JP3443128B2 - Ｎ−アセチル−システイン及びポリビニルアルコールを含有する乾性角結膜炎の処置用の組成物 - Google Patents

Ｎ−アセチル−システイン及びポリビニルアルコールを含有する乾性角結膜炎の処置用の組成物

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JP3443128B2
JP3443128B2 JP00615293A JP615293A JP3443128B2 JP 3443128 B2 JP3443128 B2 JP 3443128B2 JP 00615293 A JP00615293 A JP 00615293A JP 615293 A JP615293 A JP 615293A JP 3443128 B2 JP3443128 B2 JP 3443128B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、眼科用の医薬組成物に
関し、更に特に、Ｎ−アセチル−システイン及びポリビ
ニルアルコールの組み合わせを含む乾性角結膜炎の処置
に有効な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】通常ドラアイ症候群として知られている
乾性角結膜炎症は、涙分泌物の生成を減少させ、更に涙
液層の組成を変化させることにより特徴づけられてい
る。
【０００３】かかる変化は、充血、痛み、かゆみ、焼成
及び他の異なる体感覚の結果生ずる角膜乾燥状態への応
答である。
【０００４】乾性角結膜炎を処置する最も簡単な治療法
の試みとしては、いわゆる人工涙を用いることで、これ
はポリマーの溶液であり、涙液層の厚みを増加させ更に
眼内に多量の液体を保持することができる。
【０００５】ポリビニルアルコール〔メルク インデッ
クス（Merck Index)、XI巻−Ｎｏ．７５６２、１２０８
ページ〕、ここではＰＶＡと称す、は人工涙の調製に広
く使用されている合成ポリマーである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】人工涙の使用は、乾性
角結膜炎症に関する若干の問題にしか効果を及ぼし、解
決することができず、これらは特に、涙液層の湿潤及び
潤滑能力が減少する自動的結果に依るものである。
【０００７】Ｎ−アセチル−システイン〔メルクインデ
ックス（Merck Index)、XI巻、 Ｎｏ．８２、１４ペー
ジ〕、ここではＮＡＣと称す、は乾性角結膜炎症の処置
における眼治療に、やはり使用されている既知の粘液溶
解薬であり、これは粘タンパク質と相互に作用し合い、
従って涙液層の粘度を下げる薬効を有する。
【０００８】ＰＶＡ及びＮＡＣは、２つの全く異なる作
用メカニズムにより乾性角結膜炎症状に作用するもの
で、すなわち各々、付着特性による涙液層の厚み増加と
粘液溶解特性による涙液層の粘度減少である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、驚くべき
ことに、乾性角結膜炎の処置においてＮＡＣ及びＰＶＡ
の組み合わせが、組み合わせの単独の成分を用いて処置
したものと比較して、効能に関してだけではなく、更に
効果の初期状態に関して疾病の症状に極めて優れている
ことを知見した。
【００１０】従って、本発明の目的は、有効成分として
ＮＡＣ及びＰＶＡの組み合わせを含有する眼医薬組成物
を提供することである。
【００１１】本発明の目的である医薬組成物は、乾性角
結膜炎の処置に有効である。
【００１２】本発明の組成物中のＮＡＣの濃度は、一般
に３％〜５％重量／容量である。
【００１３】本発明の組成物中のＰＶＡの濃度は、一般
に１％〜９７％重量／容量である。
【００１４】本発明の医薬組成物は、点眼剤のような液
状医薬製剤に、又は眼科用挿入剤のような固体状医薬製
剤に処方できる。
【００１５】本発明の組成物中のＰＶＡ濃度が、医薬製
剤に依って変化することは明確なことである。特に、Ｐ
ＶＡの濃度は好ましくは点眼剤において３％〜７％重量
／容量、挿入剤において１０％〜９７％重量／容量であ
る。
【００１６】ＮＡＣ及びＰＶＡは、同じ重量／容量濃度
で使用するのが好ましい。
【００１７】更に好ましは、４％重量／容量に達するＮ
ＡＣ及びＰＶＡ濃度を使用する。
【００１８】本発明の組成物は、更に眼科用製剤を調製
するのに適する医薬賦形剤を含有することができる。
【００１９】かかる賦形剤の例としては、更に眼科用製
剤を調製するのに適する医薬賦形剤を含有することがで
きる。
【００２０】かかる賦形剤の例としては、保存剤、緩衝
剤、キレート化剤、酸化防止剤及び浸透圧を調整する塩
がある。
【００２１】本発明の医薬組成物の製造は、従来の方法
によって実施する。眼科使用に対する組成物に関して一
般に実施されている方法により、本発明の組成物を殺菌
しなければならない。その方法は、溶液の殺菌濾過のよ
うな既知の方法により、又はアンプル中での溶液の加熱
により達成でき、使用できるようになる。
【００２２】実際、本発明の組成物を、各々同量のＰＶ
Ａ単独又はＮＡＣ単独のものだけを含有する同様の組成
物と比較した（例５参照）。
【００２３】単独の成分のものに関して、ＮＡＣ−ＰＶ
Ａ組み合わせのものの効能を、シェルメル試験、ブレー
クアップタイム（ＢＵＴ）（break up time)及び眼乾燥
状態（ocular dryness) の評価により決定した。
【００２４】ＮＡＣ−ＰＶＡの効能を評価するのに用い
た試験に関して、エム ローランド（M. Roland)の“涙
液層の症候学(Semiology of the tear film)”−眼薬デ
リバリー（Ophtalmic Drug Delivery)、バイオファーマ
シューティカル テクノロジカル エンド クリニカル
アスペクト(Biopharmaceutical Technological andCl
inical Aspects) 、又はエム エス セットーン（M.S.
Saettone)、ジーブッシ（G. Bucci) 、ピー スペイサ
（P. Speiser)(eds)のフィディア リサーチシリーズ(F
idia Research Series) 、11巻、リビアナ プレス（Li
viana Press)、パドーバ(Padova)、（１９８７）を参照
することができる。
【００２５】比較の結果から、単独成分を用いて処置し
た後よりも、ＮＡＣ−ＰＶＡ組み合わせを用いて処置し
た後のほうが、モニターしたパラメーターが著しく優れ
ていることが明白であり、特に、最初の週の処置から既
に著しく優れていることが明確である。
【００２６】ＮＡＣ−ＰＶＡ組み合わせを用いて処置す
る間観られる乾性角結膜炎症状の改善の治療重要性に特
に価値がある。
【００２７】実際、処置の極めて初期に効能がある自明
の有効性に加えて、ＮＡＣ−ＰＶＡ組み合わせの使用
が、更に各活性配合成分の治療的有効投与量を低減する
ことを可能とする。
【００２８】本発明の組成物は、ＮＡＣを高濃度含有す
る眼医薬組成物に関しても、より優れたそしてより速効
性のある効能を有することが示された（例６参照）。
【００２９】更に、本発明の組成物は、患者による良好
な応諾を得られる結果をもたらす。
【００３０】
【実施例】本発明を次の実施例及び比較例により説明す
る。例 １ ＮＡＣ（４％）及びＰＶＡ（４％）を含有する点眼剤 ビーカー中で、ＰＶＡ２５０００（７６０ｇ）を脱イオ
ン水（１０リットル）に、激しく攪拌しながら添加し
た。
【００３１】この溶液を、数分間攪拌下で保持し、９０
℃に加熱し、次いでこの状態を１０分間保持した。
【００３２】この溶液を放置して、室温まで冷却した
（溶液Ａ）。
【００３３】二番目の別のビーカー中で、水酸化ナトリ
ウム（２０１．４ｇ）を脱イオン水（１．５リットル）
に溶解した（溶液Ｂ）。
【００３４】他の別のビーカー中で、ベンズアルコニウ
ムクロリド（０．９５ｇ）、エデト酸二ナトリウム（１
９ｇ）、塩化ナトリウム（１２７．３ｇ）及び塩化カリ
ウム（２８．５ｇ）を、脱イオン水（５リットル）に溶
解した。
【００３５】窒素噴入装置を挿入した後、この溶液中に
ＮＡＣ（７６０ｇ）を、攪拌下で、懸濁させた。
【００３６】溶液Ｂを、得られた懸濁液に最終pHが約
６．０になるまで添加した。
【００３７】得られた溶液を窒素フローの下、溶液Ａに
注入し、これにより得られた溶液を攪拌しながら１０分
間、窒素フローの下保持した。pHをチェックし、約６．
０に修正した。
【００３８】脱イオン水を最終容量（１９リットル）ま
で添加し、この溶液をゆるく攪拌しながら窒素フローの
下、７０℃で加熱した。この溶液を７０℃で濾過し、放
置して５０℃まで冷却して、次いで窒素フローの下、小
瓶に配分した。
【００３９】各瓶は、次のパーセント組成（重量／容
量）を有する点眼剤を１０ml含有した。 ＮＡＣ ４．０ ％ ＰＶＡ ４．０ ％ エデト酸二ナトリウム ０．１ ％ 塩化ナトリウム ０．６７ ％ 塩化カリウム ０．１５ ％ ベンズアルコニウムクロリド ０．００５％ 水酸化ナトリウム pH６．０となるに充分 水 １０mlとなるに充分
【００４０】例 ２ ＮＡＣ（４％）及びＰＶＡ（６．６％）を含有する点眼
剤 ビーカー中で、ＰＶＡ１５０００（７６０ｇ）を脱イオ
ン水（１０リットル）に、激しく攪拌しながら添加し
た。
【００４１】この溶液を、数分間攪拌下で保持し、９０
℃に加熱し、次いでこの状態を１０分間保持した。
【００４２】この溶液を放置して、室温まで冷却した
（溶液Ａ）。
【００４３】二番目の別のビーカー中で、水酸化ナトリ
ウム（２０１．４ｇ）を脱イオン水（１．５リットル）
に溶解した（溶液Ｂ）。
【００４４】他の別のビーカー中で、ベンズアルコニウ
ムクロリド（０．９５ｇ）、エデト酸二ナトリウム（１
９ｇ）、塩化ナトリウム（１２７．３ｇ）及び塩化カリ
ウム（２８．５ｇ）を、脱イオン水（５リットル）に溶
解した。
【００４５】窒素噴入装置を挿入した後、この溶液中に
ＮＡＣ（７６０ｇ）を、攪拌下で、懸濁させた。
【００４６】溶液Ｂを、得られた懸濁液に最終pHが約
６．０になるまで添加した。
【００４７】得られた溶液を窒素フローの下溶液Ａに注
入し、これにより得られた溶液を攪拌しながら１０分
間、窒素フローの下保持した。pHをチェックし、約６．
０に修正した。
【００４８】脱イオン水を最終容量（１９リットル）ま
で添加し、この溶液をゆるく攪拌しながら窒素フローの
下、７０℃で加熱した。この溶液を７０℃で濾過し、放
置して５０℃まで冷却して、次いで窒素フローの下、小
瓶に配分した。
【００４９】各瓶は、次のパーセント組成（重量／容
量）を有する点眼剤を５ml含有した。 ＮＡＣ ４．０ ％ ＰＶＡ ６．６ ％ エデト酸二ナトリウム ０．１ ％ 塩化ナトリウム ０．６７ ％ 塩化カリウム ０．１５ ％ ベンズアルコニウムクロリド ０．００５％ 水酸化ナトリウム pH６．０となるに充分 水 ５ mlとなるに充分
【００５０】例 ３ ＮＡＣ（４％）を含有する比較点眼剤 ビーカー中で、水酸化ナトリウム（１０２ｇ）を脱イオ
ン水（１リットル）に攪拌しながら溶解した（溶液
Ａ）。
【００５１】エデト酸二ナリリウム（１０ｇ）、塩化ナ
トリウム（６７ｇ）及び塩化カリウム（１５ｇ）を、脱
イオン水（５リットル）に溶解した。
【００５２】窒素噴入装置を挿入した後、この溶液中に
ＮＡＣ（４００ｇ）を、攪拌下で、懸濁させた。
【００５３】溶液Ａを、pH６．０まで調整し、次いでベ
ンズアルコニウムクロリド（０．５ｇ）をこの懸濁液に
添加した。
【００５４】脱イオン水を用いて、この溶液が最終容量
（１０リットル）となるようにし、０．２μ滅菌膜を通
して濾過した。この溶液を窒素の下、小瓶に配分した。
【００５５】各瓶は、次のパーセント組成（重量／容
量）を有する点眼剤を５ml含有した。 ＮＡＣ ４．０ ％ エデト酸二ナトリウム ０．１ ％ 塩化ナトリウム ０．６７ ％ 塩化カリウム ０．１５ ％ ベンズアルコニウムクロリド ０．００５％ 水酸化ナトリウム pH６．０となるに充分 水 ５ mlとなるに充分
【００５６】例 ４ ＰＶＡ（４％）を含有する比較点眼剤 ビーカー中で、ベンズアルコニウムクロリド（0.45
ｇ）、エデト酸二ナトリウム（9.0 ｇ）、塩化ナトリウ
ム（60.3ｇ）及び塩化カリウム（13.5ｇ）を、脱イオン
水（４リットル）に溶解した。
【００５７】激しく攪拌しながら、ＰＶＡ15000 （360
ｇ）をこの溶液に添加し、脱イオン水を用いてこの溶液
が最終容量（９リットル）となるようにし、 pＨを水酸
化ナトリウムを用いて6.0 に修正した。
【００５８】この溶液を90℃まで加熱し、この温度で少
なくとも５分間保持し、次いで濾過した。50℃で冷却し
た後、この溶液を小瓶に配分した。各瓶は、次のパーセ
ント組成（重量／容量）を有する点眼剤を５ml含有し
た。 ＰＶＡ ４．０％ エデト酸二ナトリウム ０．１％ 塩化ナトリウム ０．６７％ 塩化カリウム ０．１５％ ベンズアルコニウムクロリド ０．００５％ 水酸化ナトリウム pＨ６．０となるに充分 水 ５ ml となるに充分
【００５９】例 ５ ＮＡＣ（４％）を含有する点眼剤及びＰＶＡ（４％）を
含有する点眼剤との比較におけるＮＡＣ（４％）とＰＶ
Ａ（４％）を含有する点眼剤の薬効 例１，３及び４に記載したように各々調製したＮＡＣ
（４％）とＰＶＡ（４％）を含有する点眼剤（ここでは
ＮＡＣ−ＰＶＡ点眼剤と称する）、ＮＡＣ（４％）を含
有する点眼剤（ここではＮＡＣ点眼剤と称する）及びＰ
ＶＡ（４％）を含有する点眼剤（ここではＰＶＡ点眼剤
と称する）を、乾性角結膜炎症の患者に、３ケ月間、１
〜２滴／１日あたり３〜４回の投薬量で投与した。
【００６０】次の効能パラメーター、シェルメル試験、
ブレークアップタイム（ＢＵＴ）及び眼乾燥状態を処置
の当初、１週間後、１ケ月後、２ケ月後及び３ケ月後各
々について測定評価した。
【００６１】患者の数は、処置の当初、１週間後、１ケ
月後、２ケ月後及び３ケ月後各々について、ＮＡＣ−Ｐ
ＶＡ点眼剤に関しては50，50，46，44と43，ＮＡＣ点眼
剤については49，49，46，43と42、ＰＶＡ点眼剤につい
ては51，50，48，47と46であった。
【００６２】得られたデータを表１に示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】表１に示したデータには、ＮＡＣ点眼剤ま
たはＰＶＡ点眼剤を用いて処置した後よりもＮＡＣ−Ｐ
ＶＡ点眼剤を用いて処置した後のほうが、モニターした
パラメーター（シェルメル試験、ＢＵＴ及び眼乾燥状
態）が著しく改善されていることが示されている。
【００６５】更に、かかる改善は、最初の処置から極め
て優れたものとなった。同様の改善が、乾性角結膜炎の
全体の症状スコアに関して得られた。
【００６６】例 ６ ＮＡＣ（５％）を含有する市販されている点眼剤との比
較におけるＮＡＣ（４％）とＰＶＡ（４％）を含有する
点眼剤の薬効 例１に記載したように調製したＮＡＣ（４％）とＰＶＡ
（４％）を含有する点眼剤と市販されている
【外１】 で次のパーセント組成（重量／容量）を有するもの： ＮＡＣ ５ ％ 第二リン酸ナトリウム ４ ％ 炭酸水素ナトリウム ２．６７ ％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３５ ％ ベンズアルコニウムクロリド ０．０２ ％ エデト酸ナトリウムカルシウム ０．００５％ 水 １００ ml となるに充分 ここでは点眼剤Ｒと称す、を乾性角結膜炎症の患者に、
３ケ月間、１〜２滴／１日あたり３〜４回の投薬量で投
与した。
【００６７】次の効能パラメーター、シェルメル試験、
ブレークアップタイム（ＢＵＴ）及び眼乾燥状態を処置
の当初、１週間後、１ケ月後、２ケ月後及び３ケ月後各
々について測定評価した。
【００６８】患者の数は、処置の当初、１週間後、１ケ
月後、２ケ月後及び３ケ月後各々について、ＮＡＣ−Ｐ
ＶＡ点眼剤に関しては51，50，48，46と34，Ｒ点眼剤に
ついては49，48，46，40と37であった。
【００６９】得られたデータを表２に示す。
【００７０】
【表２】
【００７１】表２に示したデータには点眼剤ＮＡＣを多
く含むＲ点眼剤を用いて処置した後よりも、ＮＡＣ−Ｐ
ＶＡ点眼剤を用いて処置した後のほうがモニターしたパ
ラメーター（シェルメル試験、ＢＵＴ及び眼乾燥状態）
が著しく改善されていることが示されている。
【００７２】更に、かかる改善は、最初の週の処置から
極めて優れたものとなった。同様の改善が、乾性角結膜
炎の全体の症状スコアに関して得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランセスコ トッチーニ スイス国 ティチーノ 6816 ビソーネ ヴィア カンピオーネ ７ (72)発明者 アニバーレ ガザニーガ イタリア国 ミラノ 20027 レスカル ディーナヴィア ジェネラール ポロー 22 (56)参考文献 特開 平５−85933（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−507503（ＪＰ，Ａ) 米国特許4131651（ＵＳ，Ａ) 特許901885（ＪＰ，Ｃ２) ＡＣＴＡ ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬＯＧ ＩＧＡ，（1977），55（１），ｐ23−34 ＤＲＵＧＳ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＥ ＵＴＩＣＳ ＢＵＬＬＥＴＩＮ, （1985），23（21），ｐ81−82 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/195 A61K 9/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効成分としてＮ−アセチル−システイ
    ン及びポリビニルアルコールの組み合わせを含有する乾
    性角結膜炎の処置用の組成物。
  2. 【請求項２】 Ｎ−アセチル−システインの濃度が、３
    ％〜５％重量／容量である請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 ポリビニルアルコールの濃度が、１％〜
    ９７％重量／容量である請求項１又は２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−アセチル−システイン及びポリビニ
    ルアルコールが、同じ重量／容量濃度である請求項１〜
    ３のいずれか１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−アセチル−システイン及びポリビニ
    ルアルコールが、４％重量／容量になる濃度である請求
    項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
JP00615293A 1992-01-16 1993-01-18 Ｎ−アセチル−システイン及びポリビニルアルコールを含有する乾性角結膜炎の処置用の組成物 Expired - Fee Related JP3443128B2 (ja)

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AU (1) AU653091B2 (ja)
CA (1) CA2087420C (ja)
DE (1) DE69332939T2 (ja)
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