. In der medizinischen Praxis ist dies von erheblicher technischer und wirtschaftlicher Bedeutung, da die Notwendigkeit entfällt, vor jeder Anwendung die Injektionslösung aus einer Trockenampulle frisch herzustellen. Tierexperimente zeigten darüber hinaus, daß auch versehentliche intraarterielle Injektionen, wie sie beim Status epilepticus wegen der großen Unruhe des Patienten vorkommen können, im Gegensatz zu anderen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen noch gut vertragen werden.

In den folgenden Beispielen soll die Erfindung noch näher erläutert werden.

Beispiel 1

5,435 g 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium wurden in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofurfurylalkoholpolyäthylenglykoläther und 8 ml Wasser durch leichtes Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt, keimfrei filtriert, in Ampullen abgefüllt und in den verschlossenen Ampullen 20 Minuten lang bei 12O⁰C sterilisiert; sie eiwies sich bei Lagerung bei 4 bis 20°C als unbegrenzt stabil.

B e i s ρ i e 1 2

Wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde eine stabile wäßrige Lösung hergestellt, die in 100 ml Lösung 5,435 g 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium und 40 ml Tetrahydrofurfurylalkohol-polyäthylenglykoläther enthielt.

Beispiel 3

Wie im Beispiel I beschrieben, wurde eine stabile wäßrige Lösung hergestellt, die in 100 ml Lösung 5,435 g 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium und 30 ml Tetrahydrofurfurylalkohol-polyäthylcnglykoläther sowie 20 ml Äthanol enthielt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von hitzcsterilisierbaren, unbegrenzt stabilen 5,5-Diphenylhydantoin-Natriiim-Lösungeii für Injektionszwecke, da-

   durch gekennzeichnet, daß man 5,5-Diphenylhydantoin-Natrium in einem Lösungsmittelgemisch löst, das Wasser und 40 bis 50 Volumprozent Tetrahydrofurylalkohol-polyäthylenglykoläther enthält, wobei bei einer 50 Volumprozent Tetrahydrofurfurylalkohol - polyathylenglykoläther enthaltenden Lösung bis zu 20 Volumprozent des Äthers durch Alkohol ersetzt werden können.