DE69332939T2 - Ophthalmische pharmazeutische Zubereitung die N-Acetylcystein und Polyvinylalkohol enthält - Google Patents

Ophthalmische pharmazeutische Zubereitung die N-Acetylcystein und Polyvinylalkohol enthält Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmologischen Verwendung, und sie betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Assoziation von N-Acetylcystein und Polyvinylalkohol enthält und sich zur Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca eignet.
  • Keratokonjunktivitis sicca, allgemein bekannt als Trockenes-Auge-Syndrom, ist eine ophthalmologische Erkrankung, die durch eine geringere Produktion von Tränensekretion und eine Veränderung der Zusammensetzung des Tränenfilms gekennzeichnet ist.
  • Diese Veränderungen sind für die Trockenheit der Hornhaut und in der Folge für Hyperämie, Schmerzen, Jucken, Brennen und Fremdkörpergefühl verantwortlich. Der einfachste therapeutische Ansatz bei der Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca ist die Verwendung sogenannter künstlicher Tränen, also von Lösungen von Polymeren, die in der Lage sind, die Dicke des Tränenfilms zu erhöhen und eine größere Flüssigkeitsmenge im Auge zu halten.
  • Polyvinylalkohol (The Merck Index – XI Ed. – No. 7562, Seite 1208), nachfolgend als PVA bezeichnet, ist ein synthetisches Polymer, dessen Verwendung zur Herstellung künstlicher Tränen weitverbreitet ist.
  • Die Verwendung künstlicher Tränen beeinflußt und löst nur ein paar der Probleme, die mit Keratokonjunktivitis sicca zusammenhängen, und speziell diejenigen, die auf die mechanischen Folgen der verminderten Fähigkeit des Tränenfilms zum Befeuchten und Schmieren zurückzuführen sind.
  • N-Acetylcystein (The Merck Index – XI Ed. – No. 82, Seite 14), nachfolgend als NAC bezeichnet, ist ein bekannter mukolytischer Wirkstoff, der wegen seiner Fähigkeit, mit Mukoproteinen in Wechselwirkung zu treten und dadurch die Viskosität des Tränenfilms zu verringern, auch schon bei der ophthalmologischen Therapie zur Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca verwendet wurde.
  • Die Verwendung von NAC zur Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca in einer ophthalmologischen Zusammensetzung, die auch Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose) enthält, wird in dem Belgischen Patent Nr. 901885 (Bruschettini S.r.l.) und in Drug and Therapeutic Bulletin, 1985, 23 (21), 81–82, beschrieben.
  • PVA und NAC wirken gegen die Symptome von Keratokonjunktivitis sicca mit zwei vollkommen verschiedenen Wirkungsmechanismen, nämlich Erhöhung der Dicke des Tränenfilms wegen der Klebrigkeitseigenschaften bzw. Abnahme der Viskosität des Tränenfilms wegen der mukolytischen Eigenschaften.
  • Die Japanische Patentanmeldung Nr. 59/28498 (Iatron Laboratories) beschreibt ein Reagens zum Nachweis von Harnstoff, das aus Urease, PVA, NAC und EDTA besteht.
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. 92/21049 (Allergan Inc.), die am 26. November 1992 veröffentlicht wurde, beschreibt Zusammensetzungen zur Inhibierung der Bildung von Protein- und/oder Lipidablagerungen auf Kontaktlinsen, die eine Thiolkomponente und eine Polymerkomponente für die Tragbarkeit enthalten. NAC wird zwar genannt, aber nicht als geeignete Thiolkomponente dargestellt.
  • Wir haben nun überraschend gefunden, daß die Assoziation von NAC und PVA bei der Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca im Vergleich zu einer Behandlung mit den einzelnen Komponenten der Assoziation zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome der Erkrankung führt, und zwar nicht nur hinsichtlich der Wirksamkeit, sondern auch hinsichtlich des Einsetzens der Wirkung.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Assoziation von NAC und PVA als Wirkstoff enthält.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eignet sich zur Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca.
  • Die Konzentration von NAC in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt im allgemeinen zwischen 3 und 5% Gewicht/Volumen.
  • Die Konzentration von PVA in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt im allgemeinen zwischen 1 und 97% Gewicht/Volumen.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann als flüssige pharmazeutische Zubereitung, beispielsweise Augentropfen, oder als feste pharmazeutische Zubereitung, beispielsweise Okulareinlagen, formuliert werden.
  • Es ist offensichtlich, daß die PVA-Konzentration in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung abhängig von der pharmazeutischen Zubereitung variiert. Insbesondere liegt die PVA-Konzentration bei Augentropfen zwischen 3 und 7% Gewicht/Volumen und bei Einlagen zwischen 10 und 97% Gewicht/Volumen.
  • Vorzugsweise werden NAC und PVA in der gleichen Gewicht/Volumen-Konzentration verwendet.
  • Besonders bevorzugt werden Konzentrationen von NAC und PVA in Höhe von 4% Gewicht/Volumen verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem zur Herstellung ophthalmologischer Formulierungen zweckmäßige pharmazeutische Hilfstoffe enthalten. Beispiele für solche Hilfsstoffe sind Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Chelatbildner, Antioxidantien und Salze zum Regulieren des osmotischen Drucks.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt nach üblichen Methoden.
  • Entsprechend allgemeiner Praxis bei Zusammensetzungen zur ophthalmologischen Anwendung müssen die Zusammensetzungen sterilisiert werden. Dieser Arbeitsschritt kann nach bekannten Methoden wie Sterilfiltration der Lösung oder Erhitzen der Lösung in der gebrauchsfertigen Ampulle erfolgen.
  • Wie oben angegeben führt die NAC-PVA-Assoziation im Vergleich zu einer Behandlung mit NAC allein oder mit PVA allein zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome von Keratokonjunktivitis sicca, und zwar nicht nur hinsichtlich der Wirksamkeit, sondern auch hinsichtlich des Einsetzens der Wirkung.
  • Tatsächlich wurde die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit ähnlichen Zusammensetzungen verglichen, die die gleichen Mengen allein an PVA bzw. allein an NAC enthielten (siehe Beispiel 5).
  • Die Wirksamkeit der NAC-PVA-Assoziation gegenüber den einzelnen Komponenten wurde mittels Auswertung des Schirmer-Tests, der Tränenfilmaufreißzeit (Break-up-time, BUT) und der Augentrockenheit bestimmt.
  • Als Referenz für die Tests, die zur Auswertung der Wirksamkeit der NAC-PVA-Assoziation verwendet wurden, siehe M. Rolando, "Semiology of the tear film" – Ophthalmic Drug Delivery, Biopharmaceutical, Technological and Clinical Aspects, oder M. S. Saettone, G. Bucci, P. Speiser (Hrsg.), Fidia Research Series, Vol. 11, Liviana Press, Padua (1987).
  • Aus den Ergebnissen des Vergleichs wird deutlich, wie signifikant größer die Verbesserung der untersuchten Parameter nach Behandlung mit der NAC-PVA-Assoziation im Vergleich mit den einzelnen Komponenten ist, vor allem ist sie jedoch seit der ersten Behandlungswoche signifikant größer.
  • Zu betonen ist die therapeutische Bedeutung der Verbesserung der Symptome von Keratokonjunktivitis sicca, die während der Behandlung mit der NAC-PVA-Assoziation zu beobachten war.
  • Zusätzlich zu dem selbstverständlichen Vorteil eines signifikant früheren Einsetzens der Wirkung der Behandlung erlaubt es die Verwendung der NAC-PVA-Assoziation sogar, auch die therapeutisch wirksame Dosis eines jeden Wirkstoffs zu senken.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zeigte auch im Vergleich zu ophthalmologischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine höhere NAC-Konzentration aufwiesen, eine größere und raschere Wirksamkeit (siehe Beispiel 6).
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung erwies sich für die Patienten außerdem als gut verträglich.
  • Die folgenden Beispiele dienen der besseren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Augentropfen mit NAC (4%) und PVA (4%)
  • In einem Becherglas wurde unter kräftigem Rühren PVA 25000 (760 g) zu deionisiertem Wasser (10 l) gegeben.
  • Die Lösung wurde einige Minuten weitergerührt, auf 90°C erhitzt und 10 Minuten unter diesen Bedingungen gehalten.
  • Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen (Lösung A).
  • In einem zweiten Becherglas wurde Natriumhydroxid (201,4 g) in deionisiertem Wasser (1,5 l) gelöst (Lösung B).
  • In einem weiteren Becherglas wurden Benzalkoniumchlorid (0,95 g), Dinatriumedetat (19 g), Natriumchlorid (127,3 g) und Kaliumchlorid (28,5 g) in deionisiertem Wasser (5 l) gelöst.
  • Nach Einsetzen eines Stickstoff-Bubblers wurde NAC (760 g) in der Lösung unter Rühren suspendiert.
  • Lösung B wurde bis zu einem pH-Endwert von etwa 6,0 zu der resultierende Suspension gegeben.
  • Die resultierende Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom in Lösung A gegossen und die resultierende Lösung wurde 10 Minuten unter einem Stickstoffstrom weitergerührt. Der pH wurde geprüft und gegebenenfalls auf etwa 6,0 korrigiert.
  • Es wurde deionisiertes Wasser bis zum Endvolumen (19 l) zugegeben und die Lösung wurde unter schwachem Rühren und einem Stickstoffstrom auf 70°C erhitzt.
  • Die Lösung wurde bei 70°C filtriert, auf 50°C abkühlen gelassen und unter einem Stickstoffstrom auf Arzneifläschchen verteilt.
  • Jedes Arzneifläschchen enthielt 10 ml Augentropfen mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung (Gewicht/Volumen):
    NAC 4,0%
    PVA 4,0%
    Dinatriumedetat 0,1%
    Natriumchlorid 0,67%
    Kaliumchlorid 0,15%
    Benzalkoniumchlorid 0,005%
    Natriumhydroxid q. s. auf pH 6,0
    Wasser q. s. auf 10 ml
  • Beispiel 2
  • Augentropfen mit NAC (4%) und PVA (6,6%)
  • In einem Becherglas wurde unter kräftigem Rühren PVA 15000 (1254 g) zu deionisiertem Wasser (10 l) gegeben.
  • Die Lösung wurde einige Minuten weitergerührt, auf 90°C erhitzt und 10 Minuten unter diesen Bedingungen gehalten.
  • Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen (Lösung A).
  • In einem zweiten Becherglas wurde Natriumhydroxid (201,4 g) in deionisiertem Wasser (1,5 l) gelöst (Lösung B).
  • In einem weiteren Becherglas wurden Benzalkoniumchlorid (0,95 g), Dinatriumedetat (19 g), Natriumchlorid (127,3 g) und Kaliumchlorid (28,5 g) in deionisiertem Wasser (5 l) gelöst.
  • Nach Einsetzen eines Stickstoff-Bubblers wurde NAC (760 g) unter Rühren in der Lösung suspendiert.
  • Lösung B wurde bis zu einem pH-Endwert von etwa 6,0 zu der Suspension gegeben.
  • Die resultierende Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom in Lösung A gegossen und die Lösung wurde 10 Minuten unter einem Stickstoffstrom weitergerührt. Der pH wurde geprüft und gegebenenfalls auf etwa 6,0 korrigiert.
  • Es wurde deionisiertes Wasser bis zum Endvolumen (19 l) zugegeben und die Lösung wurde unter schwachem Rühren und einem Stickstoffstrom auf 70°C erhitzt.
  • Die Lösung wurde bei 70°C filtriert, auf 50°C abkühlen gelassen und unter einem Stickstoffstrom auf Arzneifläschchen verteilt.
  • Jedes Arzneifläschchen enthielt 5 ml Augentropfen mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung (Gewicht/Volumen):
    NAC 4,0%
    PVA 6,6%
    Dinatriumedetat 0,1%
    Natriumchlorid 0,67%
    Kaliumchlorid 0,15%
    Benzalkoniumchlorid 0,005%
    Natriumhydroxid q. s. auf pH 6,0
    Wasser q. s. auf 5 ml
  • Beispiel 3
  • Vergleichs-Augentropfen mit NAC (4%)
  • In einem Becherglas wurde Natriumhydroxid (102 g) unter Rühren in deionisiertem Wasser (1 l) gelöst (Lösung A).
  • In einem weiteren Becherglas wurden Dinatriumedetat (10 g), Natriumchlorid (67 g) und Kaliumchlorid (15 g) in deionisiertem Wasser (5 l) gelöst.
  • In die resultierende Lösung wurde ein Stickstoff-Bubbler eingesetzt und NAC (400 g) wurde unter Rühren suspendiert.
  • Zu der Suspension wurden Lösung A bis auf pH 6,0 und anschließend Benzalkoniumchlorid (0,5 g) gegeben.
  • Die Lösung wurde mit deionisiertem Wasser auf das Endvolumen (10 l) gebracht und durch eine 0,2 μm-Sterilfiltermembran filtriert.
  • Die Lösung wurde unter Stickstoff auf Arzneifläschchen verteilt.
  • Jedes Arzneifläschchen enthielt 5 ml Augentropfen mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung (Gewicht/Volumen):
    NAC 4,0%
    Dinatriumedetat 0,1%
    Natriumchlorid 0,67%
    Kaliumchlorid 0,15%
    Benzalkoniumchlorid 0,005%
    Natriumhydroxid q. s. auf pH 6,0
    Wasser q. s. auf 5 ml
  • Beispiel 4
  • Vergleichs-Augentropfen mit PVA (4%)
  • In einem Becherglas wurden Benzalkoniumchlorid (0,45 g), Dinatriumedetat (9,0 g), Natriumchlorid (60,3 g) und Kaliumchlorid (13,5 g) in deionisiertem Wasser (4 l) gelöst.
  • Unter kräftigem Rühren wurde PVA 15000 (360 g) zu der Lösung gegeben und die resultierende Lösung wurde mit deionisiertem Wasser auf das Endvolumen (9 l) gebracht und der pH wurde mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt.
  • Die Lösung wurde auf 90°C erhitzt, wenigstens 5 Minuten bei dieser Temperatur belassen und filtriert.
  • Nach Abkühlen auf 50°C wurde die Lösung auf Arzneifläschchen verteilt.
  • Jedes Arzneifläschchen enthielt 5 ml Augentropfen mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung (Gewicht/Volumen):
    PVA 4,0%
    Dinatriumedetat 0,1%
    Natriumchlorid 0,67%
    Kaliumchlorid 0,15%
    Benzalkoniumchlorid 0,005%
    Natriumhydroxid q. s. auf pH 6,0
    Wasser q. s. auf 5 ml
  • Beispiel 5
  • Pharmazeutische Wirkung von Augentropfen mit NAC (4%) und PVA (4%) im Vergleich mit Augentropfen mit NAC (4%) und mit Augentropfen mit PVA (4%)
  • Augentropfen mit NAC (4%) und PVA (4%), nachfolgend als NAC-PVA-Augentropfen bezeichnet, Augentropfen mit NAC (4%), nachfolgend als NAC-Augentropfen bezeichnet, und Augentropfen mit PVA (4%), nachfolgend als PVA-Augentropfen bezeichnet, die wie in den vorhergehenden Beispielen 1, 3 bzw. 4 beschrieben hergestellt worden waren, wurden Patienten, die an Keratokunjunktivitis sicca litten, in einer Dosis von 1–2 Tropfen 3–4-mal täglich über eine Dauer von 3 Monaten verabreicht.
  • Die folgenden Wirksamkeitsparameter, Schirmer-Test, Tränenfilmaufreiflzeit (BUT) und Augentrockenheit, wurden zu Beginn der Behandlung und nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten bestimmt.
  • Die Anzahl der Patienten zu Beginn der Behandlung bzw. nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten betrug 50, 50, 46, 44 und 43 für NAC-PVA-Augentropfen, 49, 49, 46, 43, und 42 für NAC-Augentropfen, und 51, 50, 48, 47 und 46 für PVA-Augentropfen.
  • Die erhaltenen Daten sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1 Wirksamkeit von NAC-PVA-Augentropfen, NAC-Augentropfen und PVA-Augentropfen, ausgedrückt als Schirmer-Test, BUT und Augentrockenheit nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten Behandlung
    Figure 00120001
  • Die in Tabelle 1 angegebenen Daten zeigen, wie signifikant größer die Verbesserung der untersuchten Parameter (Schirmer-Test, BUT und Augentrockenheit) nach Behandlung mit NAC-PVA-Augentropfen im Vergleich mit einer Behandlung mit NAC-Augentropfen oder PVA-Augentropfen war.
  • Außerdem war diese Verbesserung seit der ersten Behandlungswoche signifikant größer.
  • Eine ähnliche Verbesserung wurde in Bezug auf den Gesamt-Score der Symptome von Keratokonjunktivitis sicca beobachtet.
  • Beispiel 6
  • Pharmakologische Wirkung von Augentropfen mit NAC (4%) und PVA (4%) im Vergleich mit handelsüblichen Augentropfen mit NAC (5%)
  • NAC-PVA-Augentropfen, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden waren, und handelsübliche Augentropfen (Brunac®, Marke von Bruschettini S.r.l., Italien, beschrieben im Belgischen Patent Nr. 901885) mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung
    NAC 5%
    Dibasisches Natriumphosphat 4%
    Natriumbicarbonat 2,67%
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,35%
    Benzalkoniumchlorid 0,02%
    Natriumcalciumedetat 0,005%
    Wasser q. s. auf 100 ml
    nachfolgend als R-Augentropfen bezeichnet, wurden Patienten, die an Keratokunjunktivitis sicca litten, in einer Dosis von 1–2 Tropfen 3–4-mal täglich über eine Dauer von 3 Monaten verabreicht.
  • Die folgenden Wirksamkeitsparameter wurden zu Beginn der Behandlung und nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten bestimmt: Schirmer-Test, Tränenfilmaufreißzeit (BUT) und Augentrockenheit.
  • Die Anzahl der Patienten zu Beginn der Behandlung bzw. nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten betrug 51, 50, 48, 46 und 34 für NAC-PVA-Augentropfen und 49, 48, 46, 40, und 37 für R-Augentropfen.
  • Die erhaltenen Daten sind in Tabelle 2 angegeben.
  • Tabelle 2 Wirksamkeit von NAC-PVA-Augentropfen und R-Augentropfen, ausgedrückt als Schirmer-Test, BUT und Augentrockenheit nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten Behandlung
    Figure 00140001
  • Die in Tabelle 2 angegebenen Daten zeigen, wie signifikant größer die Verbesserung der untersuchten Parameter (Schirmer-Test, BUT und Augentrockenheit) nach Behandlung mit NAC-PVA-Augentropfen im Vergleich mit einer Behandlung mit R-Augentropfen war, die eine größere Menge NAC enthielten.
  • Außerdem war diese Verbesserung seit der ersten Behandlungswoche signifikant größer.
  • Eine ähnliche Verbesserung wurde in Bezug auf den Gesamt-Score der Symptome von Keratokonjunktivitis sicca beobachtet.

Claims (5)

  1. Ophthalmische pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Assoziation von N-Acetylcystein (NAC) und Polyvinylalkohol (PVA) als aktiven Wirkstoff und ohne Polyvinylpyrrolidon (PVP).
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die NAC-Konzentration zwischen 3% und 5% Gewicht/Volumen liegt.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die PVA-Konzentration zwischen 1% und 97% Gewicht/Volumen liegt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der NAC und PVA die gleiche Gewicht/Volumen-Konzentration haben.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der NAC und PVA in einer Konzentration von 4% Gewicht/Volumen vorliegen.
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