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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmologischen Verwendung,
und sie betrifft insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine Assoziation von N-Acetylcystein und Polyvinylalkohol enthält und sich
zur Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca eignet.
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Keratokonjunktivitis sicca, allgemein
bekannt als Trockenes-Auge-Syndrom, ist eine ophthalmologische Erkrankung,
die durch eine geringere Produktion von Tränensekretion und eine Veränderung
der Zusammensetzung des Tränenfilms
gekennzeichnet ist.
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Diese Veränderungen sind für die Trockenheit
der Hornhaut und in der Folge für
Hyperämie,
Schmerzen, Jucken, Brennen und Fremdkörpergefühl verantwortlich. Der einfachste
therapeutische Ansatz bei der Behandlung von Keratokonjunktivitis
sicca ist die Verwendung sogenannter künstlicher Tränen, also
von Lösungen
von Polymeren, die in der Lage sind, die Dicke des Tränenfilms
zu erhöhen
und eine größere Flüssigkeitsmenge
im Auge zu halten.
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Polyvinylalkohol (The Merck Index – XI Ed. – No. 7562,
Seite 1208), nachfolgend als PVA bezeichnet, ist ein synthetisches
Polymer, dessen Verwendung zur Herstellung künstlicher Tränen weitverbreitet
ist.
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Die Verwendung künstlicher Tränen beeinflußt und löst nur ein
paar der Probleme, die mit Keratokonjunktivitis sicca zusammenhängen, und
speziell diejenigen, die auf die mechanischen Folgen der verminderten Fähigkeit
des Tränenfilms
zum Befeuchten und Schmieren zurückzuführen sind.
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N-Acetylcystein (The Merck Index – XI Ed. – No. 82,
Seite 14), nachfolgend als NAC bezeichnet, ist ein bekannter mukolytischer
Wirkstoff, der wegen seiner Fähigkeit,
mit Mukoproteinen in Wechselwirkung zu treten und dadurch die Viskosität des Tränenfilms
zu verringern, auch schon bei der ophthalmologischen Therapie zur
Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca verwendet wurde.
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Die Verwendung von NAC zur Behandlung
von Keratokonjunktivitis sicca in einer ophthalmologischen Zusammensetzung,
die auch Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose) enthält, wird
in dem Belgischen Patent Nr. 901885 (Bruschettini S.r.l.) und in
Drug and Therapeutic Bulletin, 1985, 23 (21), 81–82, beschrieben.
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PVA und NAC wirken gegen die Symptome
von Keratokonjunktivitis sicca mit zwei vollkommen verschiedenen
Wirkungsmechanismen, nämlich
Erhöhung
der Dicke des Tränenfilms
wegen der Klebrigkeitseigenschaften bzw. Abnahme der Viskosität des Tränenfilms
wegen der mukolytischen Eigenschaften.
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Die Japanische Patentanmeldung Nr.
59/28498 (Iatron Laboratories) beschreibt ein Reagens zum Nachweis
von Harnstoff, das aus Urease, PVA, NAC und EDTA besteht.
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Die internationale Patentanmeldung
Nr. 92/21049 (Allergan Inc.), die am 26. November 1992 veröffentlicht
wurde, beschreibt Zusammensetzungen zur Inhibierung der Bildung
von Protein- und/oder Lipidablagerungen auf Kontaktlinsen, die eine
Thiolkomponente und eine Polymerkomponente für die Tragbarkeit enthalten.
NAC wird zwar genannt, aber nicht als geeignete Thiolkomponente
dargestellt.
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Wir haben nun überraschend gefunden, daß die Assoziation
von NAC und PVA bei der Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca
im Vergleich zu einer Behandlung mit den einzelnen Komponenten der
Assoziation zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome der
Erkrankung führt,
und zwar nicht nur hinsichtlich der Wirksamkeit, sondern auch hinsichtlich
des Einsetzens der Wirkung.
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Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung
ist daher eine ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine Assoziation von NAC und PVA als Wirkstoff enthält.
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Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
eignet sich zur Behandlung von Keratokonjunktivitis sicca.
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Die Konzentration von NAC in der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung
liegt im allgemeinen zwischen 3 und 5% Gewicht/Volumen.
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Die Konzentration von PVA in der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung
liegt im allgemeinen zwischen 1 und 97% Gewicht/Volumen.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann als
flüssige
pharmazeutische Zubereitung, beispielsweise Augentropfen, oder als
feste pharmazeutische Zubereitung, beispielsweise Okulareinlagen,
formuliert werden.
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Es ist offensichtlich, daß die PVA-Konzentration
in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
abhängig
von der pharmazeutischen Zubereitung variiert. Insbesondere liegt
die PVA-Konzentration bei Augentropfen zwischen 3 und 7% Gewicht/Volumen
und bei Einlagen zwischen 10 und 97% Gewicht/Volumen.
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Vorzugsweise werden NAC und PVA in
der gleichen Gewicht/Volumen-Konzentration verwendet.
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Besonders bevorzugt werden Konzentrationen
von NAC und PVA in Höhe
von 4% Gewicht/Volumen verwendet.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem zur
Herstellung ophthalmologischer Formulierungen zweckmäßige pharmazeutische
Hilfstoffe enthalten. Beispiele für solche Hilfsstoffe sind Konservierungsmittel,
Puffersubstanzen, Chelatbildner, Antioxidantien und Salze zum Regulieren
des osmotischen Drucks.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung erfolgt nach üblichen Methoden.
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Entsprechend allgemeiner Praxis bei
Zusammensetzungen zur ophthalmologischen Anwendung müssen die
Zusammensetzungen sterilisiert werden. Dieser Arbeitsschritt kann
nach bekannten Methoden wie Sterilfiltration der Lösung oder
Erhitzen der Lösung
in der gebrauchsfertigen Ampulle erfolgen.
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Wie oben angegeben führt die
NAC-PVA-Assoziation im Vergleich zu einer Behandlung mit NAC allein oder
mit PVA allein zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome
von Keratokonjunktivitis sicca, und zwar nicht nur hinsichtlich
der Wirksamkeit, sondern auch hinsichtlich des Einsetzens der Wirkung.
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Tatsächlich wurde die erfindungsgemäße Zusammensetzung
mit ähnlichen
Zusammensetzungen verglichen, die die gleichen Mengen allein an
PVA bzw. allein an NAC enthielten (siehe Beispiel 5).
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Die Wirksamkeit der NAC-PVA-Assoziation
gegenüber
den einzelnen Komponenten wurde mittels Auswertung des Schirmer-Tests,
der Tränenfilmaufreißzeit (Break-up-time,
BUT) und der Augentrockenheit bestimmt.
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Als Referenz für die Tests, die zur Auswertung
der Wirksamkeit der NAC-PVA-Assoziation verwendet wurden, siehe
M. Rolando, "Semiology of the tear film" – Ophthalmic Drug Delivery,
Biopharmaceutical, Technological and Clinical Aspects, oder M. S.
Saettone, G. Bucci, P. Speiser (Hrsg.), Fidia Research Series, Vol. 11,
Liviana Press, Padua (1987).
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Aus den Ergebnissen des Vergleichs
wird deutlich, wie signifikant größer die Verbesserung der untersuchten
Parameter nach Behandlung mit der NAC-PVA-Assoziation im Vergleich
mit den einzelnen Komponenten ist, vor allem ist sie jedoch seit
der ersten Behandlungswoche signifikant größer.
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Zu betonen ist die therapeutische
Bedeutung der Verbesserung der Symptome von Keratokonjunktivitis
sicca, die während
der Behandlung mit der NAC-PVA-Assoziation zu beobachten war.
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Zusätzlich zu dem selbstverständlichen
Vorteil eines signifikant früheren
Einsetzens der Wirkung der Behandlung erlaubt es die Verwendung
der NAC-PVA-Assoziation sogar, auch die therapeutisch wirksame Dosis
eines jeden Wirkstoffs zu senken.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zeigte auch
im Vergleich zu ophthalmologischen pharmazeutischen Zusammensetzungen,
die eine höhere
NAC-Konzentration aufwiesen, eine größere und raschere Wirksamkeit
(siehe Beispiel 6).
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung erwies sich
für die
Patienten außerdem
als gut verträglich.
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Die folgenden Beispiele dienen der
besseren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
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Beispiel 1
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Augentropfen mit NAC (4%)
und PVA (4%)
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In einem Becherglas wurde unter kräftigem Rühren PVA
25000 (760 g) zu deionisiertem Wasser (10 l) gegeben.
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Die Lösung wurde einige Minuten weitergerührt, auf
90°C erhitzt
und 10 Minuten unter diesen Bedingungen gehalten.
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Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen (Lösung A).
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In einem zweiten Becherglas wurde
Natriumhydroxid (201,4 g) in deionisiertem Wasser (1,5 l) gelöst (Lösung B).
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In einem weiteren Becherglas wurden
Benzalkoniumchlorid (0,95 g), Dinatriumedetat (19 g), Natriumchlorid
(127,3 g) und Kaliumchlorid (28,5 g) in deionisiertem Wasser (5
l) gelöst.
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Nach Einsetzen eines Stickstoff-Bubblers
wurde NAC (760 g) in der Lösung
unter Rühren
suspendiert.
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Lösung
B wurde bis zu einem pH-Endwert von etwa 6,0 zu der resultierende
Suspension gegeben.
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Die resultierende Lösung wurde
unter einem Stickstoffstrom in Lösung
A gegossen und die resultierende Lösung wurde 10 Minuten unter
einem Stickstoffstrom weitergerührt.
Der pH wurde geprüft
und gegebenenfalls auf etwa 6,0 korrigiert.
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Es wurde deionisiertes Wasser bis
zum Endvolumen (19 l) zugegeben und die Lösung wurde unter schwachem
Rühren
und einem Stickstoffstrom auf 70°C
erhitzt.
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Die Lösung wurde bei 70°C filtriert,
auf 50°C
abkühlen
gelassen und unter einem Stickstoffstrom auf Arzneifläschchen
verteilt.
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Jedes Arzneifläschchen enthielt 10 ml Augentropfen
mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung (Gewicht/Volumen):
| NAC | 4,0% |
| PVA | 4,0% |
| Dinatriumedetat | 0,1% |
| Natriumchlorid | 0,67% |
| Kaliumchlorid | 0,15% |
| Benzalkoniumchlorid | 0,005% |
| Natriumhydroxid q. s. auf pH 6,0 | |
| Wasser q. s. auf 10 ml | |
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Beispiel 2
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Augentropfen mit NAC (4%)
und PVA (6,6%)
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In einem Becherglas wurde unter kräftigem Rühren PVA
15000 (1254 g) zu deionisiertem Wasser (10 l) gegeben.
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Die Lösung wurde einige Minuten weitergerührt, auf
90°C erhitzt
und 10 Minuten unter diesen Bedingungen gehalten.
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Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen (Lösung A).
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In einem zweiten Becherglas wurde
Natriumhydroxid (201,4 g) in deionisiertem Wasser (1,5 l) gelöst (Lösung B).
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In einem weiteren Becherglas wurden
Benzalkoniumchlorid (0,95 g), Dinatriumedetat (19 g), Natriumchlorid
(127,3 g) und Kaliumchlorid (28,5 g) in deionisiertem Wasser (5
l) gelöst.
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Nach Einsetzen eines Stickstoff-Bubblers
wurde NAC (760 g) unter Rühren
in der Lösung
suspendiert.
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Lösung
B wurde bis zu einem pH-Endwert von etwa 6,0 zu der Suspension gegeben.
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Die resultierende Lösung wurde
unter einem Stickstoffstrom in Lösung
A gegossen und die Lösung wurde
10 Minuten unter einem Stickstoffstrom weitergerührt. Der pH wurde geprüft und gegebenenfalls
auf etwa 6,0 korrigiert.
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Es wurde deionisiertes Wasser bis
zum Endvolumen (19 l) zugegeben und die Lösung wurde unter schwachem
Rühren
und einem Stickstoffstrom auf 70°C
erhitzt.
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Die Lösung wurde bei 70°C filtriert,
auf 50°C
abkühlen
gelassen und unter einem Stickstoffstrom auf Arzneifläschchen
verteilt.
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Jedes Arzneifläschchen enthielt 5 ml Augentropfen
mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung (Gewicht/Volumen):
| NAC | 4,0% |
| PVA | 6,6% |
| Dinatriumedetat | 0,1% |
| Natriumchlorid | 0,67% |
| Kaliumchlorid | 0,15% |
| Benzalkoniumchlorid | 0,005% |
| Natriumhydroxid q. s. auf pH 6,0 | |
| Wasser q. s. auf
5 ml | |
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Beispiel 3
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Vergleichs-Augentropfen
mit NAC (4%)
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In einem Becherglas wurde Natriumhydroxid
(102 g) unter Rühren
in deionisiertem Wasser (1 l) gelöst (Lösung A).
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In einem weiteren Becherglas wurden
Dinatriumedetat (10 g), Natriumchlorid (67 g) und Kaliumchlorid (15
g) in deionisiertem Wasser (5 l) gelöst.
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In die resultierende Lösung wurde
ein Stickstoff-Bubbler eingesetzt und NAC (400 g) wurde unter Rühren suspendiert.
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Zu der Suspension wurden Lösung A bis
auf pH 6,0 und anschließend
Benzalkoniumchlorid (0,5 g) gegeben.
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Die Lösung wurde mit deionisiertem
Wasser auf das Endvolumen (10 l) gebracht und durch eine 0,2 μm-Sterilfiltermembran
filtriert.
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Die Lösung wurde unter Stickstoff
auf Arzneifläschchen
verteilt.
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Jedes Arzneifläschchen enthielt 5 ml Augentropfen
mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung (Gewicht/Volumen):
| NAC | 4,0% |
| Dinatriumedetat | 0,1% |
| Natriumchlorid | 0,67% |
| Kaliumchlorid | 0,15% |
| Benzalkoniumchlorid | 0,005% |
| Natriumhydroxid q. s. auf pH 6,0 | |
| Wasser q. s. auf
5 ml | |
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Beispiel 4
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Vergleichs-Augentropfen
mit PVA (4%)
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In einem Becherglas wurden Benzalkoniumchlorid
(0,45 g), Dinatriumedetat (9,0 g), Natriumchlorid (60,3 g) und Kaliumchlorid
(13,5 g) in deionisiertem Wasser (4 l) gelöst.
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Unter kräftigem Rühren wurde PVA 15000 (360 g)
zu der Lösung
gegeben und die resultierende Lösung
wurde mit deionisiertem Wasser auf das Endvolumen (9 l) gebracht
und der pH wurde mit Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt.
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Die Lösung wurde auf 90°C erhitzt,
wenigstens 5 Minuten bei dieser Temperatur belassen und filtriert.
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Nach Abkühlen auf 50°C wurde die Lösung auf
Arzneifläschchen
verteilt.
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Jedes Arzneifläschchen enthielt 5 ml Augentropfen
mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung (Gewicht/Volumen):
| PVA | 4,0% |
| Dinatriumedetat | 0,1% |
| Natriumchlorid | 0,67% |
| Kaliumchlorid | 0,15% |
| Benzalkoniumchlorid | 0,005% |
| Natriumhydroxid q. s. auf pH 6,0 | |
| Wasser q. s. auf
5 ml | |
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Beispiel 5
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Pharmazeutische Wirkung
von Augentropfen mit NAC (4%) und PVA (4%) im Vergleich mit Augentropfen
mit NAC (4%) und mit Augentropfen mit PVA (4%)
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Augentropfen mit NAC (4%) und PVA
(4%), nachfolgend als NAC-PVA-Augentropfen bezeichnet, Augentropfen
mit NAC (4%), nachfolgend als NAC-Augentropfen bezeichnet, und Augentropfen
mit PVA (4%), nachfolgend als PVA-Augentropfen bezeichnet, die wie in
den vorhergehenden Beispielen 1, 3 bzw. 4 beschrieben hergestellt
worden waren, wurden Patienten, die an Keratokunjunktivitis sicca
litten, in einer Dosis von 1–2
Tropfen 3–4-mal
täglich über eine
Dauer von 3 Monaten verabreicht.
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Die folgenden Wirksamkeitsparameter,
Schirmer-Test, Tränenfilmaufreiflzeit
(BUT) und Augentrockenheit, wurden zu Beginn der Behandlung und
nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten bestimmt.
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Die Anzahl der Patienten zu Beginn
der Behandlung bzw. nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten
betrug 50, 50, 46, 44 und 43 für
NAC-PVA-Augentropfen, 49, 49, 46, 43, und 42 für NAC-Augentropfen, und 51,
50, 48, 47 und 46 für
PVA-Augentropfen.
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Die erhaltenen Daten sind in Tabelle
1 angegeben.
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Tabelle
1
Wirksamkeit von NAC-PVA-Augentropfen, NAC-Augentropfen und
PVA-Augentropfen, ausgedrückt
als Schirmer-Test, BUT und Augentrockenheit nach 1 Woche, 1 Monat,
2 Monaten und 3 Monaten Behandlung
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Die in Tabelle 1 angegebenen Daten
zeigen, wie signifikant größer die
Verbesserung der untersuchten Parameter (Schirmer-Test, BUT und
Augentrockenheit) nach Behandlung mit NAC-PVA-Augentropfen im Vergleich
mit einer Behandlung mit NAC-Augentropfen oder PVA-Augentropfen
war.
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Außerdem war diese Verbesserung
seit der ersten Behandlungswoche signifikant größer.
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Eine ähnliche Verbesserung wurde
in Bezug auf den Gesamt-Score
der Symptome von Keratokonjunktivitis sicca beobachtet.
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Beispiel 6
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Pharmakologische Wirkung
von Augentropfen mit NAC (4%) und PVA (4%) im Vergleich mit handelsüblichen Augentropfen
mit NAC (5%)
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NAC-PVA-Augentropfen, die wie in
Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden waren, und handelsübliche Augentropfen
(Brunac
®,
Marke von Bruschettini S.r.l., Italien, beschrieben im Belgischen
Patent Nr. 901885) mit der folgenden prozentualen Zusammensetzung
| NAC | 5% |
| Dibasisches Natriumphosphat | 4% |
| Natriumbicarbonat | 2,67% |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 0,35% |
| Benzalkoniumchlorid | 0,02% |
| Natriumcalciumedetat | 0,005% |
| Wasser q. s. auf 100 ml | |
nachfolgend als R-Augentropfen bezeichnet, wurden
Patienten, die an Keratokunjunktivitis sicca litten, in einer Dosis
von 1–2
Tropfen 3–4-mal
täglich über eine
Dauer von 3 Monaten verabreicht.
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Die folgenden Wirksamkeitsparameter
wurden zu Beginn der Behandlung und nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten
und 3 Monaten bestimmt: Schirmer-Test, Tränenfilmaufreißzeit (BUT)
und Augentrockenheit.
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Die Anzahl der Patienten zu Beginn
der Behandlung bzw. nach 1 Woche, 1 Monat, 2 Monaten und 3 Monaten
betrug 51, 50, 48, 46 und 34 für
NAC-PVA-Augentropfen und 49, 48, 46, 40, und 37 für R-Augentropfen.
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Die erhaltenen Daten sind in Tabelle
2 angegeben.
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Tabelle
2
Wirksamkeit von NAC-PVA-Augentropfen und R-Augentropfen,
ausgedrückt
als Schirmer-Test, BUT und Augentrockenheit nach 1 Woche, 1 Monat,
2 Monaten und 3 Monaten Behandlung
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Die in Tabelle 2 angegebenen Daten
zeigen, wie signifikant größer die
Verbesserung der untersuchten Parameter (Schirmer-Test, BUT und
Augentrockenheit) nach Behandlung mit NAC-PVA-Augentropfen im Vergleich
mit einer Behandlung mit R-Augentropfen war, die eine größere Menge
NAC enthielten.
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Außerdem war diese Verbesserung
seit der ersten Behandlungswoche signifikant größer.
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Eine ähnliche Verbesserung wurde
in Bezug auf den Gesamt-Score
der Symptome von Keratokonjunktivitis sicca beobachtet.
