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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten wässerigen isotonischen Augenarzneilösung, die Trimethoprim und Polymyxin als aktive Bestandteile, einen Träger hiefür, Natriumäthylquecksilberthiosalicylat als Konservierungsmittel und ein isotonisches Mittel enthält.
Natriumäthylquecksilberthiosalicylat ist ein wirksames Antipilz- und antibakterielles Mittel, das weitverbreitet als Konservierungsmittel in pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere flüs- sigen Formulierungen, wie ophthalmischen Lösungen, verwendet wird. Es wurde bereits vor langer
Zeit erkannt, dass sich diese Verbindung in wässerigen Medien zersetzt, da aber seine biologische, d. h. konservierende, Wirkung dadurch nicht beeinträchtigt wird, wurde einer derartigen Zer- setzung bisher keine grosse Aufmerksamkeit geschenkt. Jedoch wurden in letzter Zeit die Anforde- rungen der zuständigen Behörden immer strenger und, um ein Produkt auf den Markt zu bringen, ist es wesentlich, diesen neuen Kriterien Rechnung zu tragen.
Unter diesen Kriterien befinden sich jene, dass das Produkt und dessen Bestandteile für Menschen nicht toxisch sind und unter üblichen
Lagerungsbedingungen stabil sind. Die Toxizität irgendwelcher Zersetzungsprodukte kann unbekannt oder nur wenig charakterisiert worden sein. Die Stabilität der Bestandteile, die möglicherweise zu toxischen Spaltungsprodukten Anlass geben können, ist in dieser Hinsicht von besonderer Wichtig- keit, und unter derartigen Bestandteilen sind quecksilberhaltige Konservierungsmittel, wie Natrium- äthylquecksilberthiosalicylat.
Flüssige pharmazeutische Augenformulierungen enthalten oft isotonische Mittel, um zu gewähr- leisten, dass die Formulierung mit Tränensekretionen isotonisch ist. Obwohl derartige Formulierun- gen in einer nichtisotonischen Form dargereicht werden können, wird es im allgemeinen bevorzugt, derartige Formulierungen isotonisch zu machen, um Beschwerden des Patienten, einen biologischen
Schaden für den Patienten oder eine unwirksame Behandlung zu vermeiden. So verursachen beispiels- weise nichtisotonische ophthalmische Formulierungen ein starkes Brennen der Augen, das nicht nur zu einem Unbehagen des Patienten führt, sondern auch zu einem Verlust der aktiven Bestandteile an der Wirkungsstelle durch Tränen der Augen und somit zu einer unwirksamen Behandlung.
Die am meisten verwendeten isotonischen Mittel sind ionogene Mittel, insbesondere Natriumchlorid. Jedoch bewirken ionogene isotonische Mittel, wie Natriumchlorid, eine rasche Zersetzung von quecksilberhaltigen Konservierungsmitteln, wie Natriumäthylquecksilberthiosalicylat. Das Ausmass der Zersetzung ist derart, dass häufig keines der ursprünglichen Konservierungsmittel länger als einige Tage nach Herstellung der Formulierung erhalten bleibt, während die Lebenszeit derartiger Formulierungen aber in Jahren gemessen wird.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass, wenn für bestimmte flüssige Formulierungen eine nichtionogene Di- bzw. Polyhydroxyverbindung als isotonisches Mittel verwendet wird, die Zersetzung von quecksilberhaltigen Konservierungsmitteln, wie Natriumäthylquecksilberthiosalicylat, praktisch angehalten wird und mit jener in einfachen wässerigen Medien vergleichbar ist.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierenden wässerigen isotonischen Augenarzneilösung, die Trimethoprim und Polymyxin als aktive Bestandteile, einen Träger hiefür, Natriumäthylquecksilberthiosalicylat als Konservierungsmittel und ein isotonisches Mittel enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, dass als isotonisches Mittel im wesentlichen unter Ausschluss des Einsatzes von ionogenen isotonischen Mitteln eine nichtionogene Dibzw. Polyhydroxyverbindung aus der Gruppe Dextrose, Lactose, Mannit, Saccharose, Propylenglykol und Glycerin mit einer Molmasse von weniger als 750 eingesetzt wird.
Die DE-OS 2461570 bezieht sich auf pharmazeutische Formulierungen, wobei aber eine isotonische Formulierung, wie sie erfindungsgemäss hergestellt wird, nicht spezifisch geoffenbart ist. Das einzige isotonische Mittel, das in dieser DE-OS als solches geoffenbart ist, ist Natriumchlorid : jede der in den Beispielen erläuterten isotonischen Augenlösungen enthält diese Substanz. Obwohl die Formulierung gemäss Beispiel 2 dieser DE-OS eine Polyhydroxyverbindung, nämlich Hydroxypropylmethylzellulose enthält, dient diese zum Einstellen der Viskosität und nicht als isotonisches Mittel. Natriumchlorid ist in diesem Beispiel in einem Anteil von 0, 83% vorhanden ; dieser Anteil liegt innerhalb des Bereiches von 0, 8 bis 0, 9% Natriumchlorid, der im allgemeinen verwendet wird, um Formulierungen isotonisch zu machen.
Es ist somit anzunehmen, dass, wenn es sich bei der Formulierung gemäss Beispiel 2 um eine isotonische Lösung handelt, einzig und allein das Natrium-
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chlorid die Isotonizität verleiht.
Propylenglykol und Polyäthylenglykol sind spezifisch in Beispiel 7 genannt, doch bezieht sich dieses Beispiel auf eine Salbe und nicht auf eine Lösung. Die Glykole werden lediglich als
Träger verwendet und nicht als isotonisches Mittel, ausserdem enthält die betreffende Formulierung kein Natriumäthylquecksilberthiosalicylat.
Die US-PS Nr. 3, 415, 929 offenbart Lösungen, die (unter anderem) Polymyxin, Glykole, wie
Propylenglykol, Salze (z. B. Natriumchlorid), um die Lösungen isotonisch zu machen, und Konservie- rungsmittel, wie Natriumäthylquecksilberthiosalicylat, enthalten. Lösungen, die Trimethoprim enthal- ten, sind nicht geoffenbart.
Glykole werden als Lösungsmittel, nicht aber als isotonische Mittel vorgeschlagen und ausser- dem gibt es keine Beispiele von Formulierungen, die sowohl Glykole als auch Natriumäthylquecksil- berthiosalicylat enthalten.
Während die Beispiele 1 und 2 der genannten US-PS jeweils Lösungen offenbaren, die eine
Polyhydroxyverbindung (Poly-1, 3-1/4-glucosid) und Natriumäthylquecksilberthiosalicylat enthalten, dürfte auf Grund der Beschreibung die Polyhydroxyverbindung als Träger und nicht als isotoni- sches Mittel wirken. In diesem Zusammenhang sei bemerkt, dass in Spalte 1, Zeilen 25 bis 32, darauf hingewiesen ist, dass diese Verbindung einem ähnlichen Zweck dient wie Hydroxypropyl- methylzellulose.
Die US-PS Nr. 3, 755, 561 offenbart Lösungen, die unter anderem Polyäthylenglykol und Natrium- äthylquecksilberthiosalicylat zur Verwendung beim Behandeln von weichen Kontaktlinsen vom Geltyp enthalten. Polyäthylenglykol wird verwendet, um eine erhöhte Flüssigkeitsretention und einen weich- machenden Effekt vorzusehen, nicht aber als isotonisches Mittel.
Natriumäthylquecksilberthiosalicylathaltige Lösungen werden weder spezifisch geoffenbart noch werden isotonische Mittel überhaupt erwähnt. In dieser Hinsicht sei bemerkt, dass es keinerlei
Grund gibt, warum eine Linsenbehandlungslösung überhaupt isotonisch sein sollte.
Die DE-OS 2526998 offenbart (Beispiel 3) unter anderem eine Augenlösung, die Polyäthylen- glykol und Natriumäthylquecksilberthiosalicylat enthält. Jedoch wird das Polyäthylenglykol als
Feuchthaltemittel verwendet, um die Flüssigkeitsretention zu erhöhen und das Austrocknen des
Auges zu verhindern, nicht aber als ein isotonisches Mittel. Es gibt in dieser DE-OS keinerlei
Angabe, ob die genannte Lösung isotonisch ist oder ob das Natriumäthylquecksilberthiosalicylat stabilisiert ist.
Was die DE-OS 2714676 betrifft, sei bemerkt, dass diese Augentropfen offenbart, die Polyhydroxyverbindungen enthalten, wobei aber die Hauptfunktion dieser Verbindungen die Modifizierung der Viskosität ist. Die Polyhydroxyverbindungen an sich wirken nicht als isotonische Mittel.
Es wird auf Anspruch 10 dieser DE-OS verwiesen, gemäss welchem Augentropfen zusätzlich Salze als isotonische Mittel enthalten, bzw. die Offenbarung von verschiedenen Salzen als isotonische Mittel auf Seite 12 der genannten DE-OS.
Es scheint auch, dass die Polyhydroxyverbindung eine polymere Substanz sein muss, die erfindungsgemäss nicht zum Einsatz kommt.
Ähnliches gilt auch für die DE-OS 2649095, die ebenfalls Augentropfen offenbart, die polymere hydroxylierte Substanzen enthalten. Es werden nur ionogene Salze als isotonische Mittel geoffenbart.
Die erfindungsgemäss erhältlichen flüssigen Formulierungen sind entweder zur Gänze oder teilweise wässerig, in welchem Fall der nichtwässerige Teil irgendein organisches Lösungsmittel bzw. irgendwelche organischen Lösungsmittel sind, die üblicherweise in derartigen flüssigen Formulierungen verwendet werden.
Als quecksilberhaltiges Konservierungsmittel wird, wie bereits festgestellt, Natriumäthylquecksilberthiosalicylat eingesetzt. Das Konservierungsmittel muss in einem wirksamen Anteil vorhanden sein, der gewöhnlich im Bereich von 0, 1 bis 0, 0001% Masse/Vol. liegt, vorzugsweise weniger als 0, 01% Masse/Vol., insbesondere etwa 0, 005% Masse/Vol., beträgt. Erfindungsgemäss eingesetzte isotonische Mittel machen eine Lösung bei einer Konzentration von 10% Masse/Vol. oder weniger, vorzugsweise 5% Masse/Vol. oder weniger, isotonisch, sind für die Formulierung nicht schädlich und auch für den Empfänger derselben weder schädlich noch irritierend. Vorzugsweise wird erfindungs-
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gemäss Propylenglykol als isotonisches Mittel verwendet.
Wenn hier von isotonischen Formulierungen gesprochen wird, bedeutet dies, dass die Formulierungen mit der Tränenflüssigkeit isotonisch sind. Somit weist eine isotonische Lösung einen osmotischen Druck von 270 bis 320 Milliosmol/kg Wasser (mosm/kg HzO), insbesondere 280 bis 300 mosm/kg H2O, ganz besonders etwa 290 mosm/kg H20 auf.
Das isotonische Mittel wird vorzugsweise durch Mikroorganismen nicht leicht metabolisiert.
Weiterhin wird es vorgezogen, dass das isotonische Mittel kein Nährmittel für Mikroorganismen ist.
Somit sind die bevorzugten isotonischen Mittel mehrwertige Alkohole, insbesondere jene, die oben identifiziert wurden, die in manchen Fällen selbst antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen. Das bevorzugte isotonische Mittel ist Propylenglykol, das herkömmliche Augenlösungen mit den Tränenausscheidungen bei einer Konzentration von etwa 2, 0% Masse/Vol. isotonisch macht.
Für Augenformulierungen, wie Augentropfen, die erwünschtermassen isotonisch sind, ist der Zusatz eines Konservierungsmittels wesentlich, da die Formulierungen im allgemeinen in einer Mehrfachdosierungsform vorgesehen werden und, wenn sie einmal geöffnet sind, nicht in sterilem Zustand aufbewahrt werden können.
Trimethoprim und Polymyxin können in jeder Form vorhanden sein, in der sie in derartigen Formulierungen herkömmlicherweise vorhanden sind. Insbesondere können sie als Säureadditionssalze, wie als Sulfate, vorliegen. Die Anteile und das Verhältnis von Trimethoprim zu Polymyxin können ebenfalls so sein, wie dies in derartigen Formulierungen üblich ist, d. h. von 0, 01 bis 1 g Trimethoprim pro 1 Megaeinheit Polymxin, insbesondere etwa 0, 1 g Trimethoprim pro 1 Megaeinheit Polymyxin. Die Formulierungen enthalten zweckmässigerweise etwa 1 g/l Trimethoprim und 10 Megaeinheiten/1 Polymyxin.
Die erfindungsgemäss hergestellten Formulierungen können nach jeder Methode hergestellt werden, die in der Pharmazie für die Herstellung derartiger Formulierungen bekannt ist, bei welchen jeweils der aktive Bestandteil mit dem flüssigen Träger gemischt wird.
Die folgenden Versuche sowie das Ausführungsbeispiel sollen die Erfindung näher erläutern.
Versuch 1 : Wirkung von Natriumchlorid auf die Stabilität von Natriumäthylquecksilberthiosali- cylat in wässeriger Lösung Natriumäthylquecksilberthiosalicylat wurde in Form von 0, 1% (Masse/Vol. ), 0, 01% (Masse/Vol. ) und 0, 001% (Masse/Vol. ) Lösungen in Wasser und 0, 8% (Masse/Vol. )
EMI3.1
15 Tagen festgestellt.
Die HPLC wurde unter Verwendung einer Cecil CE 210-Pumpe (der Firma Cecil Instruments, Cambridge, Grossbritannien) mit einer 250 mm Kolonne aus rostfreiem Stahl, 4 mm i. d., die mit Spherisorb 10 ODS beladen war, unter Anwendung einer Mischung aus Methanol-Wasser-Phosphorsäure, 60 : 50 : 1, als Eluierungsmittel bei einer Strömungsrate von 2, 6 ml. min -1 und einem Druck von 12, 5 MPa durchgeführt, wobei das Injektionsvolumen 25 111 betrug und bei Umgebungstemperatur gearbeitet wurde ; Identifizierung durch einen Cecil CE 212-UV Detektor (der Firma Cecil Instruments, Cambridge, Grossbritannien) mit variabler Wellenlänge bei 222 nm.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I gezeigt.
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Tabelle I
EMI4.1
<tb>
<tb> Natriumäthylquecksilber-Temperatur <SEP> Zeit <SEP> HPLC-Prüfung <SEP> von <SEP> Natriumäthylthiosalicylat <SEP> zu <SEP> Beginn <SEP> C <SEP> Tage <SEP> quecksilberthiosalicylat-%
<tb> Anfangskonzentration
<tb> Konzentration <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> 0, <SEP> 8% <SEP> Kochsalz
<tb> 5 <SEP> 100, <SEP> 8 <SEP> 32, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 8 <SEP> 101, <SEP> 8 <SEP> 5
<tb> 50 <SEP> 28, <SEP> 9 <SEP> 5
<tb> 0, <SEP> 001
<tb> 5 <SEP> 105, <SEP> 2 <SEP> 30, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 15 <SEP> 96, <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> 50 <SEP> 44, <SEP> 6 <SEP> nicht <SEP> verfügbar
<tb> 5 <SEP> 103, <SEP> 3 <SEP> 69, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 8 <SEP> 99, <SEP> 7 <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 50 <SEP> 95, <SEP> 1 <SEP> 50, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 01 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 95,
<SEP> 6 <SEP> 69, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 15 <SEP> 104, <SEP> 3 <SEP> 59, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 50 <SEP> nicht <SEP> ver- <SEP> nicht <SEP> verfügbar
<tb> fügbar
<tb> 5 <SEP> 104, <SEP> 7 <SEP> 98, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 8 <SEP> 97, <SEP> 6 <SEP> 96, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 50 <SEP> 99, <SEP> 9 <SEP> 92, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 1
<tb> 5 <SEP> 88, <SEP> 2 <SEP> 89, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 15 <SEP> 79, <SEP> 4 <SEP> 72, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 50 <SEP> 76, <SEP> 8 <SEP> nicht <SEP> verfügbar
<tb>
Die Ergebnisse zeigen, dass in wässeriger Lösung eine schwache Zersetzung des Natriumäthylquecksilberthiosalicylats stattgefunden hatte, diese aber in Anwesenheit von Natriumchlorid wesentlich war.
Versuch 2 : Vergleichende Wirkung von isotonischen Mitteln auf die Stabilität von Natriumäthylquecksilberthiosalicylat in Augenformulierungen.
EMI4.2
und ein isotonisches Mittel, wurde hergestellt. Die Formulierungen waren mit der im nachfolgenden Beispiel beschriebenen identisch, mit der Ausnahme, dass sie die isotonischen Mittel enthielten, die in der nachstehenden Tabelle II angegeben sind. In einem Fall wurde kein isotonisches Mittel zugegeben, um eine Kontrolle zu erhalten. Der Anteil jedes isotonischen Mittels reichte aus, um die Formulierungen mit den Tränenausscheidungen isotonisch zu machen. Die Formulierungen wurden bis zu 6 Wochen bei 250C gelagert und der Natriumäthylquecksilberthiosalicylatgehalt, wie in Ver-
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such 1 beschrieben, nach 3 Tagen und 1, 3 und 6 Wochen bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II angeführt.
Tabelle II
EMI5.1
<tb>
<tb> Natriumäthylquecksilberthiosalicylatgehalt
<tb> Isotonisches <SEP> Mittel <SEP> (% <SEP> zugesetzter <SEP> Anteil) <SEP> bestimmt <SEP> durch <SEP> HPLC
<tb> zu <SEP> Beginn* <SEP> 3 <SEP> Tage <SEP> 1 <SEP> Woche <SEP> 3 <SEP> Wochen <SEP> 6 <SEP> Wochen
<tb> keines <SEP> 100-100 <SEP> 103 <SEP> 98
<tb> Natriumchlorid <SEP> 100 <SEP> 36 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> Borsäure <SEP> 92, <SEP> 5-86 <SEP> 84 <SEP> 82
<tb> Natriumedetat <SEP> 101 <SEP> - <SEP> 97 <SEP> 87 <SEP> 84
<tb> Propylenglykol <SEP> 96-94, <SEP> 5 <SEP> 93 <SEP> 95
<tb> Glycerin <SEP> 95-97, <SEP> 5 <SEP> 95 <SEP> 97
<tb> Mannit <SEP> 96-97, <SEP> 5 <SEP> 96 <SEP> 98
<tb>
* bestimmt durch HPLC wenigen Stunden nach der Herstellung
Die Ergebnisse zeigen,
dass die Augentropfen unter Einsatz ionogener isotonischer Mittel einen wesentlichen Natriumäthylquecksilberthiosalicylatverlust nach 6 Wochen (15 bis 20%) erlitten, während bei Einsatz der erfindungsgemäss eingesetzten Polyhydroxyverbindungen die Verluste im Vergleich zur Kontrolle vernachlässigbar waren.
Beispiel : Augenformulierung
EMI5.2
Versuch 3 : Stabilität von Natriumäthylquecksilberthiosalicylat in erfindungsgemäss hergestellten Augenformulierungen.
Chargen der Augenformulierungen des vorstehend angeführten Beispiels wurden bei 25 C 1 Jahr lang gelagert und dann auf den Natriumäthylquecksilberthiosalicylatgehalt untersucht.
Die Ergebnisse gehen aus Tabelle III hervor.
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Tabelle III
EMI6.1
<tb>
<tb> --Natrimäthylquecksilberthiosalicylatgehalt
<tb> Lagerungszeit <SEP> (% <SEP> zugesetzter <SEP> Anteil)
<tb> Probe <SEP> 1 <SEP> Probe <SEP> 2 <SEP> Probe <SEP> 3 <SEP> Probe <SEP> 4
<tb> anfänglich <SEP> 99, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP> 95, <SEP> 8 <SEP> 96, <SEP> 8 <SEP> ; <SEP> 98, <SEP> 2 <SEP> 95, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> 98, <SEP> 2 <SEP> 96, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> 95, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 1 <SEP> Jahr <SEP> 99, <SEP> 0 <SEP> 87, <SEP> 7 <SEP> 95, <SEP> 2 <SEP> 97, <SEP> 6 <SEP>
<tb> (nach <SEP> 6 <SEP> Monaten)
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten wässerigen isotonischen Augenarzneilösung, die Trimethoprim und Polymyxin als aktive Bestandteile, einen Träger hiefür, Natriumäthylquecksilberthiosalicylat als Konservierungsmittel und ein isotonisches Mittel enthält, dadurch gekennzeichnet, dass als isotonisches Mittel im wesentlichen unter Ausschluss des Einsatzes von ionogenen isotonischen Mitteln eine nichtionogene Di- bzw. Polyhydroxyverbindung aus der Gruppe Dextrose, Lactose, Mannit, Saccharose, Propylenglykol und Glycerin mit einer Molmasse von weniger als 750 eingesetzt wird.