DE69026016T2

DE69026016T2 - Verwendung von 2-Cycloalkylamino-Oxazolinen zur Senkung oder Stabilisierung des intraokulären Druckes

Info

Publication number: DE69026016T2
Application number: DE69026016T
Authority: DE
Inventors: Charles Gluchowski
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1989-09-26
Filing date: 1990-09-26
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2010-09-27
Also published as: DE69026016D1; JPH03130224A; ATE135574T1; US5034406A; JP2997308B2; ES2084006T3; EP0420606A2; EP0420606B1; EP0420606A3

Description

Bereich der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die für die Erniedrigung oder Aufrechterhaltung des Augeninnendruckes geeignet sind. Insbesondere bezieht sie sich auf die Verwendung eines 2-Cykloalkylamino-Oxazolines und/oder eines Salzes davon und/oder einer Base davon zur Herstellung eines Medikamentes für die Erniedrigung oder Aufrechterhaltung des Augeninnendruckes bei Säugern.
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere für die Behandlung des Glaukom geeignet, einer Erkrankung des Auges, für die ein erhöhter Augeninnendruck charakteristisch ist. Aufgrund der Ätiologie ist das Glaukom als primäres oder sekundäres klassifiziert worden. Zum Beispiel kann ein primäres Glaukom bei Erwachsenen entweder ein chronisches Weitwinkel- oder ein akutes oder chronisches Engwinkelglaukom sein. Sekundäre Glaukome resultieren aus vorbestehenden okularen Erkrankungen, wie Uveitis, einem intraokularem Tumor oder einem vergrößerten Katarakt.
Die zugrundeliegenden Ursachen eines primären Glaukoms sind noch nicht gut bekannt. Der erhöhte Augeninnendruck basiert auf einer Behinderung des Ausflusses des Kammerwassers. Bei chronischen Weitwinkelglaukomen erscheinen die vordere Kammer und ihre anatomischen Strukturen normal, aber der Abfluß des Kammerwassers ist erschwert. Beim akuten und chronischen Engwinkelglaukom ist die vordere Kammer flach, der Filtrationswinkel verengt und die Iris kann das Trabekel-Netzwerk am Eingang zum Schlemmschen Kanal verstopfen. Dilatation der Pupille kann die Wurzel der Iris vorwärts gegen den Winkel drücken oder kann einen Pupillenblock hervorrufen und damit einen akuten Anfall auslösen. Augen mit engen, vorderen Kammerwinkeln sind prädisponiert für akute Englwinkelglaukomanfälle mit unterschiedlichem Grad an Ernsthaftigkeit.
Ein sekundäres Glaukom wird durch jegliche Störung des Flusses des Kammerwassers von der hinteren Kammer in die vordere Kammer und nachfolgend in dem Schlemmschen Kanal hervorgerufen. Eine entzündliche Erkrankung des vorderen Segmentes kann den wässri-5 gen Abfluß verhindern, indem eine komplette hintere Synechia in der Iris hervorgerufen wird, und kann den Abflußkanal durch Exudate verstopfen. Andere gewöhnliche Ursachen sind intraokulare Tumore, vergrößerte Katarakte, Okklusion der Zentralvene des Auges, Verletzung des Auges, operative Eingriffe und intraokulare Hämorrhagie.
Berücksichtigt man alle Arten zusammen, dann tritt das Glaukom bei ungefähr 2 % aller Personen mit einem Alter von über 40 Jahren auf und kann über Jahre hinweg asymptomatisch sein, bevor sich ein rascher Verlust des Gesichtsfeldes entwickelt. In Fällen, in denen eine chirurgische Behandlung nicht angezeigt ist, waren die topisch wirksamen Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten traditionsgemäß die Mittel der Wahl für die Behandlung des Glaukoms.
In dem US-Patent 3.598.833 von Hiltmann et al sind 2-Cykloalkylamino-Oxazoline beschrieben, die lokale, anästhetische und sedative Eigenschaften, vasokonstriktorische Wirkungen, abschwellende Eigenschaften auf der Schleimhaut, blutdrucksenkende Wirkungen und blockierende Wirkungen auf die Sekretion des Magensaftes haben sollen. Keine dieser Eigenschaften und Wirkungen beinhaltet die Gabe der 2-Cykloalkylamino-Oxazoline direkt auf das Auge. Desweiteren sind in dem Hiltmann et al.-Patent keine Hinweise zu entnehmen, daß derartige Verbindungen für die Erniedrigung oder Aufrechterhaltung des Augeninnendruckes brauchbar sind.
In der Veröffentlichung von E. Hodapp et al., Archives of Ophthalmology, Vol 99. No. 7, 1981, Seiten 1208-1211 und Petursson et al. geben an, daß das 2-Arylamino-Oxazolin-Derivat Clonidin die Fähigkeit hat, den Augeninnendruck zu senken.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß eine Klasse der 2-Cykloalkylamino-Oxazoline (wie hierin definiert) die Aktivität hat, den Augeninnendruck in einem Säuger-Auge zu erniedrigen oder aufrechtzuerhalten. Derartige Verbindungen sind deshalb nützlich für die Behandlung oder das Management von Säuger-Augen, Z.B. menschlichen Augen, die durch ein Glaukom beeinträchtigt sind.
Entsprechend sieht die Erfindung in einer ersten Hinsicht die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) und Salzen und Gemischen hiervon für die Herstellung eines Medikamentes zur Erniedrigung oder Aufrechterhaltung des Augeninnendruckes in einem Säuger-Auge vor, wobei die Verbindung der Formel (1) die folgende Struktur hat:
worin R&sub1; aus Alkyl-Radikalen ausgewählt ist, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, R&sub2; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H und Alkyl-Radikalen besteht, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, n eine ganze Zahl in dem Bereich von 2 bis 4 ist, jedes x unabhängig von den anderen den Wert 1 oder 2 aufund jedes der Kohlenstoffatome in dem Kohlenwasserstoffring 4 Bindungen hat, die damit in Verbindung stehen; (1) in welchem der Kohlenwasserstoffring eine Doppelbindung in einer anderen als der Alpha-Beta-Stellung aufweist, Salze hiervon; und worin die R&sub1;-Gruppe in Transstellung zu der Amino-Oxazolin-Gruppe steht; Basen hiervon und Gemische hiervon. Alle Stereoisomere, Tautomere und Gemische davon, die die Bedingungen einer oder mehrerer Formeln der vorliegenden, nützlichen Verbindungen erfüllen, die hier aufgeführt sind, sind in dem Grundgedanken der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere wirksam bei einer Strategie zur Behandlung oder des Managements des Glaukoms, und zwar sowohl des primären als auch des sekundären Glaukoms. Bei diesem Ausführungsbeispiel werden ein oder mehrere der vorliegenden nützlichen Verbindungen vorzugsweise direkt in ein Säuger-Auge eingebracht, das durch ein Glaukom beeinträchtigt ist, um wirksam den Augeninnendruck in dem durch Glaukom beeinträchtigten Auge zu erniedrigen oder aufrechtzuerhalten, vorzugsweise zu steuern.
Obwohl der Kohlenwasserstoffring der vorliegenden brauchbaren Verbindungen 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome einschließen kann, wird bevorzugt, daß dieser Ring 6 Kohlenstoffatome enthält. Daher ist bezüglich der obengenannten Strukturformeln n vorzugsweise gleich 3. Dieser Ring kann auch eine Doppelbindung in einer Stellung einschließen, die von der Alpha-Beta-Stellung verschieden ist. Es wird jedoch bevorzugt, daß der Kohlenwasserstoffring vollständig gesättigt ist.
In einem besonders nützlichen Ausführungsbeispiel ist die R&sub2;- Gruppe auf dem letzten Kohlenstoffatom des Kohlenwasserstoffringes angebracht. Bezüglich z.B. eines Kohlenwasserstoffringes, der 6 Elemente hat, hat die Verbindung (1) vorzugsweise die folgende Formel:
Obwohl sowohl R&sub1; als auch R&sub2; Alkyl-Radikale sein können, kann eine brauchbare Erniedrigung des Augeninnendruckes durch Verwendung von Verbindungen erreicht werden, in welchen R&sub1; ein Alkyl-Radikal und R&sub2; ein H-Radikal ist.
Sehr häufig sind die vorliegenden, brauchbaren Verbindungen als ein Gemisch von Enantiomeren oder optischen Isomeren vorhanden. Während es Unterschiede in der Aktivität, z.B. der Aktivität, die den Augeninnendruck senkt, unter den optischen Isomeren gibt rechtfertigen diese Unterschiede oft nicht die Mühe und die Ausgaben, die notwendig sind, ein individuelles optisches Isomer herzustellen oder abzutrennen. Aus diesem Grunde ist ein Gemisch von Enantiomeren brauchbar, selbst wenn es ein Unterschied in den Aktivitäten der individuellen Enantiomere gibt. Jedes individuelle Enantiomer, das die geforderte Aktivität hat, ist jedoch in dem vorliegenden Verfahren brauchbar und ist in den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Hinsichtlich der geometrischen Isomerien ist die R&sub1;-Gruppe im Trans zu der Amino-Oxazolin-Gruppe von (1) oben. In dem Fall, daß die R&sub1;- und R&sub2;-Gruppen beides Alkyl-Gruppen sind und R&sub2; auf dem letzten Kohlenstoffatom des Kohlenwasserstoffringes angebracht ist, sind sowohl R&sub1; als auch R&sub2; im Trans zu der Amino-Oxazolin-Gruppe von (1) oben. Derartige Trans- Isomere haben sich für die Erniedrigung des Augeninnendruckes als besonders wirksam herausgestellt. Unter bestimmten Umständen haben die entsprechenden Cis-Isomere eine geringe oder keine Aktivität hinsichtlich der Verringerung des Augeninnendruckes.
Die vorliegenden brauchbaren Verbindungen werden häufig auf das Auge in Form eines Gemisches mit einem ophthalmisch verträglichen Träger gegeben. Jeglicher geeignete, z.B. gewöhnliche, ophthalmisch verträgliche Träger kann eingesetzt werden. Ein derartiger Träger ist ophthalmisch verträglich, wenn er im Wesentlichen keine langzeitige oder permanente, schädigende Wirkung auf das Auge hat, auf welches er aufgetragen wird.
Beispiele ophthalmisch verträglicher Träger schließen Wasser, insbesondere destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung und ähnliche wässrige Medien ein. Die vorliegenden brauchbaren Verbindungen werden vorzugsweise dem Auge als ein flüssiges Gemisch mit dem Träger zugeführt. Die Verbindungen sind in besonders bevorzugter Weise in dem Träger löslich, so daß die Verbindungen dem Auge in Form einer Lösung zugeführt werden.
Falls ein ophthalmisch verträglicher Träger verwendet wird, wird es vorgezogen, daß das Gemisch eine oder mehrere der vorliegenden, brauchbaren Verbindungen in einer Menge im Bereich von 0,0001 % bis 1 %, vorzugsweise 0,05 % bis 0,5 %, W/V enthält. Jedes Verfahren, die Mittel direkt in ein Säuger-Auge zu geben, kann verwendet werden, um die vorliegende, brauchbare Verbindung oder Verbindungen zur Behandlung des Auges bereitzustellen. Der Ausdruck 'Direkte Gabe' bedeutet, daß diejenigen Arten der systemischen Arzneimittelgaben, z.B. direkte Injektion in die Blutgefäße der Patienten, orale Gabe und dergleichen, ausgeschlossen sind, die ergeben, daß die Verbindung oder die Verbindungen systemisch verfügbar sind. Die primäre Wirkung auf den Säuger, die von der direkten Gabe der vorliegenden, brauchbaren Verbindung oder Verbindungen in das Säuger-Auge herrührt, ist vorzugsweise eine Erniedrigung des Augeninnendruckes. Besonders bevorzugt wird, daß die vorliegende, brauchbare Verbindung oder die Verbindungen oberflächlich auf das Auge auf getragen oder direkt in das Auge injiziert werden. Besonders brauchbare Ergebnisse werden erhalten, falls die Verbindung oder die Verbindungen oberflächlich auf das Auge aufgetragen werden.
Ophthalmische Präparate zur oberflächlichen Verwendung, z.B. Augentropfen, Gele oder Cremes, werden wegen der Einfachheit der Anwendung, der einfachen Dosisfreisetzung und der geringeren systemischen Nebenwirkungen, wie z.B. cardiovascularer Hypotensionen bevorzugt. Eine beispielhafte ophthalmische Formulierung zur oberflächlichen Verwendung wird unten in Tabelle 1 gezeigt. Die Abkürzung q.s. steht für eine Menge, die ausreicht, das Ergebnis zu bewirken oder ein Volumen einzustellen. Tabelle 1 Inhaltsstoffe Menge (%W/V) 2-Cykloalkylamino-Oxazolin Konservierungsstoff Träger Tonizitäts-Angleicher Puffer pH-Einstellung Antioxidans Gereinigtes Wasser
Verschiedene Konservierungsstoffe können in dem ophthalmischen Präparat, welches in de vorstehenden Tabelle 1 beschrieben ist, verwendet werden. Bevorzugte Konservierungsstoffe schließen Benzalkonium-Chlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenyl-Quecksilber-Azetat, und Phenyl-Quecksilber-Nitrat ein. In ähnlicher Weise können verschiedene bevorzugte Träger in einem derartigen ophthalmischen Präparat verwendet werden. Diese Träger schließen Polyvinylalkohol, Povidon, Hydroxypropyl-Methyl-Zellulose, Poloxamer, Carboxymethyl-Zellulose, Hydroxyethyl-Zellulose und gereinigtes Wasser ein.
Mittel zur Einstellung der Tonizität können nach Bedarf oder Belieben zugesetzt werden. Sie schließen Salze, insbesondere Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannitol und Glyzerin ein.
Verschiedene Puffer und Mittel zur Einstellung des pH können solange verwendet werden, wie das daraus entstehende Präparat ophthalmisch verträglich ist. Demgemäß schließen die Puffer Azetat-Puffer, Citrat-Puffer, Phosphat-Puffer und Borat-Puffer ein. Säuren oder Basen können verwendet werden, den pH dieser Formulierung nach Bedarf einzustellen.
In einem ähnlichen Sinn schließen ophthalmisch verträgliche Antioxidantien Natrium-Metabisulfit, Natrium-Thiosulfat, Acetylcystein, butoliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol ein.
Andere Arzneimittelträger-Bestandteile, die in das beispielhafte, ophthalmische Präparat, das in Tabelle 1 beschrieben ist, eingeschlossen sind, sind Chelat-Bildner, die nach Bedarf zugesetzt werden können. Der bevorzugte Chelat-Bildner ist das Natrium-Edetate, obwohl auch andere Chelat-Bildner anstelle von oder in Zusammenhang mit ihm verwendet werden können.
Die vorliegenden, brauchbaren 2-Cykloalkylamino-Oxazoline können hergestellt werden, indem 2-Cykloalkyl-Isozyanid-Dichloride der Formel
mit Äthanolamin in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser und falls gewünscht, durch die Zugabe einer Base wie Triäthylamin, Natriumkarbonat oder Natriumhydroxid bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC reagiert werden. Alternativ dazu können diese Verbindungen hergestellt werden, indem reaktive Ester der N'-Cykloalkyl 1-N'-Beta-Hydroxy-Äthyl-Harnstoffe der Formel:
durch Erhitzen in Wasser, wahlweise bei Temperaturen oberhalb von 100ºC unter Druck zyklisiert werden und die Basen mit Hilfe von Ammoniak aus der resultierenden Lösung der gebildeten Salze der 2-Cykloalkylamino-Oxazoline ausgefällt werden. Zusätzlich können N'-Cykloalkyl 1-N'-Beta-Chlor-Äthyl-Harnstoffe der Formel
durch Erhitzen in einer wässrigen Syspension oder unter Rückfluß in einem Äthanol-Lösungmittel zyklisiert werden, wobei die entsprechenden 2-Zykloalkylamino-Oxazoline gebildet werden. R&sub1;, R&sub2;, x und n haben die Bedeutungen wie oben ausgeführt. Der Kohlenwasserstoffring kann unter dem Vorbehalt eine Doppelbindung enthalten, daß, falls es dort eine Doppelbindung gibt, eine derartige nicht in Alpha-Beta-Stellung ist. Derartige Verbindungen, die eine Doppelbindung einschließen, können durch Verfahren analog zu denen, die oben angegeben sind, hergestellt werden.
Fall gewünscht, können die so erhaltenen Salze in freie Basen unter Zuhilfenahme einer Base wie einer Lösung von Natriumhydroxid oder Ammoniak umgesetzt werden.
Eine ausführlichere Beschreibung bestimmter Verfahren zur Synthese der vorliegenden, brauchbaren Verbindungen ist in dem US-Patent 3.598.833 von Hiltmann et al. angegeben. Die folgenden Beispiele führen gewisse Aspekte der vorliegenden Erfindung aus.

Beispiele 1 bis 8

Eine Reihe von acht (8) 2-Cykloalkylamino-Oxazolinen wurde für den Test ausgewählt. Diese Substanzen waren wie folgt, wobei jede, mit Ausnahme der Substanz, die in Beispielen 7 und 8 verwendet wurde, ein Gemisch von Enantiomeren war.
Zusätzlich wurden die Enantiomere des in Beispiel 5 getesteten Gemisches untersucht. Diese individuellen Enantiomere wurden als (+) Enantiomer (Beispiel 5A) und (-) Enantiomer (Beispiel 5B) identifiziert.
Jede dieser Substanzen wurde in destilliertem Wasser in einer Konzentration von 0,1 % (W/V) gelöst. Jede dieser Lösungen wurde oberflächlich und einseitig auf ein Auge eines mit Arzneimitteln unbehandelten, nicht anästhesierten weißen Neuseeland-Kaninchens in einem einzigen 50 µl Tropfen aufgetragen. Das kontralaterale Auge empfing ein gleiches Volumen an Kochsalzlösung, bevor der Augeninnendruck bestimmt wurde, nachdem das Gemisch aufgetragen wurde. Ebenso wurden ungefähr 10 µl von 0,5 % (W/V) Proparacain (Oberflächenanästhetikum) auf die Hornhäute von jedem der Kaninchen aufgetragen, bevor der Augeninnendruck bestimmt wurde. Als Kontrolltest wurden sechs (6) andere arzneimittelunbehandelte, nicht anästhesierte weiße Neuseeland- Kaninchen behandelt und wie oben beschrieben, getestet, mit Ausnahme, daß kein 2-Cykloalkylamino-Oxazolin in die Lösungen, die den Augen zugeführt wurden, eingeschlossen wurde.
Der Augeninnendruck wurde in beiden Augen von jedem Kaninchen sowohl vorher als nach der Gabe der Lösungen bestimmt. Derartige Bestimmungen des Augeninnendruckes wurden in der gängigen Art unter Verwendung einer gewöhnlichen Ausrüstung durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Bestimmungen des IOP aren wie folgt: Maximale Unterschiede im Augeninnen- Druck nach der Gabe der Lösung mm Hg Beispiel Ipsilateral (behandeltes) Auge Contralateral (unbehandeltes) Auge Kontrolle N.S. bedeutet keine signifikante Veränderung des Augeninnendruckes.
Diese Ergebnisse beweisen die Wirksamkeit für die Erniedrigung des Augeninnendruckes, was durch direkte Gabe von 2-Cykloalkylamino-Oxazolinen auf Säuger-Augen erreicht wurde. Besonders brauchbare Ergebnisse, Beispiele 1, 3, 5, 5A, 5B und 6 wurden unter Verwendung von 2-Zykloalkylamino-Oxazolinen erhalten, bei welchen die Alkylsubstituentengruppe oder -gruppen am Kohlenwasserstoffring in Trans-Stellung relativ zu der Amino-oxazolin- Gruppe ist. Zusätzlich, wenigstens in Bezug auf gewisse Säuger- Augen, z.B. Augen von weißen Neuseeland-Kaninchen, wurde der Augeninnendruck auch in dem kontralateralen Auge gesenkt, häufig in einem stärkeren Maß, als dann in dem ipsilateralen Auge beobachtet wurde. Beispiele 5A und 5B zeigen,daß beide der individuellen Enantiomere eine Aktivität aufweisen, die den Augeninnendruck senken, obgleich in einem unterschiedlichen Ausmaß.
Desweiteren wurde gefunden, daß das 2-Cykloalkylamino-Oxazolin- Gemisch, das in Beispiel 6 verwendet wurde, besonders brauchbar für die Senkung des Augeninnendruckes war, während es geringere sedative Wirkungen als die Gemische, die in Beispielen 1, 3 und 5 verwendet wurden, hatte. Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, daß 2-Cykloalkylamino-Oxazoline direkt auf Säuger-Augen gegeben werden können, um den Augeninnendruck zu zenken oder aufrechtzuhalten, z.B. bei der Behandlung von Säuger-Augen, die durch halten, z.B. bei der Behandlung von Säuger-Augen, die durch Glaukom beeinträchtigt sind.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (1):

sowie von Salzen und Gemischen hiervon, wobei R&sub1; C&sub1;&submin;&sub3; - Alkyl ist, R&sub2; Wasserstoff over C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl ist, n den Wert von 2 bis 4 besitzt, x jeweils unabhängig voneinander den Wert 1 oder 2 bestitzt, wobei der Kohlenwasserstoffring wahlweise eine Doppelbindung in einer anderen als der alpha-beta Stellung aufweist und wobei die R&sub1; Gruppe in Trans-Stellng relativ bezüglich der Amino-oxazolin- Gruppe steht, zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung oder Aufrechterhaltung des Augeninnendrucks in einem Säugetierauge, beispielsweise zur Behandlung von Glaukoma.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei n den Wert 3 besitzt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel

besitzt, worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, wobei R&sub2; Wasserstoff ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (1) gewählt ist aus:

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung ein Enantiomerengemisch ist.

7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur direkten Verabreichung an das Säugetierauge ausgebildet ist, beispielsweise mittels topischer Anwendung oder durch Direktinjektion in das Auge.

8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament in Form eines Gemischs der Verbindung mit einem ophthalmisch-verträglichen Träger vorliegt und das Gemisch beispielsweise in flüssiger Form vorliegt.

9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung in dem Medikament in einer Menge entsprechend von 0,001 % bis 1 % (Gew./Vol.), beispielsweise von 0,05 % bis 0,5 % (Gew./Vol.) vorliegt.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung in Ausbildung zur topischen ophthalmischen Verabreichung, unter ausschluß oraler Verabreichung und Verabreichung durch Injektion, wobei die Zusammensetzung eine Verbindung der Formel (1) wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert und einen ophthalmisch verträglichen Träger aufweist.

11. Ophthalmisches Medikament, welches einen mit Mitteln zur Abgabe von Tropfen oder einer ophthalmischen Salbe in das Auge versehenen Behälter, sowie eine ophthalmische Lösung oder Salbe, welche eine Verbindung der Formel (1) wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert in einem ophthalmischverträglichen Träger enthält, aufweist.