JP2022553868A - 眼障害を治療するための化合物およびインプラント - Google Patents

Abstract

本開示は、眼の疾患および障害の治療に使用するための治療用組成物および治療法に関する。本開示は、本開示の治療用組成物を含む湾曲した多層の制御放出性眼科用インプラント装置に関する。本開示は、眼への治療剤の送達方法ならびに眼の疾患および障害の治療方法に関する。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６２／９３２，６２１号に対する３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権の利益を主張し、その全内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示の分野
本開示は、眼の疾患および障害の治療に使用するための治療用組成物および治療法に関する。本開示は、本開示の治療用組成物を含む湾曲した多層の制御放出性眼科用インプラント装置に関する。本開示は、眼への治療剤の送達方法ならびに眼の疾患および障害の治療方法に関する。

埋め込み型徐放性送達装置は、眼の多くの疾患および障害の治療、特に変性状態や持続状態の場合に有効な手段となり得る。治療剤を長時間持続的に眼に投与する装置が特に有用である。

しかしながら、眼および眼腔の敏感な性質により、治療用組成物の有効かつ安全な持続放出を提供する安定な生体適合性眼科用インプラントを製造することは困難である。したがって、改善された治療用組成物、およびこれに対応する治療用組成物の送達用インプラント材料（ポリマーなど）が必要とされている。

本開示は、眼の疾患および障害の治療に使用するための治療用組成物を提示する。特定の実施形態において、治療用組成物は、治療剤を含む。特定の実施形態において、治療剤は、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）アルキルエステル類似体である。特定の実施形態では、治療剤は、式（Ｉ）:

に示すＮＡＣアルキルエステル類似体である。

特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチルまたはｓｅｃ－ペンチルを含むＣ１－Ｃ５分岐または直鎖アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４直鎖アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはピリジル基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルまたはピリジル基である。特定の実施形態では、Ｒ２はピリジル基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルを含むＣ１－Ｃ２アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含むメチル、エチルまたはプロピルを含むＣ１－Ｃ３アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ５分岐または直鎖アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル基またはピリジル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４直鎖アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４直鎖アルキル基であり、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４直鎖アルキル基であり、Ｒ２はピリジル基である。

特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインメチルエステル（ＮＡＣＭＥ）、Ｎ－アセチルシステインエチルエステル（ＮＡＣＥＥ）、Ｎ－アセチルシステインイソプロピルエステルを含むＮ－アセチルシステインプロピルエステル（ＮＡＣＰＥ）、Ｎ－アセチルシステインブチルエステル（ＮＡＣＢＥ）、Ｎ－ニコチノイルシステインメチルエステル（ＮＮＩＣＭＥ）、Ｎ－ニコチノイルシステインエチルエステル（ＮＮＩＣＥＥ）、またはＮ－ニコチノイルシステインイソプロピルエステルを含むＮ－ニコチノイルシステインプロピルエステル（ＮＮＩＣＰＥ）から選択される。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインメチルエステル（ＮＡＣＭＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインエチルエステル（ＮＡＣＥＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインプロピルエステル（ＮＡＣＰＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインイソプロピルエステルである。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインブチルエステル（ＮＡＣＢＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－ニコチノイルシステインメチルエステル（ＮＮＩＣＭＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－ニコチノイルシステインエチルエステル（ＮＮＩＣＥＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－ニコチノイルシステインプロピルエステル（ＮＮＩＣＰＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－ニコチノイルシステインイソプロピルエステルである。

特定の実施形態では、本開示は、生体適合性ポリマーを含む眼科用インプラントを提示する。特定の実施形態では、眼科用インプラントは、本開示のＮＡＣアルキル－エステル類似体および生体適合性ポリマーを含む。特定の実施形態では、眼科用インプラントは、生体適合性ポリマー内に分散された本開示のＮＡＣアルキル－エステル類似体を含む。

特定の実施形態では、生体適合性ポリマーは、エチレン－ビニルエステルコポリマーを含む。特定の実施形態では、生体適合性ポリマーは、エチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）、エチレン－ヘキサン酸ビニル（ＥＶＨ）、エチレン－プロピオン酸ビニル（ＥＶＰ）、エチレン－酪酸ビニル（ＥＶＢ）、エチレンビニルペンタントエート（ＥＶＰ）、エチレン－ビニルトリメチルアセテート（ＥＶＴＭＡ）、エチレン－ビニルジエチルアセテート（ＥＶＤＥＡ）、エチレン－ビニル３－メチルブタノエート（ＥＶＭＢ）、エチレン－ビニル３－３－ジメチルブタノエート（ＥＶＤＭＢ）、エチレン－ビニルベンゾエート（ＥＶＢＺ）、またはそれらの混合物から選択されるエチレン－ビニルエステルコポリマーを含む。特定の実施形態では、生体適合性ポリマーは、エチレン－ビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーを含む。

特定の実施形態では、本開示は、本開示の生体適合性ポリマーを含む多層眼科用インプラントを提示する。特定の実施形態では、多層眼科用インプラントは、本開示のＮＡＣアルキル－エステル類似体および本開示の生体適合性ポリマーを含む。特定の実施形態では、多層眼科用インプラントは、本開示の生体適合性ポリマー内に分散された本開示のＮＡＣアルキル－エステル類似体を含む。

特定の実施形態では、多層眼科用インプラントは、外層および内層を含む。特定の実施形態では、多層眼科用インプラントは、第１のポリマーを含む外層を含む。特定の実施形態では、外層は、外面および内面の両方に湾曲を含む。特定の実施形態では、多層眼科用インプラントは、第２のポリマーを含む内層を含む。特定の実施形態では、内層は、本開示の生体適合性ポリマーおよび本開示の治療用組成物を含む。特定の実施形態では、内層は、外面および内面の両方に湾曲を含む。特定の実施形態では、外層は、外層の周方向延在部の表面が眼の強膜に接触することができるように、内層を超えて周方向に延在する。特定の実施形態では、内層の少なくとも１つの表面は、眼の強膜に接触することができる。

特定の実施形態では、外層は、内層からの治療剤の拡散に抵抗性を有する。特定の実施形態では、外層は、内層からの治療剤の拡散に対して実質的に不透過性である。

特定の実施形態では、外層中の第１のポリマーは、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリ（ビニルアルコール）、架橋ポリ（ビニルブチレート）、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリ（エチルヘキシルアクリレート）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（ビニルアセタール）、可塑化エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、エチレンビニルクロリドコポリマー、ポリ（ビニルエステル）、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、可塑化ポリ（塩化ビニル）、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリ（エチレンテレフタレート）、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’－イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル－フマル酸ジエチルコポリマー、シリコーンゴム、医療グレードのポリジメチルシロキサン類、エチレンプロピレンゴム、シリコーンカーボネートコポリマー、塩化ビニリデン－塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル－アクリロニトリルコポリマーまたは塩化ビニリデン－アクリロニトリドコポリマーから選択される。

特定の実施形態では、外層および内層は各々約１ｍｍの厚さである。特定の実施形態では、外層または内層は、治療剤のリンパ吸収を遮断する薬剤を含む。特定の実施形態では、内層は、治療剤の眼への透過性を高める透過性剤を含む。特定の実施形態では、外層および内層は、感圧シリコーン接着剤によって互いに結合される。

特定の実施形態では、本開示は、本開示の治療用組成物およびインプラントを使用して眼の疾患および障害を治療する方法を提示する。特定の実施形態では、本方法は、本開示の治療用組成物または本開示の眼科用インプラントを提供すること、および、治療用組成物または眼科用インプラントをテノン嚢下空間内に、対象の眼の強膜に接触させて配置することを含む。特定の実施形態では、治療用組成物または眼科用インプラントは、眼の黄斑付近の眼の後部に配置される。特定の実施形態では、アプリケータ装置を使用して、治療用組成物または眼科用インプラントを眼のテノン嚢下空間内に配置する。

特定の実施形態では、眼障害は黄斑変性である。特定の実施形態では、眼障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である。

本開示は、眼の疾患および障害を治療するために眼に薬物を送達するための成形された眼科用インプラントを提供する。

局所の眼科用インプラントは、眼障害の全身療法から生じ得る欠点および合併症を回避する。例えば、眼科用の経口療法は、眼への薬物の持続放出を提供することができない。代わりに、経口療法は、薬物のバイオアベイラビリティが低いため、眼組織における薬物の実際の吸収を無視できる程度にしかもたらさないことが多い。薬物の全身投与後の眼薬物レベルは、通常、様々な血液／眼障壁（すなわち、毛細血管の内皮細胞間の密着結合）によって制限される。これらの障壁は、全身循環を介して眼に入る薬物の量を制限する。さらに、医薬品の可変の胃腸薬物吸収および／または肝臓代謝は、硝子体薬物レベルの用量依存的および個体間変動をもたらし得る。さらに、有害な副作用は、眼に対する特定の薬物を全身投与することに関連している。

例えば、免疫応答調節剤シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を使用する眼の全身治療は、他の懸念の中でも、腎毒性を引き起こすまたは日和見感染症のリスクを増加させる可能性がある。このことは、ＣｓＡが内因性または前部ブドウ膜炎、角膜移植、ベーチェット病、春季または木質性角結膜炎、ドライアイ症候群などの多種多様な眼疾患および適応症の治療のための認識されている有効な活性剤であるため、残念なことである。さらに、角膜同種移植片および幹細胞移植片の拒絶は、角膜血管新生などの危険因子に関連する場合、患者の最大９０％で起こる。ＣｓＡは、それらの患者に対するそのような外科的処置の失敗率を低下させるための可能性のある有用な薬物として同定されている。したがって、全身送達に関連するそのような欠点を回避することができるそのような薬物のための他の実現可能な送達経路が要求されている。

インプラント治療とは別に、眼に対する他の局所投与経路には局所送達が含まれる。そのような治療には、医薬を含有する点眼剤および局所軟膏が含まれる。角膜上皮細胞間の密着結合は、点眼剤および軟膏の眼内浸透を制限する。溶液または軟膏を介した眼表面への局所送達は、特定の場合に、眼の前房の限定的かつ可変的な浸透を達成し得る。しかしながら、薬物の治療レベルは達成されず、また、眼の中央部または後部で持続的でない。眼の後（後部）腔は、炎症が頻繁に生じる部位であるか、そうでなければ、理想的には、眼の薬物療法が多くの適応症を標的とすべきである作用部位であるため、これは大きな欠点である。

眼の治療のための治療剤は、親水性化合物および親油性化合物の２つの群に大まかに分けることができる。親水性化合物は十分に確立されており、水に容易に溶解するため広範囲の治療用途を有する。しかしながら、親水性化合物は、脂質バリアを容易に通過せず、眼において具体的には、上強膜における化合物のリンパクリアランスが、本明細書で言及される薬物の治療レベルを維持することの困難にしている。

親油性化合物は水溶液に容易に溶解しないが、その化学的性質のために、脳の血液神経関門または眼の血液網膜関門を含む脂質膜を容易に通過し得る。したがって、親油性化合物は、既存の薬物治療方法論に見られる困難を回避し得る新興の治療薬である。いくつかの実施形態では、本開示のインプラントに使用される親油性薬剤または薬物は、網膜組織を収集、濃縮、凝集するか、そうでなければ網膜組織中の濃度が増加する。この網膜トラップまたはシンク効果は、有効性の増加をもたらす。そのような有効性は、１または複数の表現型効果、特定の網膜または網膜関連位置での薬物の半減期、または持続的な臨床的に有益な効果の増加によって測定され得る。

いくつかの実施形態では、網膜トラップは、網膜組織または細胞への薬物の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％もしくはそれ以上の薬物物質の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、周囲組織またはインプラント内に任意の時点で残っている薬物と比較した網膜組織、例えば網膜トラップ内の薬物の比は、１．５対１、２対１、３対１、４対１または５対１超である。

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、鮮明な中心視力を徐々に損なう、加齢に関連する一般的な疾患である。ＡＭＤには、ドライ型ＡＭＤとウェット型ＡＭＤの２つの一般的な形態がある。ＡＭＤの症例の約９０％は、真っ直ぐ前方を見ることを可能にし、かつ細部を識別することを可能にする網膜の中央の領域である黄斑の組織の変性および菲薄化によって引き起こされるドライ型である。ＡＭＤ罹患者の約１０％のみがウェット型であるが、ウェット型は視覚に対してはるかに大きな脅威をもたらす。ウェット型の疾患では、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）として知られる急速に増殖する異常な血管が黄斑の下に発生する。これらの血管は、光感知細胞を破壊する流体および血液を漏出させ、それによって盲瘢痕組織を生成し、その結果、中心視力の重度の喪失をもたらす。ウェット型ＡＭＤは、米国では６５歳以上の法的盲の主な原因であり、米国では毎年約２５，０００例の新規症例が診断されている。理想的には、適応症の治療は、ＡＭＤに関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）に対する阻害効果の誘導を含むであろう。黄斑は眼の後ろに位置するため、黄斑組織の組織への薬理学的薬剤の局所送達によるＣＮＶＭの治療は不可能である。現在、ＣＮＶＭを治療するために、抗血管新生剤の硝子体内注射、レーザー光凝固、光線力学療法、および外科的除去が用いられている。残念ながら、このような方法を用いた再発率は５０～９０％を超える場合がある。ほとんどの場合、無期限の治療が必要である。

局所的な局所表面（ｔｏｐｉｃａｌ）送達によって遭遇する障壁を回避するためのアプローチとして、眼に対する１つの局所治療経路は、強膜（すなわち、眼の球状のコラーゲンに富む外側被覆）を介した治療薬の直接硝子体内注射を含む。しかしながら、硝子体内注射送達経路は、持続放出能力が達成されることなく、短い半減期および迅速なクリアランスをもたらす傾向がある。その結果、治療的眼薬物レベルを維持するために、毎週から毎月の注射がしばしば必要とされる。これは多くの患者にとって実用的ではない。

これらの欠点を考慮すると、治療薬を眼組織に送達するために眼組織内または眼組織に隣接して配置されたインプラント装置の使用は、競合する治療経路を超える非常に多くの利点および機会を提供するはずである。過去に様々な眼科用インプラント装置が記載され使用されてきたにもかかわらず、治療経路の完全な可能性は実現されていない。とりわけ、従来の眼科用インプラント装置は、所与の治療のため単回投与様式により、例えば、低投与量での低速定速注入により、眼組織に薬物を送達する。しかし、ＡＭＤのＣＮＶＭなどの多くの異なる臨床状況では、この薬物投与様式は準最適な眼治療レジメンであり得る。

構築の観点から、マルチウェットコーティングおよび乾燥手法によって薬物ペレットまたはコアを透過性ポリマーで覆うことにその調製技術が依存している限り、以前の眼科用インプラントには別の問題が存在する。そのようなウェットコーティング手法は、その後の浸漬中に薄く塗布されたコーティングの層間剥離のリスクの増加、ならびに硬化中に得られた薬物ペレット周囲のポリマーの厚さの変動など、製品品質管理問題を引き起こす可能性がある。さらに、より高い拒絶率および労力による製造コストおよび時間の増加、ならびに追加の取り扱いによる装置汚染の可能性の増加は、本インプラント技術に関する既知の問題である。

したがって、本開示の特定の態様は、様々な眼疾患の局所治療を提供する。本開示の他の態様はまた、これらの薬物の全身性の副作用を低減または排除しながら、眼疾患を効果的に治療するために医薬を眼に送達する方法を提供する。本開示の特定の態様はまた、長期間にわたって眼に治療剤を投与するための成形された徐放性の眼科用インプラントを提供する。さらに、本開示の特定の態様は、徐放性眼科用インプラントからの薬物の拡散によって影響を受ける眼の領域を変化させるための手法を提供する。本開示の特定の態様はまた、製品のばらつきが低減された成形された眼科用インプラントを作製するための方法を提供する。

本開示の他の態様はまた、動物モデルを使用する眼治療試験によく適した成形された眼科用インプラントを作製する方法を提供する。本開示の態様の他の利点および利点は、本明細書の考察から明らかになるであろう。

以下に記載されるこれらおよび他の方法において、本開示のインプラントは、無数の利点、改善、利益、および治療機会を提供する。本開示のインプラントは、非常に汎用性があり、送達される薬物の投与様式および種類の両方に関して送達レジメンを強化するように調整することができる。本開示のインプラントは、所望に応じて数週間、数ヶ月、またはさらには数年とすることができる特定の期間にわたって、眼への治療剤の連続放出を可能にする。別の利点として、本開示のインプラントシステムは、治療の開始および終了（すなわち、インプラントの除去）のためにのみ介入を必要とする。レジメン中の患者のコンプライアンスの問題は解消される。本開示による１または複数の薬物の眼への時間依存性送達は、眼治療の薬理学的および生理学的効果を最大化することを可能にする。本開示のインプラントは、ヒトおよび動物への適用性を有する。

本開示の一態様では、成形された２層の眼科用インプラントを形成する方法が提供され、インプラントは、眼の障害を治療または予防するための治療剤を含み、方法は、ａ）湾曲した窪みの底部に接触する湾曲した外面を有し、露出した上面をさらに含む、ポリマー層を形成するために、ポリマーを型本体上の湾曲した窪みに分配することと、ｂ）ポリマー層の露出した上面に湾曲を生じさせ、それにより、湾曲したポリマー層界面を形成することと、ｃ）ポリマー層を硬化させ、それにより、硬化し湾曲したポリマー層界面表面を提供することと、ｄ）露出面を有するシリコーン層を提供するために、硬化した界面表面上に治療剤が分散されたシリコーン接着剤を分配することと、ｅ）シリコーン層の露出面に湾曲を生じさせ、それにより、湾曲した眼接触面を形成することと、ｆ）第１の層と第２の層とが互いに固定されるようにシリコーン層を硬化させ、それにより、成形された２層の眼科用インプラントを形成することとを含む。

本開示の別の態様は、成形された２層の眼科用インプラントを形成する方法であり、インプラントは、眼の障害を治療または予防するための治療剤を含み、方法は、ａ）湾曲した窪みの底部に接触する湾曲した外面を有し、露出した上面をさらに含む、ポリマー層を形成するために、ポリマーを第１の型本体上の湾曲した窪みに分配することと、ｂ）ポリマー層の露出した上面に湾曲を生じさせ、それにより、湾曲したポリマー層界面を形成することと、ｃ）硬化したポリマー層を提供するために、ポリマー層を硬化させることと、ｄ）湾曲した窪みの底部に接触する湾曲したシリコーン層を有し、露出した上部シリコーン表面をさらに含む、シリコーン層を提供するために、分散された治療剤を含むシリコーン接着剤を第２の型本体上の第２の湾曲した窪みに分配することと、ｅ）露出したシリコーン表面に湾曲を生じさせ、それにより、湾曲した眼接触面を形成することと、ｆ）硬化したシリコーン層を形成するためにシリコーン層を硬化させることと、ｇ）生体適合性接着剤を使用してポリマー層界面をシリコーン層界面に接着することにより、硬化したシリコーン層を硬化したシリコーン層に接合することとを含む。特定の実施形態では、接着剤は感圧性である。特定の実施形態では、感圧接着剤は、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４３０２などのＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）からのもの、またはＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）カタログからの他のそのような接着剤のいずれかを含むことができ、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

特定の実施形態では、インプラントは円形または楕円形である。

特定の実施形態では、ステップｂ）およびｅ）は、ポリマー層の露出面およびシリコーン層の露出面に湾曲を生じさせるための湾曲した突起を有する印象体を使用して実施される。

特定の実施形態では、ステップｂ）は、ポリマー層の露出面に湾曲を生じさせるための第１の湾曲した突起を含む第１の印象体を使用して実行され、ステップｅ）は、シリコーン層の露出面に湾曲を生じさせるための第２の湾曲した突起を含む第２の印象体を使用して実行され、第１および第２の湾曲した突起の湾曲の寸法は異なる。

特定の実施形態では、ポリマー層は、シリコーン層からの治療剤の拡散に抵抗性を有する。

特定の実施形態では、ポリマー層は、シリコーン層からの治療剤の拡散に対して実質的に不透過性である。

特定の実施形態では、ポリマーは、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリ（ビニルアルコール）、架橋ポリ（ビニルブチレート）、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリ（エチルヘキシルアクリレート）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（ビニルアセタール）、可塑化エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、エチレンビニルクロリドコポリマー、ポリ（ビニルエステル）、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、可塑化ポリ（塩化ビニル）、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリ（エチレンテレフタレート）、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’－イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル－フマル酸ジエチルコポリマー、シリコーンゴム、医療グレードのポリジメチルシロキサン類、エチレンプロピレンゴム、シリコーンカーボネートコポリマー、塩化ビニリデン－塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル－アクリロニトリルコポリマーまたは塩化ビニリデン－アクリロニトリドコポリマーである。

特定の実施形態では、ポリマー層およびシリコーン層は各々約１ｍｍの厚さである。

特定の実施形態では、ポリマー層および／またはシリコーン層は、治療剤のリンパ吸収を遮断する薬剤をさらに含む。

特定の実施形態では、シリコーン層は、眼への治療剤の眼透過性を増加させる眼科用透過剤をさらに含む。

特定の実施形態では、眼科用透過剤はメチルスルホニルメタンである。

特定の実施形態では、シリコーン層の湾曲した眼接触面の湾曲の半径は、約５ｍｍ～約６ｍｍの範囲である。

特定の実施形態では、得られる成形インプラントは、直径が約１ｍｍ～８ｍｍの範囲の円形である。

特定の実施形態では、得られる成形インプラントは、直径が約１ｍｍ～３ｍｍの範囲の円形である。

特定の実施形態では、治療剤は、核因子（赤血球由来２）様２エンハンサー（Ｎｒｆ２調節因子）である。

特定の実施形態では、Ｎｒｆ２調節因子はスルホラファンである。

特定の実施形態では、治療剤は、フマギリン類似体、ミノサイクリン、フルオロキノロン、セファロスポリン抗生物質、ハービマイシンＡ、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、抗菌剤、スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルホキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム、抗ウイルス剤、イドクスウリジン、ファムビル、ホスホノギ酸三ナトリウム、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩ、ＡＺＴ、プロテアーゼおよびインテグラーゼ阻害剤、抗緑内障剤、β遮断薬、チモロール、ベタキソロール、アテノロール、プロスタグランジン類似体、降圧剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗アレルゲン剤、アンタゾベン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミン、プロフェンピリダミン、抗炎症剤、ヒドロコルチゾン、レフルノミド、リン酸デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体、６－マンノースリン酸塩、抗真菌剤、フルコナゾール、アムホテリシンＢ、リポソームアムホテリシンＢ、ボリコナゾール、イミダゾール系抗真菌剤、チアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン様リポペプチド抗生物質、抗真菌剤の脂質製剤、ポリカチオン、ポリアニオン、スラミン、プロタミン、うっ血除去剤、フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリン、潜在的な抗脈絡膜新生血管形成剤であり得るものを含む抗血管形成化合物、２－メトキシエストラジオールおよびその類似体、２－プロピル－エストラジオール、２－プロペニル－エストラジオール、２－エトキシ－６－オキシムエストラジオール、２－ヒドロキシエストロン、４－メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＶＥＧＦ抗体およびＶＥＧＦアンチセンス化合物、血管新生抑制ステロイド、酢酸アネコルタブおよびその類似体、１７エチニルエストラジオール、ノルエチノドレル、メドロキシプロゲステロン、メストラノール、血管新生抑制活性を有するアンドロゲン、エチステロン、チミジンキナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、免疫応答調節剤、シクロスポリンＡ、プログラフ（タクロリムス）、マクロライド免疫抑制剤、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ムラミルジペプチド、ワクチン、抗癌剤、５－フルオロウラシル、白金配位錯体、シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、代謝拮抗剤、メトトレキサート、アントラサイクリン系抗生物質、有糸分裂阻害薬、パクリタキセル、ドセタキセル、エピドフィロトキシン、エトポシド、ニトロソ尿素、カルムスチン、アルキル化剤、シクロホスファミド、三酸化ヒ素、アナストロゾール、クエン酸タモキシフェン、パモ酸トリプトレリン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イリノテカン塩酸塩、酢酸ロイプロリド、ベキサロテン、エキセメストラン、塩酸エピルビシン、オンダンセトロン、テモゾロミド、トポテアノ塩酸塩、クエン酸タモキシフェン、イリノテカン塩酸塩、トラスツズマブ、バルルビシン、ゲムシタビンＨＣｌ、酢酸ゴセレリン、カペシタビン、アルデスロイキン、リツキシマブ、オプレルベキン、インターフェロンアルファ－２ａ、レトロゾール、トレミフェンシトレート、ミトキサントロン塩酸塩、イリノテカンＨｅＬ、トポテカンＨＣｌ、リン酸エトポシド、アミフォスチン、アンチセンス剤、抗真菌剤、縮瞳剤および抗コリンエステラーゼ剤、ピロカルピン、サリチル酸エセリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ヨウ化ホスホリン、臭化デメカリウム、硫酸アトロピンなどの散瞳剤、シクロペンタン、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、分化調節剤、交感神経刺激剤、エピネフリン、麻酔剤、リドカイン、ベンゾジアゼピン、血管収縮剤、血管拡張剤、ポリペプチド、タンパク質剤、アンジオスタチン、エンドスタチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、血小板因子４、インターフェロン－ガンマ、インスリン、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、熱ショックタンパク質、ヒト化抗ＩＬ２受容体ｍＡｂ（ダクリズマブ）、エタネルセプト、モノクローナルおよびポリクローナル抗体、サイトカイン、サイトカインに対する抗体、神経保護剤、例えばニモジピンおよびジルチアゼムを含むカルシウムチャネル拮抗薬、ニューロイムノフィリン配位子、ニューロトロピン、メマンチン、ＮＭＤＡ拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、エストラジオールおよび類似体、ビタミンＢ１２類似体、α－トコフェロール、ＮＯＳ阻害剤、抗酸化剤、グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ、コバルト、銅、神経栄養受容体、Ａｋｔキナーゼ、成長因子、ニコチンアミド（ビタミンＢ３）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、コハク酸、ジヒドロキシリポ酸、フシジン酸、細胞輸送／運動性切迫剤、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢ、炭酸脱水酵素阻害剤、インテグリン拮抗薬および潤滑剤で構成される群から選択される。

特定の実施形態では、治療剤は親油性剤である。特定の実施形態では、親油性治療剤は、イデベノン、ラパマイシン、２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９ジエン－２８－イミダゾリド（ＣＤＤＯ－Ｉｍ）、２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９（１１）－ジエン－２８－オイック酸－エチルアミド（ＣＤＤＯ－エチルアミド）および２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９（１１）－ジエン－２８－オイック酸トリフルオロエチルアミド（ＣＤＤＯ－ＴＦＥＡ）で構成される群から選択される。

特定の実施形態では、ポリマー層および／またはシリコーン層は、栄養補助食品油をさらに含む。

特定の実施形態では、栄養補助食品油はオメガ－３魚油である。

特定の実施形態では、シリコーン層は、薬物の放出を改善する賦形剤をさらに含む。

特定の実施形態では、賦形剤は、１または複数のミリスチン酸イソプロピル、レボメントール、プロピレンおよびテトラグリコールから選択される。

本開示の別の態様は、本明細書に記載の方法によって形成された２層インプラントである。特定の実施形態のインプラントは、ヒトのテノン嚢下空間への埋め込みに使用し得る。他の実施形態のインプラントは、げっ歯類のテノン嚢下空間への埋め込みに使用し得る。

本開示の別の態様は、眼の障害を治療または予防するための治療剤を含む成形された２層の眼科用インプラントであって、インプラントは：ポリマーを含む第１の硬化層であって、第１の硬化層が両面に湾曲を含む、第１の硬化層；および、シリコーン接着剤と治療剤とを含む第２の硬化層であって、第２の硬化層が両面に湾曲を有する、第２の硬化層、を含む。

特定の実施形態では、第１の硬化層の一方の表面の湾曲および第２の層の一方の表面の湾曲は両方とも、湾曲した突起を有する印象体を使用して形成される。

特定の実施形態では、第１および第２の硬化層は以下のように定義される：第１の硬化層の第１の表面の湾曲は、ポリマーを型本体に分配することによって形成され；第１の硬化層の第２の表面の湾曲は、第１の印象体上の第１の湾曲した突出部によって形成され；第２の硬化層の第１の表面の湾曲は、第１の硬化層の第２の表面の湾曲上にシリコーン接着剤を分配することによって形成され；および、第２の硬化層の第２の表面の湾曲は、第２の印象体上の第２の湾曲した突出部によって形成される。

特定の実施形態では、第１の硬化層は、第２の硬化層からの治療剤の拡散に抵抗性を有する。

特定の実施形態では、第１の硬化層は、第２の硬化層からの治療剤の拡散に対して実質的に不透過性である。

本開示の別の態様は、２層の眼科用インプラントを形成するための型アセンブリであり、型アセンブリは：インプラントのポリマー層の第１の湾曲面を形成するための湾曲した窪みが形成された接触面を含む型本体；および、ポリマー層の第２の表面に湾曲を形成し、インプラントのシリコーン接着剤層の表面に湾曲を形成するための湾曲した突起を含む印象体、を含む。

特定の実施形態では、湾曲した突起は、インプラントのポリマー層の第２の表面のみに湾曲を形成するためのものであり、型アセンブリは、インプラントのシリコーン接着層の表面に湾曲を形成するための第２の湾曲した突起を含む第２の印象体をさらに含む。

特定の実施形態では、印象体は、型本体が静止したままである間に、印象体および支持フレームの垂直移動を可能にするように構成された支持フレームに取り付けられ、支持フレームは、印象体の位置をロックするための手段をさらに含む。

特定の実施形態では、型アセンブリは、型本体および印象体によって形成されたポリマー層およびシリコーン接着層の厚さを制御するための手段をさらに含む。

特定の実施形態では、型本体は円筒形であり、遠心管に挿入するための寸法である。

特定の実施形態では、窪みおよび突出部の表面は、型本体からのインプラントの取り外しを容易にするために非粘着材料でコーティングされる。

特定の実施形態では、非粘着材料は、テフロン（登録商標）またはアルミニウムである。

本開示の別の態様は、げっ歯類における黄斑変性の治療または予防のための本明細書に記載のインプラントの有効性を判定する方法であり、方法は、ａ）本明細書に記載のインプラントをげっ歯類の眼のテノン嚢下空間内に配置することであって、げっ歯類には、ヒドロキノンが補充された高脂肪固形飼料が与えられること；および、ｂ）網膜色素上皮または光受容体の組織学、網膜電図検査または遺伝子発現の変化を用いてげっ歯類の眼を検査することにより、薬物の放出を経時的にモニタリングし、それによって、黄斑変性に対するインプラントの有効性を示すことを含む。

本開示の別の態様は、ヒトにおける黄斑変性の治療または予防のための本明細書に記載のインプラントの有効性を評価する方法であり、方法は：ａ）本明細書に記載のインプラントをヒトの眼のテノン嚢下空間内に配置すること；および、ｂ）２色（青色、赤色）微小視野測定、低輝度視力、多焦点網膜電図検査、動的視野測定、色覚評価、光ストレス試験および静的視野測定で構成される群から選択される技術を用いて、ヒトの眼を検査し、それによって、黄斑変性に対するインプラントの有効性を評価することを含む。

本開示の別の態様は、眼の障害の治療または予防のための治療剤を含む成形された２層複合眼科用インプラントを作製するためのキットであり、キットは：ａ）インプラントを成形するための型アセンブリ；ｂ）第１の層を形成するための治療剤を含むシリコーン接着剤；および、ｃ）第２の層を形成するためのポリマーを含む。

特定の実施形態では、キットの型アセンブリは、単一の印象体を含む本明細書に記載の型アセンブリである。他の実施形態では、キットの型アセンブリは、２つの印象体を含む型アセンブリである。

特定の実施形態では、キットは、ポリマーと治療剤を含むシリコーン接着剤とを順次積層することによって成形２層シリコーン複合眼科用インプラントを作製するための説明書をさらに含む。

上記および他の目的、特徴および利点は、添付の図面に示されるように、本開示の特定の実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。図面は、必ずしも縮尺通りまたは包括的ではなく、代わりに本開示の様々な実施形態の原理を示すことに重点が置かれている。

図１Ａはインプラントの上面の湾曲を示す曲線１２および１４を有する本開示の一実施形態によるインプラント１０の斜視図である。 図１Ｂはインプラント１０の上面図である。 図２は図１Ｂの線３’－３’に沿った（点線１４に沿った）インプラント１０の断面側面図であり、インプラントの下層１６および上層１８を示し、下層１６には薬物粒子２０が分散している。インプラントの特徴は、明確にするために省略されている。 図３はテノン嚢下空間Ｅ０内にインプラント１０の斜視図を配置した、眼Ｅの選択された解剖学的構造を示す概略側面スライス図である。眼Ｅの他の構造は文脈のために示されている。 図４はインプラント１０の斜視図を示す図３の矩形挿入図５’の拡大図である。眼内の構造および組織のさらなる層、ならびに強膜Ｅ３および脈絡膜Ｅ４への薬物２０の拡散も示されている。 図５は本開示のＮＡＣアルキル－エステル類似体の例示的な合成スキーム、ならびにＮＡＣからＮＡＣＢＥへの親油性の増加の概略図である。 図６ＡはＨＱの用量応答性ＸＴＴアッセイの結果を示す図である。ＡＲＰＥ－１９細胞を１００～１０００μＭのＨＱに１６時間曝露した。 図６Ｂは５００μＭのＨＱへの１６時間の曝露によるＮＡＣおよびＮＡＣアルキルエステル類似体の時間依存性ＸＴＴアッセイの結果を示す図である。ＡＲＰＥ－１９細胞をＮＡＣおよびＮＡＣアルキルエステル類似体で２、２４および４８時間前処理し、続いて５００μＭのＨＱに１６時間曝露した。 図６ＣはＮＡＣおよびＮＡＣＢＥの用量依存性ＸＴＴアッセイの結果を示す図である。ＡＲＰＥ－１９細胞を０．００１～１．０ｍＭのＮＡＣおよびＮＡＣＢＥで２４時間前処理し、続いて５００μＭのＨＱに１６時間曝露した。 図７はＺＯ－１染色を発現する細胞接合部を有するＡＲＰＥ－１９細胞の共焦点画像を示す図である。ＡＲＰＥ－１９細胞を１ｍＭのＮＡＣおよびＮＡＣＢＥで前処理し、続いて５００μＭのＨＱに２時間曝露した。 図８は１ｍＭのＮＡＣおよびＮＡＣＢＥで処理した場合および処理しなかった場合のＡＲＰＥ－１９細胞のＨＰＬＣクロマトグラムの結果を示す図である。 図９はＮＡＣ、ＮＡＣエステル誘導体、ＮＡＣＡおよびＧＳＨ－ＥＥについてＧＳＨアッセイの結果を示す図である。ＡＲＰＥ－１９細胞を１ｍＭの薬物濃度に２４時間曝露した後、細胞質ＧＳＨレベルを測定した。 図１０Ａは本開示のダンシルタグ付きＮＡＣアルキルエステル類似体の例示的な合成スキームを示す図である。 図１０ＢはＰＢＳ中のＤａｎ－ＮＡＣＭＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＥＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＰＥおよびＤａｎ－ＮＡＣＢＥのＵＶ－Ｖｉｓ吸光度スペクトルを示す図である。 図１０ＣはＰＢＳ中のＤａｎ－ＮＡＣＭＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＥＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＰＥおよびＤａｎ－ＮＡＣＢＥの蛍光スペクトルを示す図である。 図１１は１ｍＭのＮＡＣＢＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＭＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＥＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＰＥおよびＤａｎ－ＮＡＣＢＥに１時間および２４時間曝露したＡＲＰＥ－１９細胞の共焦点画像を示す図である。 図１２Ａは２５、５０および１００μＭのＨＱに１、２、４、６、８および１６時間曝露したＡＲＰＥ－１９細胞のＪＣ－１アッセイ結果を示す図である。 図１２Ｂは１ｍＭのＮＡＣ、ＮＡＣエステル誘導体、ＮＡＣＡ、ＧＳＨ－ＥＥおよび１μＭのＭｉｔｏＱで１時間および２４時間前処理した後、５０μＭのＨＱに４時間曝露したＡＲＰＥ－１９細胞のＪＣ－１アッセイを示す図である。 図１３は１０μＭのＪＣ－１、１０μＭのＪＣ－１＋５０μＭのＨＱ、１ｍＭのＮＡＣで前処理した１０μＭのＪＣ－１＋５０μＭのＨＱ、および１ｍＭのＮＡＣＢＥで前処理したＪＣ－１＋５０μＭのＨＱ、で処理したＡＲＰＥ－１９細胞の共焦点画像を示す図である。細胞を本開示のＮＡＣアルキルエステル類似体で２４時間前処理した後、５０μＭのＨＱに４時間曝露した。 図１４はＡＲＰＥ－１９細胞を１ｍＭのＮＡＣおよびＮＡＣＢＥで２４時間処置した後のミトコンドリアＧＳＨアッセイの結果を示す図である。 図１５は５００μＭのＨＱ、１ｍＭのＮＡＣ＋５００μＭのＨＱ、および１ｍＭのＮＡＣＢＥ＋５００μＭのＨＱについて、３、６および８時間のＡＲＰＥ－１９細胞のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ結果を示す図である。 図１６は５００μＭのＨＱ、１ｍＭのＮＡＣで前処理した５００μＭのＨＱ、および１ｍＭのＮＡＣＢＥで前処理した５００μＭのＨＱ、で処理したＡＲＰＥ－１９細胞からのミトコンドリアＤＮＡの大きなバンドの相対増幅結果を示す図である。

Ｉ．治療剤
概要
眼の治療のための治療剤は、親水性化合物および親油性化合物の２つの群に大まかに分けることができる。親水性化合物は十分に確立されており、水に容易に溶解するため広範囲の治療用途を有する。しかしながら、親水性化合物は、脂質バリアを容易に通過せず、眼において具体的には、上強膜における化合物のリンパクリアランスが、本明細書で言及される薬物の治療レベルを維持することの困難にしている。

親油性化合物は水溶液に容易に溶解しないが、その化学的性質のために、脳の血液神経関門または眼の血液網膜関門を含む脂質膜を容易に通過し得る。したがって、親油性化合物は、既存の薬物治療方法論に見られる困難を回避し得る新興の治療薬である。いくつかの実施形態では、本開示のインプラントに使用される親油性薬剤または薬物は、網膜組織を収集、濃縮、凝集するか、そうでなければ網膜組織中の濃度が増加する。この網膜トラップまたはシンク効果は、有効性の増加をもたらす。そのような有効性は、１または複数の表現型効果、特定の網膜または網膜関連位置での薬物の半減期、または持続的な臨床的に有益な効果の増加によって測定され得る。

いくつかの実施形態では、網膜トラップは、網膜組織または細胞への薬物の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％もしくはそれ以上の薬物物質の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、周囲組織またはインプラント内に任意の時点で残っている薬物と比較した網膜組織、例えば網膜トラップ内の薬物の比は、１．５対１、２対１、３対１、４対１または５対１超である。

本開示の眼科用インプラントによって、多くの異なる治療剤を眼に送達することができる。そのような治療剤は、フマギリン類似体、ミノサイクリン、フルオロキノロン、セファロスポリン抗生物質、ハービマイシンＡ、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシンなどの抗生物質；スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルホキサゾール、ニトロフラゾン、およびプロピオン酸ナトリウムなどの抗菌剤；イドクスウリジン、ファムビル、ホスホノギ酸三ナトリウム、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩ、ＡＺＴ、プロテアーゼおよびインテグラーゼ阻害剤などの抗ウイルス剤；β遮断薬（チモロール、ベタキソロール、アテノロール）、プロスタグランジン類似体、降圧剤、および炭酸脱水酵素阻害剤などの抗緑内障剤；アンタゾベン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミン、およびプロフェンピリダミンなどの抗アレルゲン剤；ヒドロコルチゾン、レフルノミド、リン酸デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体、および６－マンノースリン酸塩などの抗炎症剤；フルコナゾール、アムホテリシンＢ、リポソームアムホテリシンＢ、ボリコナゾール、イミダゾール系抗真菌剤、チアゾール系抗真菌剤、エキノカンジン様リポペプチド抗生物質、および抗真菌剤の脂質製剤などの抗真菌剤；スラミンおよびプロタミンなどのポリカチオンおよびポリアニオン；フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリンなどのうっ血除去剤；２－メトキシエストラジオールおよびその類似体、（例えば、２－プロピル－エストラジオール、２－プロペニル－エストラジオール、２－エトキシ－６－オキシムエストラジオール、２－ヒドロキシエストロン、４－メトキシエストラジオール）などの潜在的な抗脈絡膜新生血管形成剤であり得るものを含む抗血管形成化合物、ＶＥＧＦ抗体およびＶＥＧＦアンチセンス化合物などのＶＥＧＦアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド（例えば、酢酸アネコルタブおよびその類似体、１７エチニルエストラジオール、ノルエチノドレル、メドロキシプロゲステロン、メストラノール、血管新生抑制活性を有するアンドロゲン、例えばエチステロン）、チミジンキナーゼ阻害剤；フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドおよび全ての血管新生性ステロイドを含む副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；シクロスポリンＡ、プログラフ（タクロリムス）、マクロライド免疫抑制剤、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ムラミルジペプチドおよびワクチンなどの免疫応答調節剤；抗癌剤、例えば５－フルオロウラシル、白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン、アドリアマイシン、代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、アントラサイクリン系抗生物質、有糸分裂阻害薬、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、エピドフィロトキシン、例えばエトポシド、カルムスチンを含むニトロソ尿素、シクロホスファミドを含むアルキル化剤：三酸化ヒ素；アナストロゾール；クエン酸タモキシフェン；パモ酸トリプトレリン；ゲムツズマブオゾガマイシン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ロイプロリド；ベキサロテン；エキセメストラン；塩酸エピルビシン；オンダンセトロン；テモゾロミド；トポテアノ塩酸塩；クエン酸タモキシフェン；イリノテカン塩酸塩；トラスツズマブ；バルルビシン；ゲムシタビンＨＣＬ；酢酸ゴセレリン；カペシタビン；アルデスロイキン；リツキシマブ；オプレルベキン；インターフェロンアルファ－２ａ；レトロゾール；トレミフェンシトレート；ミトキサントロン塩酸塩；イリノテカンＨｅＬ；トポテカンＨＣＬ；リン酸エトポシド；ゲムシタビンＨＣＬ；およびアミフォスチン；アンチセンス剤；抗真菌剤；縮瞳剤および抗コリンエステラーゼ剤、例えばピロカルピン、サリチル酸エセリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、ヨウ化ホスホリン、臭化デメカリウム；硫酸アトロピン、シクロペンタン、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミンなどの散瞳剤；分化調節剤；エピネフリンなどの交感神経刺激剤；リドカインおよびベンゾジアゼピンなどの麻酔剤；血管収縮剤；血管拡張剤；アンジオスタチン、エンドスタチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、血小板因子４、インターフェロン－ガンマ、インスリン、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、熱ショックタンパク質、ヒト化抗ＩＬ２受容体ｍＡｂ（ダクリズマブ）、エタネルセプト、モノクローナルおよびポリクローナル抗体、サイトカイン、サイトカインに対する抗体などのポリペプチドおよびタンパク質剤；神経保護剤、例えばニモジピンおよびジルチアゼムを含むカルシウムチャネル拮抗薬、ニューロイムノフィリン配位子、ニューロトロピン、メマンチンおよび他のＮＭＤＡ拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、エストラジオールおよび類似体、ビタミンＢ１２類似体、α－トコフェロール、ＮＯＳ阻害剤、抗酸化剤（例えば、グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ）、コバルトおよび銅のような金属、神経栄養受容体（Ａｋｔキナーゼ）、成長因子、ニコチンアミド（ビタミンＢ３）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、コハク酸、ジヒドロキシリポ酸、フシジン酸；細胞輸送／運動性切迫剤、例えばコルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢ；炭酸脱水酵素阻害剤；インテグリン拮抗薬；親油製剤、例えばイデベノン、ラパマイシン、２－シアノ－３，１２ジオキソレアナ－１，９ジエン－２８－イミダゾリド（ＣＤＤＯ－Ｉｍ）、２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９（１１）－ジエン－２８－オイック酸－エチルアミド（ＣＤＤＯ－エチルアミド），および２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９（１１）－ジエン－２８－オイック酸トリフルオロエチルアミド（ＣＤＤＯ－ＴＦＥＡ）；および潤滑剤を含むが、これらに限定されない。これらの治療剤のいずれも、単独でまたはそれらの組み合わせで眼科用インプラントに含まれ得る。

特定の実施形態では、治療剤は、核因子（赤血球由来２）様２エンハンサー（Ｎｒｆ２調節因子）である。特定の実施形態では、Ｎｒｆ２調節因子はスルホラファンである。

眼科用インプラントによって送達され得る他の薬物としては、例えばサリドマイドが挙げられる。他の可能性のある眼の治療剤を確認するためにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｐｒｅｓｓ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，Ｕ．Ｓ．Ａを参照することができる。

遊離塩基形態またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルなど、任意の薬学的に許容される形態の薬剤を使用することができる。この特定の実施形態では、インプラントによって提供される治療剤の投与量は１～１００ｍｇの範囲であり、これは黄斑変性の治療に使用されるスルホラファンなどの薬物の適切な投与量である。

本開示によれば、インプラントの治療剤または成分は、親油性剤を含んでもよく、親油性剤から本質的に構成されてもよく、または親油性剤から構成されてもよい。そのような親油性剤は低分子であり得る。親油性剤は、拡散、浸食、溶解または浸透によってインプラントから放出され得る。薬物放出持続成分は、１もしくは複数の生分解性ポリマーまたは１もしくは複数の非生分解性ポリマーを含み得る。

一実施形態では、眼内インプラントは親油性剤を含む。本開示のインプラントに使用され得る親油性剤または他剤は、米国特許出願公開第２０１４００３１４０８号に教示されているものを含み、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

別の実施形態では、眼内インプラントは、親油性剤を含む治療剤または成分を含む。

ＮＡＣアルキルエステル類似体
本開示は、眼の疾患および障害の治療に使用するための治療用組成物を提示する。特定の実施形態において、治療用組成物は、治療剤を含む。特定の実施形態において、治療剤は、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）アルキルエステル類似体である。特定の実施形態では、治療剤は、式（Ｉ）：

に示すＮＡＣアルキルエステル類似体である。

特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ５分岐または直鎖アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４直鎖アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはピリジル基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル基またはピリジル基である。特定の実施形態では、Ｒ２はピリジル基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルを含むＣ１－Ｃ３アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ５分岐または直鎖アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル基またはピリジル基である。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４直鎖アルキル基であり、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４直鎖アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ４直鎖アルキル基であり、Ｒ２はピリジル基である。

特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインメチルエステル（ＮＡＣＭＥ）、Ｎ－アセチルシステインエチルエステル（ＮＡＣＥＥ）、Ｎ－アセチルシステインプロピルエステル（ＮＡＣＰＥ）、Ｎ－アセチルシステインブチルエステル（ＮＡＣＢＥ）、Ｎ－ニコチノイルシステインメチルエステル（ＮＮＩＣＭＥ）、またはＮ－ニコチノイルシステインエチルエステル（ＮＮＩＣＥＥ）から選択される。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインメチルエステル（ＮＡＣＭＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインエチルエステル（ＮＡＣＥＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインプロピルエステル（ＮＡＣＰＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインプロピルエステル（ＮＡＣＰＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインイソプロピルエステル（ＮＡＣＰＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－アセチルシステインブチルエステル（ＮＡＣＢＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－ニコチノイルシステインメチルエステル（ＮＮＩＣＭＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－ニコチノイルシステインエチルエステル（ＮＮＩＣＥＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－ニコチノイルシステインプロピルエステル（ＮＮＩＣＰＥ）である。特定の実施形態では、治療剤は、Ｎ－ニコチノイルシステインイソプロピルエステル（ＮＮＩＣＰＥ）である。

特定の実施形態では、本開示は、生体適合性ポリマーを含む眼科用インプラントを提示する。特定の実施形態では、眼科用インプラントは、本開示のＮＡＣアルキル－エステル類似体および生体適合性ポリマーを含む。特定の実施形態では、眼科用インプラントは、生体適合性ポリマー内に分散された本開示のＮＡＣアルキル－エステル類似体を含む。

理論に束縛されるものではないが、細胞取り込み時に、ＮＡＣアルキルエステル類似体は、内因性エステラーゼを介して脱エステル化を受けてＮＡＣを産生し、次に、これはアミダーゼの活性を介してシステインに変換される。次に、産生されたシステインはＧＳＨ合成に関与し、それによって細胞へのＧＳＨの利用可能性を増加させる。次に、遍在性細胞内抗酸化剤であるＧＳＨは、酸化的損傷から細胞を保護する。

ＩＩ．眼科用インプラント
本開示は、眼の障害を治療または予防するための治療剤を含む、本開示の治療剤を含む成形複合眼科用インプラントを提供する。また、複合眼科用インプラントを作製し、げっ歯類などの実験動物を用いたインプラントの試験を含む眼の様々な疾患または障害を治療するためにインプラントを使用する方法も提供される。特定の実施形態では、インプラントは、眼の障害の治療または予防中に治療剤の持続放出を提供する。持続放出インプラント構成は、テノン嚢下空間（延髄鞘としても知られる）に配置するのに特によく適しているが、それに限定されず、好都合で有用な他の眼の領域上または領域内に設置することができる。

本開示は、眼の疾患および障害を治療するための、眼への薬物送達のために成形された眼科用インプラントを提供する。

局所眼科用インプラントは、眼障害の全身療法から生じ得る欠点および合併症を回避する。例えば、眼科用の経口療法は、眼への薬物の持続放出を提供することができない。代わりに、経口療法は、薬物のバイオアベイラビリティが低いため、眼組織における薬物の実際の吸収を無視できる程度にしかもたらさないことが多い。薬物の全身投与後の眼薬物レベルは、通常、様々な血液／眼障壁（すなわち、毛細血管の内皮細胞間の密着結合）によって制限される。これらの障壁は、全身循環を介して眼に入る薬物の量を制限する。さらに、医薬品の可変の胃腸薬物吸収および／または肝臓代謝は、硝子体薬物レベルの用量依存的および個体間変動をもたらし得る。さらに、有害な副作用は、眼に対する特定の薬物を全身投与することに関連している。

例えば、免疫応答調節剤シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を使用する眼の全身治療は、他の懸念の中でも、腎毒性を引き起こすまたは日和見感染症のリスクを増加させる可能性がある。このことは、ＣｓＡが内因性または前部ブドウ膜炎、角膜移植、ベーチェット病、春季または木質性角結膜炎、ドライアイ症候群などの多種多様な眼疾患および適応症の治療のための認識されている有効な活性剤であるため、残念なことである。さらに、角膜同種移植片および幹細胞移植片の拒絶は、角膜血管新生などの危険因子に関連する場合、患者の最大９０％で起こる。ＣｓＡは、それらの患者に対するそのような外科的処置の失敗率を低下させるための可能性のある有用な薬物として同定されている。したがって、全身送達に関連するそのような欠点を回避することができるそのような薬物のための他の実現可能な送達経路が要求されている。

インプラント治療とは別に、眼に対する他の局所投与経路には局所送達が含まれる。そのような治療には、医薬を含有する点眼剤および局所軟膏が含まれる。角膜上皮細胞間の密着結合は、点眼剤および軟膏の眼内浸透を制限する。溶液または軟膏を介した眼表面への局所送達は、特定の場合には、眼の前房の限定的かつ可変的な浸透を達成することができる。しかしながら、薬物の治療レベルは達成されず、眼の中央または後部で持続されない。眼の後（後部）腔は、炎症の頻繁な部位であるか、そうでなければ、理想的には眼薬物療法が多くの適応症を標的とすべき作用部位であるため、これは大きな欠点である。

局所的な局所表面送達によって遭遇する障壁を回避するためのアプローチとして、眼に対する１つの局所治療経路は、強膜（すなわち、眼の球状のコラーゲンに富む外側被覆）を介した治療薬の直接硝子体内注射を含む。しかしながら、硝子体内注射送達経路は、持続放出能力が達成されることなく、短い半減期および迅速なクリアランスをもたらす傾向がある。その結果、治療的眼薬物レベルを維持するために、毎週から毎月の注射がしばしば必要とされる。これは多くの患者にとって実用的ではない。

これらの欠点を考慮すると、治療薬を眼組織に送達するために眼組織内または眼組織に隣接して配置されたインプラント装置の使用は、競合する治療経路を超える非常に多くの利点および機会を提供するはずである。過去に様々な眼科用インプラント装置が記載され使用されてきたにもかかわらず、治療経路の完全な可能性は実現されていない。とりわけ、従来の眼科用インプラント装置は、所与の治療のため単回投与様式により、例えば、低投与量での低速定速注入により、眼組織に薬物を送達する。しかし、ＡＭＤのＣＮＶＭなどの多くの異なる臨床状況では、この薬物投与様式は準最適な眼治療レジメンであり得る。

構築の観点から、マルチウェットコーティングおよび乾燥手法によって薬物ペレットまたはコアを透過性ポリマーで覆うことにその調製技術が依存している限り、以前の眼科用インプラントには別の問題が存在する。そのようなウェットコーティング手法は、その後の浸漬中に薄く塗布されたコーティングの層間剥離のリスクの増加、ならびに硬化中に得られた薬物ペレット周囲のポリマーの厚さの変動など、製品品質管理問題を引き起こす可能性がある。さらに、より高い拒絶率および労力による製造コストおよび時間の増加、ならびに追加の取り扱いによる装置汚染の可能性の増加は、本インプラント技術に関する既知の問題である。

したがって、本開示の特定の態様は、様々な眼疾患の局所治療を提供する。本開示の他の態様はまた、これらの薬物の全身性の副作用を低減または排除しながら、眼疾患を効果的に治療するために医薬を眼に送達する方法を提供する。本開示の特定の態様はまた、長期間にわたって眼に治療剤を投与するための成形された徐放性の眼科用インプラントを提供する。さらに、本開示の特定の態様は、徐放性眼科用インプラントからの薬物の拡散によって影響を受ける眼の領域を変化させるための手法を提供する。本開示の特定の態様はまた、製品のばらつきが低減された成形された眼科用インプラントを作製するための方法を提供する。

以下に記載されるこれらおよび他の方法において、本開示のインプラントは、無数の利点、改善、利益、および治療機会を提供する。インプラントは、非常に汎用性があり、送達される薬物の投与様式および種類の両方に関して送達レジメンを強化するように調整することができる。本開示のインプラントは、所望に応じて数週間、数ヶ月、またはさらには数年とすることができる特定の期間にわたって、眼への治療剤の連続放出を可能にする。別の利点として、本開示のインプラントシステムは、治療の開始および終了（すなわち、インプラントの除去）のためにのみ介入を必要とする。レジメン中の患者のコンプライアンスの問題は解消される。本開示による１または複数の薬物の眼への時間依存性送達は、眼治療の薬理学的および生理学的効果を最大化することを可能にする。インプラントは、ヒトおよび獣医学的適用性を有する。

多層眼科用インプラント
本開示の眼科用インプラントの特定の実施形態が、図１～図４を参照して本明細書に記載される。当業者であれば、図中の要素は簡略化および明瞭化のために示されており、必ずしも縮尺通りに描かれていないことを理解するであろう。例えば、図面に示されている特徴のいくつかの寸法は、本開示の実施形態の本明細書における説明をよりよく例示および／または容易にするために、他の要素に対して拡大されている場合がある。同じ参照番号で識別された様々な図の特徴は、特に指示されない限り、同様の特徴を表す。代替的な実施形態の代替的な特徴もまた、この例示的な実施形態の特徴との関連で論じられるであろう。

本開示の特定の実施形態では、眼科用インプラントは多層眼科用インプラントである。本開示の特定の実施形態では、眼科用インプラントは２層の眼科用インプラントである。特定の実施形態では、眼科用インプラントは、湾曲した２層複合眼科用インプラントである。インプラント１０の湾曲形状は、図１Ａおよび図１Ｂにおいて点線１２および１４で示されている。この形状は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／１７９５６８号パンフレットに教示されているような成形プロセスなどの成形プロセスを使用することによって形成され得る。

特定の実施形態では、眼科用インプラントは、複数（例えば２つ）の湾曲層によって形成される。特定の実施形態では、眼科用インプラントは、図１Ｂの線３’－３’に沿った図２の断面図に見られるように、下層１６および上層１８によって形成される。特定の実施形態では、下層１６は、治療剤２０を含む、１または複数のバイオポリマーまたはその複合材料から形成される。層は線２６（図２）によって画定される。下層１６は、インプラントの使用時に強膜Ｅ３と接触する下面２４を有する。

特定の実施形態では、上層１８は、シリコーンポリマーまたは他のポリマーなど、１または複数のポリマーによって形成される。上層を形成するのに適したポリマーの例は、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリ（ビニルアルコール）、架橋ポリ（ビニルブチレート）、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリ（エチルヘキシルアクリレート）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（ビニルアセタール）、可塑化エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、エチレンビニルクロリドコポリマー、ポリ（ビニルエステル）、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、可塑化ポリ（塩化ビニル）、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリ（エチレンテレフタレート）、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’－イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル－フマル酸ジエチルコポリマー、シリコーンゴム、医療グレードのポリジメチルシロキサン類、エチレンプロピレンゴム、シリコーンカーボネートコポリマー、塩化ビニリデン－塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル－アクリロニトリルコポリマーまたは塩化ビニリデン－アクリロニトリドコポリマー、またはこれらのポリマーの任意の適切な等価物もしくは組み合わせを含むが、これらに限定されない。特定の代替実施形態では、ポリマーはシリコーン接着剤である。

特定の実施形態では、下層１６は、医療グレードのバイオポリマーなどの１または複数のポリマーによって形成される。特定の実施形態では、下層は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）系化合物を含む。特定の実施形態では、下層はシリコーン接着剤を含む。シリコーン接着剤は、一般に、生物学的に（生理学的に）不活性であり、身体組織によって良好に耐容される。本開示のインプラントに使用するのに適したシリコーンとしては、ＭＥＤ－６８１０シリコーン、ＭＥＤ１－４２１３またはＭＥＤ２－４２１３シリコーンが挙げられる。他の生体適合性シリコーン接着剤を使用してもよく、本開示の特定の代替実施形態によるインプラントの調製における使用に適合させることができる。シリコーンを硬化させるのに必要な時間および温度は、使用されるシリコーンおよび所望の薬物放出プロファイルに依存する。これらのシリコーンは、室温（例えば、２０～３０℃）で硬化させるために放置すると、硬化に約２４時間以上を必要とする。硬化速度は、硬化温度の上昇と共に増加する。例えば、ＭＥＤ２－４２１３シリコーンは、約１００℃で約３０分で硬化する。以下により詳細に論じるように、シリコーンがより迅速に硬化するほど、治療剤が層から浸出する機会が少なくなる。場合によっては、白金などの触媒を使用して硬化を誘導することができる。

特定の実施形態では、生体適合性ポリマーは、エチレン－ビニルエステルコポリマーを含む。特定の実施形態では、生体適合性ポリマーは、エチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）、エチレン－ヘキサン酸ビニル（ＥＶＨ）、エチレン－プロピオン酸ビニル（ＥＶＰ）、エチレン－酪酸ビニル（ＥＶＢ）、エチレンビニルペンタントエート（ＥＶＰ）、エチレン－ビニルトリメチルアセテート（ＥＶＴＭＡ）、エチレン－ビニルジエチルアセテート（ＥＶＤＥＡ）、エチレン－ビニル３－メチルブタノエート（ＥＶＭＢ）、エチレン－ビニル３－３－ジメチルブタノエート（ＥＶＤＭＢ）、エチレン－ビニルベンゾエート（ＥＶＢＺ）、またはそれらの混合物から選択されるエチレン－ビニルエステルコポリマーを含む。特定の実施形態では、生体適合性ポリマーは、エチレン－ビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーを含む。

眼科用インプラントの寸法は変更し得る。しかしながら、この特定の実施形態では、インプラント１０は、７ｍｍの直径および２ｍｍの厚さを有する。この特定の実施形態では、２つの層１６および１８の各々は１ｍｍの厚さである。この特定の実施形態では、上層１８の上面２２は、（図４に示すように）平均的なヒトの眼のテノン嚢Ｅ１の表面の曲率半径に概ね一致するために、５ｍｍの曲率半径を有する。同様に、下層１６もまた、平均的なヒトの眼の強膜Ｅ３の曲率半径に概ね一致するように構成された同様の曲率半径で湾曲している。これらの寸法は、ヒトのテノン嚢下空間Ｅ０に強膜接触を伴って埋め込むのに適した特性をインプラント１０に提供する。これらの寸法は、例えばラット、マウスまたはウサギなどの実験動物で使用するために設計されたインプラントに対して適切に変更されるべきであることが当業者によって理解されよう。選択された実験動物の眼の平均寸法ならびにテノン嚢および強膜の曲率半径の知識を身に付けて、当業者はそれに従って眼科用インプラントの寸法を選択することができ、過度の実験を行うことなく適切な成形手段を構築することができる。

特定の実施形態では、眼科用インプラントは、一般に、下層１６に分散された治療剤２０の拡散に抵抗性を有する上層１８を含む。特定の実施形態では、上層１８は、治療剤２０に対して不透過性である。他の実施形態では、治療剤２０は、治療剤２０の下層１６から強膜への拡散速度よりも有意に遅い上層１８内の拡散速度を有する。これに関連して、「有意に遅い」という用語は、治療剤２０の下層１６から強膜Ｅ３への拡散速度よりも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％遅いことを意味する。下層１６と比較して上層１８の治療剤２０の拡散特性が低下することにより、必要とされない組織への治療剤２０の損失を防ぐという利点が得られる。それにより、上層１８を通る治療剤２０の拡散速度の低下は、治療剤２０の所望の作用機序がもたらされる黄斑Ｅ６への移行のために下層１６から強膜Ｅ３および脈絡膜Ｅ４への一方向の拡散を促進する。下層１６と比較して上層１８における治療剤２０の拡散特性が低下することによって提供されるさらなる利点は、治療剤２０がテノン嚢Ｅ１および結膜Ｅ２を介してリンパ系に入り、望ましくない副作用を引き起こす可能性がある他の組織に移動するのを防ぐことである。したがって、本開示の特定の代替実施形態では、上層１８または下層１６は、リンパ吸収を遮断する薬剤をさらに含む。

この特定の実施形態では、インプラントの厚さは２ｍｍであり、２つの層１６および１８は各々１ｍｍの厚さである。当業者は、各層の厚さが、下層のシリコーン接着剤の組成、上層のポリマー、またはインプラントに使用される薬物および／またはその製剤の特性に関する変動を含み得る、本開示の様々な実施形態に従って変更され得ることを理解するであろう。寸法厚さは、過度の実験をすることなく当業者によって適切に変更することができる。

特定の実施形態では、下層１６の治療剤２０は、黄斑変性の治療に使用されるスルホラファンなどのＮｒｆ２調節因子である。薬物は、薬物粒子２０が下層１６を通って拡散するにつれて経時的に放出される。

眼Ｅの解剖学的構造に対するインプラント１０の位置決めは、図３および図４に示されている。図３では、インプラント１０の特徴は、明確にするために省略されている。便利に参照するために、図３および図４に示す解剖学的構造は、テノン嚢下空間Ｅ０、テノン嚢Ｅ１（眼球鞘としても知られる）、強膜Ｅ３、脈絡膜Ｅ４（図４のみに示す）、視神経Ｅ５、黄斑Ｅ６、硝子体液Ｅ７、ならびに上下眼瞼Ｅ８およびＥ９を含む。

ここで図４を参照すると（これは図３で５’とラベル付けされた挿入図の拡大図を表す）、インプラント１０の配置に関するさらなる詳細が示されている。インプラント１０は、テノン嚢下空間Ｅ０に配置され、その下面２４は強膜Ｅ３の表面に載っている。インプラント１０の上面２２は、テノン嚢Ｅ１の表面の湾曲に概ね一致する湾曲を有することも分かる。この特徴は、テノン嚢Ｅ１がインプラント１０の上縁と接触する結果としての眼への不快感を最小限に抑えるという利点を提供する。湾曲した上面２２は滑らかであり、他のインプラントの鋭い縁部がテノン嚢Ｅ１を完全に穿刺して結膜Ｅ２を貫通した場合にテノン嚢および場合によっては結膜Ｅ２の組織に刺激および／または損傷を引き起こす鋭い縁部を有さない。

治療剤２０の粒子は、下層１６に集中しているため、および上層１８が上述のように治療剤２０の拡散に対して一般に抵抗性を有するため、図４の矢印によって示されるように強膜Ｅ３へ下向きに放出される。図４では、３つの薬物粒子２０Ｂが下層１６から強膜Ｅ３を介して脈絡膜Ｅ４に拡散し、１つの薬物粒子２０Ａが下層１６から強膜Ｅ３に拡散したことが示されている。これらの薬物粒子２０Ａおよび２０Ｂは、拡散もしくは能動的な生理学的機構のいずれか、またはそれらの組み合わせによって、所望の医薬効果が得られる黄斑Ｅ６に移行すると予想される。特に、図４は、治療剤２０の上層１８への、そしてテノン嚢Ｅ１および結膜Ｅ２内の上部組織への拡散を示す矢印を含まない。これは、治療剤２０の拡散に対する上層１８の抵抗に起因する。

特定の実施形態では、インプラント１０には、インプラント１０の強膜Ｅ３への取り付けを容易にするためにインプラントの一部として形成することができる縫合糸プラットフォーム（図示せず）が設けられる。縫合糸を適所に保持するためのメッシュを含む縫合糸プラットフォームを有するインプラントは、米国特許第７，６５８，３６４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。本明細書に記載のインプラントは、以下で詳細に説明する成形プロセスの変更によって、そのような縫合糸プラットフォームを含むように過度の実験なしに変更することができる。あるいは、本開示のインプラントは、米国特許第７，６５８，３６４号明細書にも記載されているように、縫合糸スタブに固定されてもよい。

特定の実施形態では、インプラントは円形または楕円形である。

特定の実施形態では、外層は、シリコーン層からの治療剤の拡散に抵抗性を有する。

特定の実施形態では、外層は、シリコーン層からの治療剤の拡散に対して実質的に不透過性である。

特定の実施形態では、外層および内層は各々約１ｍｍの厚さである。

特定の実施形態では、外層および／または内層は、治療剤のリンパ吸収を遮断する薬剤をさらに含む。

特定の実施形態では、内層は、眼への治療剤の眼科用透過性を増加させる眼透過剤をさらに含む。

特定の実施形態では、眼科用透過剤はメチルスルホニルメタンである。

特定の実施形態では、内層の湾曲した眼接触面の湾曲の半径は、約５ｍｍ～約６ｍｍの範囲である。特定の実施形態では、インプラントは、直径が約１ｍｍ～８ｍｍの範囲の円形である。特定の実施形態では、インプラントは、直径が約１ｍｍ～３ｍｍの範囲の円形である。

特定の実施形態では、インプラントはオメガ－３魚油などの栄養補助食品油を含む。

特定の実施形態では、シリコーン層は、薬物の放出を改善する賦形剤をさらに含む。特定の実施形態では、賦形剤は、ミリスチン酸イソプロピル、レボメントール、プロピレンおよびテトラグリコールの１または複数から選択される。

特定の実施形態では、インプラントは：ポリマーを含む第１の硬化層であって、第１の硬化層が両面に湾曲を含む、第１の硬化層；および、、シリコーン接着剤と治療剤とを含む第２の硬化層であって、第２の硬化層が両面に湾曲を有する、第２の硬化層、を含む。

特定の実施形態では、第１の硬化層の一方の表面の湾曲および第２の層の一方の表面の湾曲は両方とも、湾曲した突起を有する印象体を使用して形成される。

特定の実施形態では、第１および第２の硬化層は以下のように定義される：第１の硬化層の第１の表面の湾曲は、ポリマーを型本体に分配することによって形成され、第１の硬化層の第２の表面の湾曲は、第１の印象体上の第１の湾曲した突出部によって形成され；第２の硬化層の第１の表面の湾曲は、第１の硬化層の第２の表面の湾曲上にシリコーン接着剤を分配することによって形成され；および、第２の硬化層の第２の表面の湾曲は、第２の印象体上の第２の湾曲した突出部によって形成される。

特定の実施形態では、第１の硬化層は、第２の硬化層からの治療剤の拡散に抵抗性を有する。

特定の実施形態では、第１の硬化層は、第２の硬化層からの治療剤の拡散に対して実質的に不透過性である。

ＩＩＩ．治療および使用
本開示のインプラントおよび組成物は、例えば、加齢黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、新生児未熟児網膜症、脈絡膜黒色腫、脈絡膜転移、および網膜毛細血管腫を含むいくつかの眼疾患および適応症を治療するために使用することができる。

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、鮮明な中心視力を徐々に損なう、加齢に関連する一般的な疾患である。ＡＭＤには、ドライ型ＡＭＤとウェット型ＡＭＤの２つの一般的な形態がある。ＡＭＤの症例の約９０％は、真っ直ぐ前方を見ることを可能にし、かつ細部を識別することを可能にする網膜の中央の領域である黄斑の組織の変性および菲薄化によって引き起こされるドライ型である。ＡＭＤ罹患者の約１０％のみがウェット型であるが、ウェット型は視覚に対してはるかに大きな脅威をもたらす。ウェット型の疾患では、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）として知られる急速に増殖する異常な血管が黄斑の下に発生する。これらの血管は、光感知細胞を破壊する流体および血液を漏出させ、それによって盲瘢痕組織を生成し、その結果、中心視力の重度の喪失をもたらす。ウェット型ＡＭＤは、米国では６５歳以上の法的盲の主な原因であり、米国では毎年約２５，０００例の新規症例が診断されている。理想的には、適応症の治療は、ＡＭＤに関連する脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）に対する阻害効果の誘導を含むであろう。黄斑は眼の後ろに位置するため、黄斑組織の組織への薬理学的薬剤の局所送達によるＣＮＶＭの治療は不可能である。現在、ＣＮＶＭを治療するために、抗血管新生剤の硝子体内注射、レーザー光凝固、光線力学療法、および外科的除去が用いられている。残念ながら、このような方法を用いた再発率は５０～９０％を超える場合がある。ほとんどの場合、無期限の治療が必要である。

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、ほとんどの先進国において高齢者の視力喪失の主な原因の１つである。多くの原因の中でも、網膜色素上皮（ＲＰＥ）における酸化ストレスがＡＭＤ病理の主要な推進力であると仮定されている。酸化ストレスは、ＲＰＥ細胞への抗酸化剤投与によって治療され得る。しかし、抗酸化剤の高いインビボ有効性を達成するためには、薬剤が組織および細胞に浸透できることが不可欠である。

インプラントを投与するために、結膜下マトリックスインプラントをテノン嚢下空間内の表面上皮の後ろに配置することができる。これは、外来設定で実行することができる外科的処置によって行われる。開瞼器を配置し、インプラントを配置する領域上の結膜を通して結膜の放射状切開を行う。Ｗｅｓｃｏｔｔハサミを使用してテノン筋膜の後部を切開し、インプラントを挿入する。結膜は、連続１０－０バイクリル縫合糸を使用して再近似される。眼は、薬物の容易な浸透を可能にしない多くの障壁を有する。これらには、眼の前面（角膜）の表面上皮、および網膜血管内または網膜色素上皮の間のいずれかの血液／網膜バリアが含まれ、両方とも密着結合を有する。これらのインプラントは、一般に、小型げっ歯類（すなわち、マウスおよびラット）の眼では直径約１～２ｍｍ、ウサギおよびヒトの眼では直径３～４ｍｍ、ウマの眼では直径６～８ｍｍである。

本開示は、眼の疾患および障害を治療するために眼に薬物を送達するための成形された眼科用インプラントを提供する。特定の実施形態では、眼障害は黄斑変性である。特定の実施形態では、眼障害は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である。

特定の実施形態では、アプリケータ装置を使用して、テノン嚢下空間にインプラントを注入する。そのような装置は当技術分野において公知であり、特に白内障手術後の眼内レンズ移植において、眼の硝子体液への眼内注射に使用されている。特定の実施形態では、装置は、結膜およびテノン嚢表面に係合してテノン嚢下空間への開口部を生成するリトラクタを備える。装置はまた、インプラントをテノン嚢下空間に押し込むための手段を備え、装置を引き抜くことで、インプラントを所望の位置に保持しながら周囲の組織を所定の位置に戻すことができる。

さらに、角膜に入るように薬物拡散を促すためにインプラントが角膜縁（すなわち、結膜が眼の前方に付着する領域）の近くに配置される場合、マトリックスインプラントを１または２箇所の吸収性縫合糸（例えば、１０－０吸収性バイクリル縫合糸）で固定することが可能であり得る。これは、インプラントの周縁から約２５０～５００μｍ離れたインプラントの周辺部に３０ゲージ針で穴を開けることによって行われる。穴は互いから１８０度で作られる。これは、本開示の結膜下マトリックスインプラントが角膜の近くに配置されると、まばたき時の上眼蓋の作用のために押し出されるリスクが高くなるためである。本開示の結膜下マトリックスインプラントが角膜縁から約４ｍｍ以上離れて配置される場合、縫合糸は任意である。

このマトリックスインプラントは、様々な疾患を治療するために治療レベルの異なる医薬品を眼に送達することができる。ウサギモデルを使用して、眼に配置されたインプラントから放出された薬物は、血中に無視できるレベルの薬物を生成する。これは、全身性の薬物副作用の可能性を大幅に減少させる。本開示のこのインプラント設計は、完成した装置に存在する固有の薬理学的性能特性をもたらし付与する、固有の方法論および材料の選択によって調製される。

特定の実施形態では、本発明のインプラントは、親油性薬剤が眼から急速に除去されるにもかかわらず、維持されたレベルで治療剤の持続的なまたは制御された送達を提供する。例えば、本発明のインプラントは、親油性剤に関連する眼内半減期が短いにもかかわらず、少なくとも約３０日間～約１年間、治療量の親油性剤を送達することができる。本発明のインプラントからの親油性剤の制御された送達は、親油性剤を含有する液体製剤の眼内注射に関連し得る血液－水性および血液－網膜バリアの毒性または劣化を低減して、親油性剤を眼に投与することを可能にする。

インプラントは、非滲出性加齢黄斑変性、滲出性加齢黄斑変性、脈絡膜新生血管形成、急性黄斑神経網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ベーチェット病、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、ブドウ膜炎性網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー治療によって引き起こされる状態、光線力学的治療によって引き起こされる状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症、前虚血性視神経症、非糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性、眼腫瘍、眼新生物などに関連する少なくとも１つの症状を治療、予防、または軽減するなど、様々な眼の状態を治療するために眼の領域に配置され得る。

本開示によるキットは、１または複数の本発明のインプラント、およびインプラントを使用するための説明書を含み得る。例えば、説明書は、インプラントを患者に投与する方法、およびインプラントで治療することができる状態の種類を説明することができる。

ＩＶ．定義
本開示の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基または特性は、群または範囲で開示されている。本開示は、このような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々のまたは部分的な組み合わせを含むことが特に意図される。

特に明記しない限り、以下の用語および語句は、以下に記載される意味を有する。定義は、本質的に限定することを意味するものではなく、本開示の特定の態様のより明確な理解を提供するのに役立つ。

約：本明細書で使用される場合、「約」という用語は、列挙された値の＋／－１０％を意味する。

活性：本明細書で使用される場合、「活性」という用語は、物事が起こっている、または行われている状態を指す。本開示の組成物は活性を有し得、この活性は１または複数の生物学的事象を含み得る。

関連：本明細書で使用される場合、「関連付けられる」または「関連する」という用語は、混合されている、内部に分散されている、結合されている、覆っている、または周囲を囲んでいることを意味する。

投与すること：本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象に医薬剤または組成物を提供することを指す。

組み合わせて投与される：本明細書で使用される場合、「組み合わせて投与される」または「併用投与」という用語は、患者に対する各薬剤の効果が重複し得るように、２以上の薬剤が同時にまたはある間隔内で対象に投与されることを意味する。特定の実施形態では、それらは、互いに約６０、３０、１５、１０、５、または１分以内に投与される。特定の実施形態では、薬剤の投与は、組み合わせ（例えば、相乗的）効果が達成されるように、互いに十分に近い間隔が空けられる。

改善：本明細書で使用される場合、「改善」または「改善させる」という用語は、状態または疾患の少なくとも１つの指標の重症度の低下を指す。例えば、神経変性障害の状況では、改善にはニューロン喪失の減少が含まれる。

動物：本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。特定の実施形態では、「動物」は、任意の発達段階のヒトを指す。特定の実施形態では、「動物」は、任意の発達段階の非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。特定の実施形態では、動物には哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類および蠕虫類が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作動物、またはクローンである。

およそ：本明細書で使用される場合、１または複数の目的の値に適用される「およそ」または「約」という用語は、記載された基準値に類似の値を指す。特定の実施形態では、「およそ」という用語は、特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り（そのような数が可能な値の１００％を超える場合を除いて）、記載された基準値のいずれかの方向（より大きいまたはより小さい）において２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％，１５％，１４％，１３％，１２％，１１％，１０％，９％，８％，７％，６％，５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ未満に入る値の範囲を指す。

生体適合性：本明細書で使用される場合、「生体適合性」または「生体侵食性」という用語は、免疫系による傷害、毒性または拒絶のリスクがほとんどまたは全くない生細胞、組織、器官または系と適合性であることを意味する。

生分解性：本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語は、生物の作用によって無害な産物に分解することができることを意味する。「生分解性ポリマー」という用語は、インビボで分解するポリマーを指し、ポリマーの経時的な分解は、治療剤の放出と同時またはその後に起こる。具体的には、ポリマー膨潤を介して薬物を放出するように作用するメチルセルロースなどのヒドロゲルは、「生分解性ポリマー」という用語から特に除外される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、または３つ以上の異なるポリマー単位を含むポリマーであり得る。

制御放出：本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、治療結果に影響を及ぼす特定の放出パターンに適合する医薬組成物または化合物の放出プロファイルを指す。

窪み：本明細書で使用される場合、「窪み」という用語は、表面の大部分に対して低い表面の領域を指す。より具体的には、本明細書では、型本体の接触面の残りの部分よりも低い表面を有する領域を表す、型本体の窪みについて説明する。

カプセル化する：本明細書で使用される場合、「カプセル化する」という用語は、封入する、取り囲む、または包むことを意味する。

有効量：本明細書で使用される場合、薬剤の「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果をもたらすのに十分な量であり、したがって、「有効量」は、それが適用される文脈に依存する。例えば、癌を治療する薬剤を投与する文脈において、薬剤の有効量は、例えば、薬剤の投与なしで得られる応答と比較して、本明細書で定義されるように治療を達成するのに十分な量である。

製剤：本明細書で使用される場合、「製剤」は、少なくとも１つの治療剤および送達剤または賦形剤を含む。

印象体：本明細書で使用される場合、「印象体」という用語は、圧力によって別の本体の表面を変えるために使用される本体を指す。印象体は、例えば湾曲などの特定の形状を有する印象を作り出す１または複数の特徴を有することができる。

栄養補助食品：本明細書で使用される場合、「栄養補助食品」という用語は、疾患または障害に対して治療上の利益を有し得る単離された栄養素を指す。栄養補助食品油の非限定的な例は、オメガ－３魚油である。

眼の状態：本明細書で使用される場合、「眼の状態」は、眼または眼の部分もしくは領域の１つに影響を及ぼすかまたは関与する疾患、病気または状態である。眼には、広義には、眼球、ならびに眼球を構成する組織および体液、眼周囲筋（斜筋および直筋など）、ならびに眼球内または眼球に隣接する視神経の部分が含まれる。

「前眼部症状」は、眼周囲筋、眼瞼または眼球組織など、前（すなわち、眼の前面の）眼の領域もしくは部位、または水晶体嚢もしくは毛様体筋の後壁の前方に位置する体液に影響を及ぼすかまたは関与する疾患、病気または状態である。したがって、前眼部症状は、主に、結膜、角膜、前房、虹彩、後房（網膜の後ろであるが水晶体嚢の後壁の前）、水晶体または水晶体嚢、ならびに前眼部領域または部位を血管化または神経支配する血管および神経に影響を及ぼすかまたは関与する。したがって、前眼部症状には、例えば、無水晶体症；偽水晶体眼；乱視；眼瞼痙攣；白内障；結膜疾患；結膜炎；角膜疾患；角膜潰瘍；ドライアイ症候群；眼瞼疾患；涙器疾患；涙管閉塞；近視；老眼；瞳孔障害；屈折障害および斜視などの疾患、病気または状態が含まれ得る。緑内障治療の臨床目標は、眼の前房中の房水の緊張を軽減する（すなわち、眼内圧を低下させる）ことであり得るため、緑内障は前眼部症状であると考えることもできる。

「後眼部症状」は、脈絡膜または強膜（水晶体嚢の後壁を通る平面の後方の位置にある）、硝子体、硝子体腔、網膜、視神経（すなわち、視神経円板）などの後眼部領域または部位、ならびに後眼部領域または部位を血管化または神経支配する血管および神経に主に影響を及ぼすまたは関与する疾患、病気または状態である。したがって、後眼部症状には、例えば、急性黄斑神経網膜症；ベーチェット病；脈絡膜新生血管；糖尿病性ブドウ膜炎；ヒストプラズマ症；真菌またはウイルスが原因の感染症などの感染症；黄斑変性、例えば、急性黄斑変性、非滲出型加齢黄斑変性および滲出型加齢黄斑変性；浮腫、例えば黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫；多巣性脈絡膜炎；後眼部部位または位置に影響を及ぼす眼外傷；眼腫瘍；網膜障害、例えば、網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ブドウ膜性網膜疾患；交感神経性眼炎；Ｖｏｇｔ小柳原田（ＶＫＨ）症候群；ブドウ膜拡散；眼レーザー治療によって引き起こされるまたは影響を受ける後眼部状態；光線力学的療法によって引き起こされる、またはそれらによって影響される後眼部状態、光凝固、放射線網膜症、網膜前膜障害、網膜静脈分枝閉塞、前部虚血性視神経症、非網膜症、糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性、および緑内障などの疾患、病気または症状が含まれ得る。緑内障は、網膜細胞または視神経細胞の損傷または喪失に起因する視力喪失を予防すること、または視力喪失の発生を減少させることが治療目標であるため（すなわち、神経保護）、後眼部症状と考えることができる。

眼科用インプラント：本明細書で使用される場合、「眼科用インプラント」または「眼内インプラント」という用語は、眼の中に配置されるように構造化、サイズ決め、または他の方法で構成された装置または要素を指す。眼科用インプラントは、一般に、眼の生理学的状態に生体適合性であり、有害な副作用を引き起こさない。眼科用インプラントは、眼の視覚を乱すことなく眼に配置することができる。

眼の領域：本明細書で使用される場合、「眼の領域」または「眼の部位」は、一般に、眼の前部および後部を含む眼球の任意の領域を指し、一般に、眼球中に見られる任意の機能的（例えば、視覚のため）もしくは構造的組織、または眼球の内部もしくは外部を部分的にもしくは完全に覆う組織もしくは細胞層を含むがこれらに限定されない。眼の領域における眼球の領域の具体例としては、前房、後房、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜上腔、角膜内腔、角膜上腔、強膜、扁平部、外科的に誘導された無血管領域、黄斑、および網膜が挙げられる。

眼科用透過剤：本明細書で使用される場合、「眼科用透過剤」または「搬送促進剤」という用語は、眼の組織への治療剤の透過性を増加させる化合物を指す。メチルスルホニルメタンは、眼科用透過剤の非限定的な例である。

患者：本明細書で使用される場合、「患者」は、治療を求めるかもしくは必要とし得る、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受けるであろう対象、または特定の疾患もしくは状態について訓練された専門家によってケアされている対象を指す。

透過剤：本明細書で使用される場合、「透過剤」という用語は、治療剤の透過性を増加させる分子を指す。眼科用透過剤は、眼の組織に対する治療剤の透過性を高める。

薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で使用される。

薬学的に許容される賦形剤：本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、本明細書に記載される化合物（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することができるビヒクル）以外の、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性であるという特性を有する任意の成分を指す。賦形剤は、例えば、付着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤またはコーティング、フレーバー、香料、流動促進剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、および水和水を含み得る。例示的な賦形剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＥＩＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（ｃｏｍ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびキシリトールが含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される塩：本開示はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって（例えば、遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって）親化合物が修飾されている、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、酢酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホレート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。本開示の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、または２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体を使用することができる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８、およびＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）を参照されたい。これらは各々、本開示と矛盾しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

薬学的に許容される溶媒和物：本明細書で使用される「薬学的に許容され得る溶媒和物」という用語は、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている本開示の化合物を意味する。適切な溶媒は、投与される投与量で生理学的に許容される。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、またはそれらの混合物を含む溶液からの結晶化、再結晶化、または沈殿によって調製され得る。適切な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物および三水和物）、／Ｖ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。水が溶媒である場合、溶媒和物は「水和物」と称される。

薬物動態：本明細書で使用される場合、「薬物動態」は、生物に投与された物質の運命の決定に関する分子または化合物の任意の１または複数の特性を指す。薬物動態は、吸収、分布、代謝および排泄の程度および速度を含むいくつかの領域に分けられる。これは一般にＡＤＭＥと呼ばれ、（Ａ）吸収は、物質が血液循環に入る過程であり、（Ｄ）分布は、身体の体液および組織全体にわたる物質の分散または播種であり、（Ｍ）代謝（または生体内変換）は、親化合物の娘代謝産物への不可逆的変換であり、（Ｅ）排出（または排除）は、身体からの物質の排除を指す。まれに、一部の薬物は身体組織に不可逆的に蓄積する。

物理化学：本明細書で使用される場合、「物理化学」は、物理的および／または化学的特性を意味するか、またはそれに関する。

予防：本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防」という用語は、感染、疾患、障害および／または状態の発症を部分的または完全に遅延させること；特定の感染、疾患、障害、および／または状態の１または複数の症状、特徴、または臨床症状の発症を部分的または完全に遅延させること；特定の感染、疾患、障害、および／または状態の１または複数の症状、特徴、または症状の発症を部分的または完全に遅延させること；感染、特定の疾患、障害および／または状態からの進行を部分的または完全に遅延させること；および／または感染、疾患、障害および／または状態に関連する病態を発症するリスクを低下させることを指す。

予防的：本明細書で使用される場合、「予防的」は、疾患の伝播を予防するために使用される治療的または一連の作用を指す。

予防法：本明細書で使用される場合、「予防法」は、健康を維持し、疾患の伝播を予防するためにとられる措置を指す。

曲率半径：本明細書で使用される場合、「曲率半径」という用語は、所与の点で曲面に最もよく適合する円の半径を指す。

安定：本明細書で使用される場合、「安定」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐えるのに十分に頑強であり、特定の実施形態では、有効な治療剤に製剤化することができる化合物を指す。

安定化された：本明細書で使用される場合、「安定化」、「安定化された」、「安定化領域」という用語は、安定にするまたは安定になることを意味する。

対象：本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、例えば実験、診断、予防、および／または治療目的のために、本開示による組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物）および／または植物が挙げられる。

実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、関心のある特徴または特性の全体的またはほぼ全体的な程度または度合を示す定性的状態を指す。生物学的技術分野の当業者は、生物学的および化学的現象が、たとえあったとしても、完了することおよび／または完全に進むこと、または絶対的な結果を達成もしくは回避することはほとんどないことを理解するであろう。したがって、「実質的に」という用語は、本明細書では、多くの生物学的および化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捕捉するために使用される。

罹患している：疾患、障害、および／または状態に「罹患している」個体は、疾患、障害、および／または状態と診断されているか、または疾患、障害、および／または状態の１または複数の症状を示す。

感受性がある：疾患、障害、および／または状態に「感受性がある」個体は、疾患、障害、および／または状態と診断されておらず、および／または疾患、障害、および／または状態の症状を示さない可能性があるが、疾患またはその症状を発症する傾向を有する。特定の実施形態では、疾患、障害および／または状態（例えば、癌）に感受性がある個体は、（１）疾患、障害および／または状態の発症に関連する遺伝子変異、（２）疾患、障害および／または状態の発症に関連する遺伝子多型、（３）疾患、障害および／または状態に関連するタンパク質および／または核酸の発現および／または活性の増加および／または減少、（４）疾患、障害および／または状態の発症に関連する習慣および／または生活習慣、（５）疾患、障害および／または状態の家族歴、（６）疾患、障害および／または状態の発症に関連する微生物への曝露および／または微生物による感染のうちの１または複数によって特徴付けられ得る。特定の実施形態では、疾患、障害および／または状態に感受性がある個体は、その疾患、障害および／または状態を発症するであろう。特定の実施形態では、疾患、障害および／または状態に感受性がある個体は、その疾患、障害および／または状態を発症しないであろう。

持続放出：本明細書で使用される場合、「持続放出」という用語は、特定の期間にわたる放出速度に適合する医薬組成物または化合物放出プロファイルを指す。

治療剤：「治療剤」という用語は、対象に投与された場合、治療効果、診断効果および／もしくは予防効果を有し、ならびに／または所望の生物学的および／もしくは薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。

治療用組成物：本明細書で使用される場合、「治療用組成物」または「治療成分」という用語は、眼の病状などの病状を治療するために使用される１または複数の治療剤または物質を含む製剤またはインプラントの一部を指す。

治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、感染、疾患、障害、および／または状態に罹患しているかまたは感受性がある対象に投与された場合に、感染、疾患、障害、および／または状態を治療、改善、診断、予防、および／または発症を遅延させるのに十分な、送達される薬剤（例えば、核酸、薬物、治療剤、診断薬、予防薬など）の量を意味する。特定の実施形態では、治療有効量は、単回用量で提供される。特定の実施形態では、治療有効量は、複数の用量を含む投与レジメンで投与される。当業者は、特定の実施形態では、単位剤形が、そのような投薬レジメンの一部として投与されたときに有効な量を含む場合、治療有効量の特定の薬剤または実体を含むと見なされ得ることを理解するであろう。

治療上有効な転帰：本明細書で使用される場合、「治療上有効な転帰」という用語は、感染、疾患、障害、および／または状態に罹患しているかまたは感受性がある対象において、感染、疾患、障害、および／または状態を治療、症状の改善、診断、予防、および／または発症を遅延させるのに十分な転帰を意味する。

１日の総用量：本明細書で使用される場合、「１日の総用量」は、２４時間の期間で与えられるまたは処方される量である。それは、単回単位用量として投与され得る。

治療すること：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、特定の感染、疾患、障害、および／または状態の１または複数の症状または特徴を部分的または完全に緩和する、和らげる、改善する、軽減させる、回復させる、発症を遅延させる、進行を阻害する、重症度を低下させる、および／または発生率を低下させることを指す。例えば、癌を「治療すること」は、腫瘍の生存、成長、および／または拡大を阻害することを指し得る。治療は、疾患、障害および／または状態に関連する病態を発症するリスクを低下させる目的で、疾患、障害および／または状態の徴候を示さない対象、および／または疾患、障害および／または状態の初期徴候のみを示す対象に施され得る。

Ｖ．等価物および範囲
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本開示による特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本開示の範囲は、上記の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されているとおりである。

特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、１または複数を意味し得る。グループの１または複数のメンバーの間に「または」を含む特許請求の範囲または記載は、反対のことが示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、１、２以上、または全てのグループメンバーが所与の生成物またはプロセスに存在するか、所与の生成物またはプロセスに使用されるか、または所与の生成物またはプロセスに関連する場合に満たされると見なされる。本開示は、グループの正確に１つのメンバーが所与の生成物またはプロセス中に存在するか、所与の生成物またはプロセス中で使用されるか、そうでなければ所与の生成物またはプロセスに関連する実施形態を含む。本開示は、２以上のグループメンバーまたは全グループメンバーが所与の生成物またはプロセス中に存在するか、所与の生成物またはプロセス中で使用されるか、または所与の生成物またはプロセスに関連する実施形態を含む。

「含む」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素またはステップを含むことを可能にするが、必要としないことにも留意されたい。したがって、「含む」という用語が本明細書で使用される場合、「から構成される」という用語も包含され、開示される。

範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、文脈および当業者の理解から特に指示されない限り、またはそうでなければ明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、本開示の異なる実施形態において記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、範囲の下限の１０分の１単位まで想定することができることを理解されたい。

さらに、先行技術に含まれる本開示の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のいずれか１または複数から明示的に除外され得ることを理解されたい。そのような実施形態は当業者に知られていると考えられるため、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは除外され得る。本開示の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の抗生物質、治療成分または活性成分；任意の製造方法；任意の使用方法；など）は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の１または複数の請求項から除外することができる。

使用される単語は、限定ではなく説明の単語であり、より広い解釈において本開示の真の範囲および精神から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲の範囲内で変更を加えることができることを理解されたい。

本開示は、いくつかの記載された実施形態に関してある程度の長さおよびある程度の特殊性で記載されているが、そのような詳細または実施形態または任意の特定の実施形態に限定されるべきではなく、先行技術を考慮してそのような特許請求の範囲の可能な限り最も広い解釈を提供し、したがって、本開示の意図された範囲を効果的に包含するように、添付の特許請求の範囲を参照して解釈されるべきである。

本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、節の見出し、材料、方法、および例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

実施例１．プロドラッグとしてのＮＡＣアルキルエステル類似体の評価
ヒドロキノン（ＨＱ）によって誘発される酸化ストレスからヒト網膜色素上皮細胞を保護するために、５つの親油性システインプロドラッグを評価した。親油性システインプロドラッグは、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）、Ｎ－アセチルシステインメチルエステル（ＮＡＣＭＥ）、Ｎ－アセチルシステインエチルエステル（ＮＡＣＥＥ）、Ｎ－アセチルシステインプロピルエステル（ＮＡＣＰＥ）、およびＮ－アセチルシステインブチルエステル（ＮＡＣＢＥ）であった。インビトロＡＭＤ条件を模倣するために、ヒドロキノンを酸化的傷害として使用した。

酸化ストレスに対する細胞質およびミトコンドリア保護を、細胞質およびミトコンドリア特異的アッセイを使用して試験した。結果は、これらの親油性システインプロドラッグがＮＡＣと比較してヒトＲＰＥ細胞における酸化ストレスに対する保護を増加させるという証拠をもたらす。

ＡＲＰＥ－１９細胞の生存率を、細胞をプロドラッグで前処理し、続いてＨＱで処理した後、ＸＴＴアッセイによって測定した。ＮＡＣプロドラッグのＮＡＣ、システイン、次にグルタチオン（ＧＳＨ）への変換を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびＧＳＨアッセイによって監視した。加齢黄斑変性とミトコンドリアへの損傷との間の強い相関のために、ミトコンドリアを酸化的損傷から保護するためのプロドラッグの有効性を、ミトコンドリア特異的アッセイを使用して評価した。

Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）アルキルエステル類似体の合成
ＮＡＣアルキルエステル類似体は、ＮＡＣ中のカルボン酸基を塩化アシルに変換し、その後適切なアルコールでエステル化することによって合成した（図５）。ＮＡＣ（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で適切なアルコール（メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール、１２．０ｍＬ）に溶解した。プロパノールおよびブタノールについては、ＮＡＣを一晩溶解させた。しかし、懸濁液のみが得られた。溶液を－５℃に冷却し、塩化チオニル（０．５３ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴下した。反応物を－５℃で１５分間および室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られたスラリーを酢酸エチルで抽出し、脱イオン（ＤＩ）水で洗浄した。

全ての化合物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。
溶媒を減圧下で除去すると、ＮＡＣＭＥが白色固体として得られた。ＮＡＣＥＥ、ＮＡＣＰＥおよびＮＡＣＢＥをシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーに供した（溶離液：ＮＡＣＥＥは１００％酢酸エチル、ＮＡＣＰＥはヘキサン：酢酸エチル１：２ｖ／ｖ、ＮＡＣＢＥは１００％ヘキサンで過剰のブタノールを除去した後、ヘキサン：酢酸エチル３：２ｖ／ｖ）。全ての化合物は無色の油として得られ、これを－２０℃で貯蔵すると固化して灰白色の固体を得た。純粋な化合物が中程度の収率で得られ、^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ分光法で特徴付けられた。合成された化合物は、炭素原子の数の増加と共に、ＮＡＣＭＥからＮＡＣＢＥへ親油性が増加している（図５）。

ＡＲＰＥ－１９細胞培養
ＡＲＰＥ－１９細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭ：Ｆ－１２中で増殖させた。全ての実験について、これらの細胞は、先に公開された手順に従って、１％ＦＢＳを補充したＭＥＭ－Ｎｉｃを使用して６ウェルプレートで分裂および増殖させた。^３３全ての実験で使用した細胞は、２５～３０継代であった。全ての実験について、９６ウェルプレートおよび８ウェルスライドを６μｇ／ｃｍ^２の０．０３９ｍｇ／ｍＬコラーゲンＩでコーティングした。細胞を、それぞれ９６ウェルプレートおよび８ウェルスライド用のＭＥＭ－Ｎｉｃ培地を使用して、７万細胞／ウェルおよび１５万細胞／ウェルの細胞密度で播種した。細胞がコンフルエントになったら、アッセイプロトコルを実施する前に、培地を、１％ＦＢＳを補充したＭＥＭα、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）に２４時間入れ替えた。ＮＡＣアルキルエステルプロドラッグへの曝露は、１％ＦＢＳを補充したＭＥＭα、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）中で行い、ＨＱによる処理は無血清ＤＭＥＭ：Ｆ－１２中で行った。

ＸＴＴ細胞生存率アッセイ
ＡＲＰＥ－１９細胞生存率アッセイを、当技術分野で公知の標準的な手順（Ｃｅｌｉｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｃａｒｔｅｒ，Ｎ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ：２００５）に従ってＸＴＴ／ＰＭＳ試薬混合物を使用して行った。対応する吸光度読み取り値は、プレートリーダーを使用して４５０ｎｍおよび６６０ｎｍで得た。

用量依存研究は、１００μＭ～１０００μＭの様々なＨＱ濃度を使用してＡＲＰＥ－１９細胞について最初に行った。次に、細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で１６時間インキュベートした。結果を図６Ａに示す。４００μＭ未満のＨＱ用量は非致死性であった。
５００μＭのＨＱを１６時間使用すると、約６０％の細胞生存率が得られた。

ＮＡＣアルキルエステル類似体が酸化ストレスに対する細胞保護をもたらす能力を評価するために、細胞を０．０５ｍＭのＮＡＣ、ＮＡＣＭＥ、ＮＡＣＥＥ、ＮＡＣＰＥおよびＮＡＣＢＥで２、２４および４８時間処理した。次に、処理した細胞を５００μＭのＨＱに１６時間曝露した。ＨＱ溶液を除去し、１％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ：Ｆ－１２に取り替え、続いてＸＴＴ（２，３－ビス－（２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム－５－カルボキサニリド）およびＰＭＳ（フェナジンメチルサルフェート）を添加した。結果を図６Ｂに示す。２時間の前処理時間では、ＨＱへの曝露時にいずれの薬物についても細胞生存率の変化は観察されなかった。しかし、前処理時間を２４および４８時間に増加させると、ＮＡＣおよび対照と比較して、ＮＡＣアルキルエステル類似体について細胞生存率の有意な増加が観察された。

酸化的損傷に対する保護におけるＮＡＣＢＥおよびＮＡＣの有効性を比較するために、別の用量依存的研究を、前処理濃度を０．００１ｍＭから１．０ｍＭに変化させることによって行った。図６Ｃから分かるように、ＮＡＣＢＥの濃度が０．０５ｍＭに達したとき、１００％の細胞生存率が得られた。ＮＡＣでは、同じ細胞生存率に達するために０．５ｍＭの濃度が必要であった（ＮＡＣＢＥの１０倍）。

ＸＴＴ細胞生存率アッセイ研究は、これらの化合物が加水分解を受け、最終的にＧＳＨを合成するためにより多くのインキュベーション時間を必要とするため、短い前処理時間は全てのＮＡＣアルキルエステル類似体で効果がないことを示した（ＮＡＣＢＥのみがかろうじて効果を示す）。インキュベーション時間を２時間から２４時間および４８時間に増加させると、細胞生存率の有意な改善が示された。全体として、ＮＡＣＢＥは比較的高い細胞生存率を示し、それにより、導入された傷害に対する最も大きな保護をもたらした。ＮＡＣおよびＮＡＣＢＥの用量応答挙動はまた、ＮＡＣと比較して酸化的損傷から細胞を保護することに対するＮＡＣＢＥの有効性を示した。

ＺＯ－１染色
ＡＲＰＥ－１９細胞を８ウェルスライド上でコンフルエントになるまで増殖させた。細胞を１ｍＭのＮＡＣおよびＮＡＣＢＥに２４時間曝露し、続いて５００μＭのＨＱで２時間処理した。細胞を３サイクルのＰＢＳで洗浄し、次に、４％パラホルムアルデヒドを用いて４℃で３０分間固定した。固定後、細胞をＰＢＳＴ（０．２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）＋１％ＢＳＡ中で６０分間ブロッキングした。一次抗体（ウサギ抗Ｚｏ－１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＰＢＳＴ＋１％ＢＳＡで１／１００希釈し、４ＯＣで一晩添加した。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、二次抗体（ロバ抗ウサギＡＦ－５５５、Ａｂｅａｍ）を室温で４時間添加した。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＤＡＰＩを含むＰｒｏｌｏｎｇ Ｄｉａｍｏｎｄ Ｍｏｕｎｔａｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でマウントした。ＺＯ－１染色の結果を図７に示す。

ＮＡＣおよびＮＡＣＢＥで処理した細胞は、適切な細胞－細胞接合を示す（図７、左列）。ＨＱへの曝露後（図７、右列）、ＮＡＣで処理した細胞に存在するＺＯ－１染色は減少したか、または完全に存在しなかった。ＮＡＣＢＥで前処理した細胞については、ＨＱへの曝露後でも細胞接合部は無傷であった。

ＺＯ－１染色試験は、ＮＡＣと比較してＮＡＣＢＥによって与えられる保護を実証した。ＡＲＰＥ－１９細胞をＨＱに曝露すると、ＲＯＳの産生のために細胞接合部が破壊された。ＮＡＣＢＥなどの酸化防止剤の導入は、傷害によって産生された過剰なＲＯＳからの保護をもたらした。結果として、ＺＯ－１染色によって可視化されるように、細胞接合部は無傷のままであった。

ＨＰＬＣ分析
理論に拘束されるものではないが、ＮＡＣアルキル－エステル類似体プロドラッグは、細胞プロセシングによって加水分解を受けると予測され、したがって、ＮＡＣの細胞内レベルを増加させると予想される。

ＡＲＰＥ－１９細胞を６０ｃｍ^２ディッシュに播種し、コンフルエントになるまで増殖させた。細胞をＨＢＳＳ中で１時間、１ｍＭのＮＡＣおよびＮＡＣＢＥで処理した。薬液を吸引し、ＨＢＳＳで２回洗浄した。細胞をメタノール（約１ｍＬ）を用いて掻き取り、２ｍＬ遠心管に回収した。メタノール中の細胞懸濁液を水浴中で３０分間（細胞溶解のために）超音波処理し、１４，０００ＲＰＭで１５分間遠心分離した。上清をＨＰＬＣバイアルに移し、メタノールを窒素流下で蒸発させた。

サンプルを５０μＬのメタノールに再懸濁した後、ＨＰＬＣシステムに注入した。サンプルおよび標準（２０μＬ）にオートサンプラーを注入した。２５℃に保持された２５０×４．６ｍｍ（５ｍｍ）Ｃ１８カラム（Ｒｅｓｔｅｋ、Ｐｉｎｎａｃｌｅ ＩＩ）で、水／０．１％ギ酸およびアセトニトリル移動相を用いた０．８ｍＬ／分の勾配溶出によって分離を行った。サンプルをＵＶ検出器を用いて２０５ｎｍでモニターし、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアで分析した。結果を図８に示す。

１ｍＭのＮＡＣで処理したＡＲＰＥ－１９細胞については、ＮＡＣは検出されず、ＨＰＬＣクロマトグラムはＡＲＰＥ－１９細胞のみと同一であった。対照的に、ＡＲＰＥ－１９細胞を１ｍＭのＮＡＣＢＥで１時間処理した場合、ＨＰＬＣ分析は、細胞内のＮＡＣＢＥ（プロドラッグ）およびＮＡＣ（代謝産物）の両方を示した。

ＨＰＬＣ分析研究により、ＮＡＣＢＥのＮＡＣへの変換ならびに細胞取り込みが確認された。図８に示すように、ＮＡＣＢＥはＮＡＣよりも効果的に細胞に取り込まれ、ＮＡＣへの細胞内変換を受けることが示されている。

ＧＳＨアッセイ
薬物への曝露時の細胞ＧＳＨレベルの産生を、ＧＳＨアッセイキットを使用して測定した。このアッセイではＮＡＣＡおよびＧＳＨ－ＥＥを対照として使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞を白色９６ウェルプレートで増殖させた。細胞を、ＮＡＣ、ＮＡＣＭＥ、ＮＡＣＥＥ、ＮＡＣＰＥ、ＮＡＣＢＥ、ＮＡＣＡおよびグルタチオンエチルエステル（ＧＳＨ－ＥＥ）の１ｍＭ溶液に２４時間曝露した。溶液を除去し、ＰＢＳで１回洗浄した。その後、製造業者が推奨するプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ ＧＳＨ／ＧＳＳＧ－Ｇｌｏ（商標））に従ってＧＳＨアッセイを実施し、発光強度が高いほどＧＳＨ濃度が高いことを示すルミノメーターを用いて発光読み取り値を取得した。結果を図９に示す。

結果は、ＮＡＣＥＥ、ＮＡＣＰＥおよびＮＡＣＢＥが未処理のＡＲＰＥ－１９細胞と比較して最大量のＧＳＨを産生したことを示す。親化合物、ＮＡＣおよび陽性対照、ＮＡＣＡおよびＧＳＨ－ＥＥは、未処理細胞と比較して有意なＧＳＨを産生しなかった。

ＧＳＨアッセイ試験は、ＮＡＣアルキル－エステル類似体プロドラッグが標的細胞におけるより高いレベルのＧＳＨの生成を促進する能力を示した。

ダンシルタグ付きＮ－アセチルシステインエステルを用いた共焦点顕微鏡法
図１０Ａに示すように、ダンシルタグ付きＮＡＣアルキルエステル類似体を合成した。塩化ダンシルを水酸化アンモニウムと反応させてダンシルアミドを得た。次に、ダンシルアミドと塩化アクリロイルとを反応させることにより、ダンシルプローブ：Ｎ－（（５－（ジメチルアミノ）－１－ナフタレン－１－イル）スルホニル）アクリルアミドを合成した。ダンシルアミドとＮ－（（５－（ジメチルアミノ）－１－ナフタレン－１－イル）スルホニル）アクリルアミドの両方が良好な収率で得られ、^１ＮＭＲ分光法で特性評価した。次に、ＮＡＣＭＥ、ＮＡＣＥＥ、ＮＡＣＰＥおよびＮＡＣＢＥを、トリエチルアミンの存在下でＮ－（（５－（ジメチルアミノ）－１－ナフタレン－１－イル）スルホニル）アクリルアミドと反応させて、それぞれＤａｎ－ＮＡＣＭＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＥＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＰＥおよびＤａｎ－ＮＡＣＢＥを得た（図１０Ａ）。全てのダンシルタグ付き化合物を、^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ分光法を使用して特性評価した。全ての化合物は、約３２０ｎｍのλｅｘおよび約５２０ｎｍのλｅｍを有する同様の吸収および蛍光プロファイルを有した（図１０Ｂおよび図１０Ｃ）。

ＡＲＰＥ－１９細胞を８ウェルスライド中で増殖させた後、Ｄａｎ－ＮＡＣＭＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＥＥ、Ｄａｎ－ＮＡＣＰＥおよびＤａｎ－ＮＡＣＢＥの１ｍＭ溶液に１時間および２４時間曝露した。ＮＡＣＢＥを対照として使用した。細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、ＰＢＳを用いてマウントした。共焦点画像を、２０倍のＤＡＰＩチャネルで得た。

ダンシルタグ付きＮＡＣアルキル－エステル類似体との１時間のインキュベーションで、化合物の親油性の増加と共に蛍光強度が増加することが示された。インキュベーション時間を２４時間に延長すると強度はさらに改善し、Ｄａｎ－ＮＡＣＢＥが最も高い蛍光強度を有した。

ＪＣ－１アッセイ
ミトコンドリア膜電位の変化を測定するＪＣ－１アッセイを実施して、ミトコンドリア損傷に対するＮＡＣアルキルエステル類似体の保護を評価した。

典型的には、ＪＣ－１色素は、５３０ｎｍに固有の緑色蛍光を有する。細胞に到達すると、色素の構造特性のために、色素はミトコンドリアに蓄積し、Ｊ凝集体として知られる凝集体を形成する。これらのＪ凝集体は、赤色シフト蛍光（５９０ｎｍ）から構成される。損傷ミトコンドリアまたは不健康なミトコンドリアは、（健康なミトコンドリアと比較して）脱分極した膜電位に起因して、凝集体の量が少なくなり、したがって赤色発光の強度が低くなる。健康なミトコンドリアを有する細胞は、Ｊ凝集体を形成する能力のために、損傷した／不健康なミトコンドリアを有する細胞よりも顕著な赤色蛍光を有する。

ＡＲＰＥ－１９細胞を黒色透明底９６ウェルプレートで増殖させた。１、２、４、６、８および１６時間の時点で２５、５０および１００μＭのＨＱを使用して用量依存性試験を実施して、傷害の用量および時間を決定した（図１２Ａ）。時間およびＨＱの用量が増加するにつれて、ミトコンドリアの脱分極に起因して５９０ｎｍ／５３０ｎｍの蛍光の低下が見られる。アッセイでは、４時間のＨＱ５０μＭの組み合わせが対照と比較して中程度の脱分極を示すことが示されたので、この組み合わせを傷害の用量および時間として使用した。

次に、ミトコンドリアにおける酸化的損傷に対するＮＡＣアルキルエステル類似体の効果を評価するために（図１２Ｂ）、ＡＲＰＥ－１９細胞を１ｍＭのＮＡＣ、ＮＡＣアルキルエステル類似体、ＮＡＣＡ、ＧＳＨ－ＥＥおよび１μＭのＭｉｔｏＱで１時間および２４時間前処理した。次に、細胞を５０μＭのＨＱに４時間曝露した。ＨＱ溶液を除去し、ＰＢＳで１回洗浄した後、ＪＣ－１試薬を添加した。無血清ＤＭＥＭ：Ｆ－１２中のＪＣ－１試薬の１０μＭ溶液を、ＤＭＳＯ中の１ｍＭのＪＣ－１溶液を希釈することによって調製した。１０μＭ溶液を７，２００ｇで５分間遠心分離した後、細胞に添加し、続いて３７℃、５％ＣＯ_２で３０分間インキュベートした。ＪＣ－１溶液を除去し、ＰＢＳで１回洗浄し、蛍光測定値をＰＢＳ中、４８５ｎｍ励起および５３５ｎｍおよび５９０ｎｍでの発光で得た。一貫性のために、ＮＡＣＡおよびＧＳＨ－ＥＥを陽性対照として使用した。これらの分子はミトコンドリアを標的としないため、周知のミトコンドリア標的化抗酸化剤であるＭｉｔｏＱ（１μＭ）を追加の陽性対照として選択した。

１時間のインキュベーション時間での結果、ＮＡＣＢＥのみが（対照と比較して）ミトコンドリア損傷に対する改善された保護を示すことが示された。インキュベーション時間を２４時間に延長すると、全てのＮＡＣアルキルエステル類似体はＨＱによって引き起こされるミトコンドリア脱分極を保護することができたが、親化合物および全ての陽性対照は追加の保護を示すことができなかった。

ＪＣ－１染色
ＪＣ－１アッセイの結果をＪＣ－１染色によって確認した（図１３）。コンフルエントなＡＲＰＥ－１９細胞を薬物で２４時間前処理した後、５０μＭのＨＱに４時間曝露した。ＨＱ処理後、ＪＣ－１の１０μＭ溶液を細胞に３０分間添加し、細胞をＰＢＳ×３で洗浄し、次に、Ａｎｔｉｆａｄｅ Ｍｏｕｎｔａｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にマウントした。細胞を、４８８ｎｍレーザーによる励起によって共焦点で画像化し（Ｚｅｉｓｓ ＬＳＭ８００）、発光を５３０ｎｍ（緑色チャネル）および５９０ｎｍ（赤色チャネル）で画像化した。

結果は、５０μＭのＨＱでのＡＲＰＥ－１９細胞の処理（図１３、第２列）が、未処理ＡＲＰＥ－１９細胞（図１３、第１列）のものと比較して、５９０ｎｍでの低下した発光強度を提供することを示した。１ｍＭのＮＡＣによる前処理は、蛍光強度の同様の減少によって示される、傷害の導入によるミトコンドリア脱分極の保持に役立たなかった（図１３、第３列）。対照的に、１ｍＭのＮＡＣＢＥによる前処理はミトコンドリア膜電位を保存し、未処理ＡＲＰＥ－１９細胞と同様の蛍光強度を示した（図１３、第４列）。

ミトコンドリアＧＳＨアッセイ
ミトコンドリアを保護する際のＮＡＣアルキルエステル類似体の作用機序を研究するために、単離されたミトコンドリアについてＧＳＨアッセイを行った。ＡＲＰＥ－１９細胞を、ＭＥＭ－ＮＩＣ培地中で１００％コンフルエントになるまで６ウェルプレート中で増殖させた。細胞をＮＡＣおよびＮＡＣＢＥの１ｍＭ溶液３ｍＬに２４時間曝露した。溶液を除去し、３ｍＬのＨＢＳＳで洗浄した後、１ｍＬの０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡを添加し、１０分間インキュベートした。１０％ＦＢＳを補充した２ｍＬのＤＭＥＭ：Ｆ－１２を各ウェルに添加し、採取し、３００ｒｅｆで５分間遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットを２ｍＬの単離緩衝液（０．２５Ｍスクロースおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）に再懸濁した。

細胞を、プローブソニケーター（Ｍｉｓｏｎｉｘ Ｓ－３０００）を使用して氷中で１０秒間破壊した。その後、無傷の細胞および残屑を１０００ｇで１０分間遠心分離することによって除去した。上清を回収し、２０，０００ｇで２５分間遠心分離した。ミトコンドリアを含有するペレットを保存し、０．５ｍＬの単離緩衝液を用いて洗浄した。２０，０００ｇで２５分間遠心分離した後、ミトコンドリアペレットを５０μＬのＨＢＳＳに再懸濁した。２５μＬを使用して総ＧＳＨおよびＧＳＳＧを決定し、２５μＬを使用してＧＳＳＧレベルを決定した。次に、製造業者が推奨するプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ ＧＳＨ／ＧＳＳＧ－Ｇｌｏ（商標））に従ってＧＳＨアッセイを実施し、発光読み取り値を得た。

結果を図１４に示す。結果は、ＮＡＣＢＥで処理した細胞から単離したミトコンドリアが、ＮＡＣおよびＡＲＰＥ－１９細胞と比較して発光強度の増加を示したことを示している。より高い発光強度は、より高いＧＳＨレベルを示す。

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ
ＡＲＰＥ－１９細胞を白色９６ウェルプレートで増殖させた。細胞を最初に５００μＭのＨＱに３、６および８時間曝露し、産生されたＡＴＰの量をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイキットを用いて測定し、時間依存性応答を得た（図１５）。インキュベーション時間が増加すると、ＡＴＰのレベルが低下し、これは発光強度の低下を示している。ＨＱによって引き起こされるミトコンドリア損傷のために、ＡＴＰの産生が減少した。結果は、１ｍＭのＮＡＣによる前処理が、導入された傷害に対していくらかの保護をもたらすことを示した。しかし、１ｍＭのＮＡＣＢＥの使用では、ＡＴＰ産生は変化しなかった。

ＤＮＡ断片化アッセイ
ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、ＡＭＤを含む病原性疾患に関連している。ＮＡＣアルキルエステル類似体によるＲＰＥ細胞の前処理がミトコンドリアＤＮＡを酸化的損傷から保護することができるかどうかを決定するために、長時間ＰＣＲに基づくアッセイを使用して、ミトコンドリアＤＮＡの大きなストレッチの増幅を測定した。ミトコンドリアＤＮＡ損傷アッセイを、当業者に公知のプロトコルに従って実施した（Ｓａｎｔｏｓ，Ｊ．Ｈ．；Ｍａｎｄａｖｉｌｌｉ，Ｂ．Ｓ．；Ｖａｎ Ｈｏｕｔｅｎ，Ｂ．，Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｔＤＮＡ Ｄａｍａｇｅ ａｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｕｓｉｎｇ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ．Ｉｎ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｃｏｐｅｌａｎｄ，Ｗ．Ｃ．，Ｅｄ．Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ：Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００２；ｐｐ １５９－１７６）。簡潔には、ＡＲＰＥ－１９細胞を６ウェルプレート中でコンフルエントになるまで増殖させた。細胞をＮＡＣアルキルエステル類似体で２４時間処理し、洗浄し、次に５００ｕＭのＨＱでさらに２４時間処理した。処理した細胞からＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてＤＮＡを単離した。ＤＮＡサンプルをＰＣＲ反応に使用するために３ｎｇ／μｌに希釈した。Ｑｕａｎｔ－ｉＴ Ｐｉｃｏｇｒｅｅｎ ｄｓＤＮＡ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＰＣＲ産物を定量した。大きなバンドの相対増幅を未処理細胞に対して正規化した。小さなミトコンドリアバンドの増幅を使用して、ミトコンドリアＤＮＡコピー数を説明するために大きなバンドから得られたデータを正規化した。

結果を図１６に示す。結果は、ＨＱによる処理がミトコンドリアＤＮＡの増幅を劇的に減少させ、ＮＡＣによる前処理は保護の徴候を示さなかったことを示した。しかしながら、ＮＡＣＢＥによる細胞の前処理は、ミトコンドリアＤＮＡのＰＣＲ増幅を無傷に保った。

Claims (27)

1. Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）アルキルエステル類似体である治療剤を含む、治療用組成物。
2. 前記治療剤が式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ１はＣ１－Ｃ５分岐または直鎖アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基またはピリジル基である］
   に示すＮＡＣアルキルエステル類似体である、請求項１に記載の治療用組成物。
3. 前記治療剤が式（ＩＡ）：
   

   

   ［式中、Ｒ１はＣ１－Ｃ５分岐または直鎖アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル基またはピリジル基である］、
   に示すＮＡＣアルキルエステル類似体である、請求項１に記載の治療用組成物。
4. Ｒ１がＣ１－Ｃ４直鎖アルキル基であり、Ｒ２がＣ１－Ｃ２アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルキル基である、請求項２または３に記載の治療用組成物。
5. 前記治療剤がＮ－アセチルシステインメチルエステル（ＮＡＣＭＥ）である、請求項１に記載の治療用組成物。
6. 前記治療剤がＮ－アセチルシステインエチルエステル（ＮＡＣＥＥ）である、請求項１に記載の治療用組成物。
7. 前記治療剤がＮ－アセチルシステインプロピルエステル（ＮＡＣＰＥ）である、請求項１に記載の治療用組成物。
8. 前記治療剤がＮ－アセチルシステインイソプロピルエステルである、請求項１に記載の治療用組成物。
9. 前記治療剤がＮ－アセチルシステインブチルエステル（ＮＡＣＢＥ）である、請求項１に記載の治療用組成物。
10. Ｒ１がＣ１－Ｃ４直鎖アルキル基であり、Ｒ２がピリジル基である、請求項２または３に記載の治療用組成物。
11. 前記治療剤がＮ－ニコチノイルシステインメチルエステル（ＮＮＩＣＭＥ）またはＮ－ニコチノイルシステインエチルエステル（ＮＮＩＣＥＥ）またはＮ－ニコチノイルシステインプロピルエステル（ＮＮＩＣＥＥ）である、請求項１に記載の治療用組成物。
12. 生体適合性ポリマーと請求項１～１１のいずれか一項に記載の治療用組成物とを含む。
13. 前記生体適合性ポリマーが、エチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）、エチレン－ヘキサン酸ビニル（ＥＶＨ）、エチレン－プロピオン酸ビニル（ＥＶＰ）、エチレン－酪酸ビニル（ＥＶＢ）、エチレンビニルペンタントエート（ＥＶＰ）、エチレン－ビニルトリメチルアセテート（ＥＶＴＭＡ）、エチレン－ビニルジエチルアセテート（ＥＶＤＥＡ）、エチレン－ビニル３－メチルブタノエート（ＥＶＭＢ）、エチレン－ビニル３－３－ジメチルブタノエート（ＥＶＤＭＢ）、エチレン－ビニルベンゾエート（ＥＶＢＺ）、またはそれらの混合物から選択されるエチレン－ビニルエステルコポリマーを含む、請求項１２に記載の眼科用インプラント。
14. 前記生体適合性ポリマーがエチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む、請求項１２に記載の眼科用インプラント。
15. 前記インプラントが、外層と内層とを含む多層インプラントであり、前記外層が第１のポリマーを含み、前記外層が外面および内面の両方に湾曲を含み、前記内層が、前記生体適合性ポリマーと前記治療用組成物とを含み、前記内層が、外面および内面の両方に湾曲を含み、前記外層が、前記外層の周方向延長部の表面が眼の強膜に接触することができるように、前記内層を越えて周方向に延在し、前記内層の少なくとも１つの表面が、眼の強膜に接触することができる、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の眼科用インプラント。
16. 前記外層は、前記内層からの前記治療剤の拡散に抵抗性を有する、請求項１５に記載の眼科用インプラント。
17. 前記外層は、前記内層からの前記治療剤の拡散に対して実質的に不透過性である、請求項１５に記載の眼科用インプラント。
18. 前記外層中の前記第１のポリマーが、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリ（ビニルアルコール）、架橋ポリ（ビニルブチレート）、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリ（エチルヘキシルアクリレート）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（ビニルアセタール）、可塑化エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、エチレンビニルクロリドコポリマー、ポリ（ビニルエステル）、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド類、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、可塑化ポリ（塩化ビニル）、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリ（エチレンテレフタレート）、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’－イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル－フマル酸ジエチルコポリマー、シリコーンゴム、医療グレードのポリジメチルシロキサン類、エチレンプロピレンゴム、シリコーンカーボネートコポリマー、塩化ビニリデン－塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル－アクリロニトリルコポリマーまたは塩化ビニリデン－アクリロニトリドコポリマーから選択される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の眼科用インプラント。
19. 前記外層および前記内層が各々約１ｍｍの厚さである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の眼科用インプラント。
20. 前記外層または前記内層が、前記治療剤のリンパ吸収を遮断する薬剤を含む、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の眼科用インプラント。
21. 前記内層が、前記治療剤の眼への透過性を高める透過性剤を含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の眼科用インプラント。
22. 前記外層および前記内層が、感圧シリコーン接着剤によって互いに結合されている、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の眼科用インプラント。
23. （ｉ）請求項１～１１のいずれか一項に記載の治療用組成物または請求項１２～２２のいずれか一項に記載の眼科用インプラントを提供すること、および
    （ｉｉ）前記治療用組成物または前記眼科用インプラントをテノン嚢下空間内に、対象の眼の強膜に接触させて配置すること、
    を含む、前記対象の眼の眼障害を治療する方法。
24. 前記眼障害が黄斑変性である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記眼障害が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、請求項２３に記載の方法。
26. 前記治療用組成物または前記眼科用インプラントが、眼の黄斑付近の眼の後部に配置される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. アプリケータ装置を使用して、前記治療用組成物または前記眼科用インプラントを眼のテノン嚢下空間内に配置する、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。

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