JPH03130224A - 眼内圧を低下または維持する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、眼内圧を低下または維持するだめの方法に関
する。とりわけ本発明は、例えば眼科学的に許容し得る
担体中の、有効量の２−シクロアルキル（アルケニル）
アミノオキサゾリン、その塩および／またはその塩基を
投与することを含んで成る、眼内圧を低下または維持す
る方法に関する。

本発明の方法は、眼内圧の上昇により特徴付けられる眼
の疾也である緑内障の治療のために特に有用である。緑
内障は、その病因により、原発性または続発性として分
類されている。例えば、成人の原発性緑内障は、慢性開
放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の隅角
閉塞性緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎
、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾ル
から生じる。

［従来の技術］ 原発性緑内障の原因は未だよくわかっていない。

眼内圧の上昇は、眼房水流出の閉塞に因る。慢性開放隅
角緑内障においては、前眼房およびその解剖学的構造は
正常に見えるが、眼房水の排出は妨げられる。急性およ
び慢性の隅角閉塞性緑内障においては、前眼房が浅く、
透過角が狭く、虹彩かシュレンム管の人口の柱状網目を
閉塞し得る。瞳孔の拡張は、角に対して虹彩根を前方に
押し得、または瞳孔ブロックを起こし、症状を急発し得
る。

前眼房角の狭い眼は、種々の重篤度の急性隅角閉鎖性緑
内障に去る素因を有する。

続発性緑内障は、後眼房から前眼房、次いでシュレンム
管への眼房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。

前眼房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後
癒着を起こすことにより眼房水排出を妨げ得、排液路を
滲出物で塞ぎ得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大
した白内障、中心網膜静脈閉塞、眼の外傷、手術操作お
よび眼内出血である。

すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超える
すべての人の約２％に起こり、視力が急速に損なわれる
まで何年間ら無症候性であり得る。

手術が指示されない場合においては、従来では、緑内障
治療のために選択される薬剤は、局所用βアドレナリン
受容体拮抗剤であった。

ヒルトマン（Ｈ１ｌｔＩＩｌａｎｎ）らの米国特許第３
５９８８３３号には、２−シクロアルキルアミノオキサ
ゾリンが、局所麻酔作用、鎮静作用、血管収縮作用、帖
膜解膨潤作用、血圧低下作用、および胃液分泌抑制作用
を有するとして開示されている。

これらの作用効果はいずれも、２−シクロアルキルアミ
ノオキサゾリンを眼に直接投与することによるものでは
ない。更に、ヒルトマンらのこの特許には、このような
化合物が眼内圧の低下または維持に有用であることは記
載されていない。

［発明の記載］ ホ乳動物の眼内圧を低下または維持するための新規方法
が見出された。この方法は、有効量の１種またはそれ以
上の２−シクロアルキル（アルケニル）アミノオキサゾ
リン（本発明により定義されるもの）、その塩、その塩
基およびその混合物をホ乳動物の眼に直接投与すること
を含んで成る。

この新規方法は、緑内障に罹患したホ乳動物、例えばヒ
トの眼の治療に特に有効である。

本発明の方法においてホ乳動物の眼に直接投与する２−
シクロアルキル（アルケニル）アミノオキサゾリン、そ
の塩およびその塩基は、ホ乳動物の眼内圧を低下または
維持、好ましくは低下するのに有効なしのである。その
ような有効な化合物は、式： ［式中、Ｒ１は炭素数ｌ〜３のアルキル基から成る群か
ら選択する基、Ｒ２は水素および炭素数１〜約５のアル
キル基から成る群から選択する基、ｎは２〜４の整数、
Ｘは同一または異なって１または２を表わし、炭化水素
環中の炭素原子は４価であり、炭化水素環は、−α−β
位以外の位置に２重結合を有していてもよい。］ で示される化合物、その塩、その塩基およびそれらの混
合物から成る群から選択される。本明細書中に記載の１
種またはそれ以上の式で示される、本発明において有用
な化合物の範囲に含まれるし）ずれの立体異性体、互変
異性体およびそれらの混合物ら、本発明の範囲に包含さ
れろ。

本発明の方法は、緑内障（原発性および続発性の緑内障
）の治療において特に有効である。本発明において有用
な化合物１種またはそれ以上を、緑内障に罹患したホ乳
動物の眼に直接投与して、眼内圧を低下または維持（好
ましくは調節）することが好ましい。

本発明において有用な化合物の炭化水素環は、炭素原子
を５．６または７個有し得るが、好ましくは６個の炭素
原子を有する。すなわち、前記式（Ｉ）中、ｎは好まし
くは３である。また、炭化水素環は、α−β位以外の位
置に１個の２重結合を有し得る。しかし、炭化水素環は
完全に飽和していることが好ましい。

特に有用な一態様においては、Ｒ１は、炭化水素環の末
位の炭素上に位置する。例えば、炭化水素環が６員のも
のに関しては、化合物（Ｉ）は、式： ［式中、Ｒ８およびＲ７は前記と同意義である。］で示
されることが好ましい。

Ｒ１およびＲ２の両方がアルキル基であり得るが、Ｒ１
がアルキル基であり、Ｒ７が水素である化合物を用いた
場合に、眼内圧を非常に良好に低下することができる。

本発明において有用な化合物は、エナンチオマーまたは
光学異性体の混合物として存在することが多い。光学異
性体間に活性（例えば眼内圧低下活性）の差異はあるに
しても、個々の光学異性体の製造または分離の利点は、
そのために要する労力および費用に見合わないことがし
ばしばである。

すなわち、エナンチオマーの混合物は、個々のエナンチ
オマーの間に活性の差異がある場合でも有用である。し
かし、所望の活性を有する個々のエナンチオマーも、本
発明の方法において有用であり、本発明の範囲に包含さ
れる。

幾何異性に関しては、Ｒ，がアミノオキサゾリン基に対
してトランスの配置であることが好ましい。ＲＩおよび
Ｒ２かいずれらアルキル基であり、Ｒ２が炭化水素環の
末位の炭素原子上に位置する場合は、Ｒ，およびＲ７の
いずれもがアミノオキサプリン基に対してトランスの配
置であることが好ましい。そのようなトランス異性体は
、眼内圧の低下に特に有効であることがわかった。対応
するシス異性体は、眼内圧低下活性をほとんどまたは全
く持たない場合がある。従って、所望の眼内圧低下活性
を得るためには、１種またはそれ以上の幾何異性体（例
えば前記トランス異性体）を選択的に合成するか、また
は分離することが存利であり得る。

本発明において有用な化合物は、眼科学的に許容し得る
担体との混合物の形態で眼に投与し得る。

いずれの適当な、例えば従来の眼科学的に許容し得る担
体を用いてもよい。そのような担体は、それが実質的に
、投与を受ける眼に対して長期間または永続的な有害作
用を示さなければ、眼科学的に許容し得る。眼科学的に
許容し得る担体の例には、水、とりわけ蒸留水、生理食
塩液などの水性媒体がある。本発明において有用な化合
物は、担体との液体混合物として眼に投与することが好
ましい。化合物は、溶液の形態で眼に投与できるように
、担体に可溶であることがより好ましい。

眼科学的に許容し得る担体を使用する場合、混合物は、
本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物を、
約０．０００１〜ｌｖ／ｖ％、とりわけ約０．０５〜０
．５ｗ／ｖ％の壜で含有することが好ましい。

本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物を、
治療する眼に適用するには、薬物をホ乳動物の眼に直接
投与するいずれの方法を用いてもよい。「直接投与」に
は、化合物を全身に行き渡らせる常套の全身的な薬物投
与方法、例えば患者の血管内への直接の注射、経口投与
などは含まないものとする。本発明において有用な化合
物をポ乳動物の眼に投与することによる主な作用は、眼
内圧の低下であることが好ましい。より好ましくは、化
合物を眼に局所適用するか、または眼に直接注射する。

化合物を眼に局所適用した場合、特に好ましい結果が得
られる。

適用および用量のデリバリ−が簡単で、心臓血管性低血
圧のような全身性の副作用が少ないことから、局所投与
用眼用製剤、例えば点眼剤、ゲルまたはクリームが好ま
しい。局所投与用眼用処方の例を第１表に示す。略語ｒ
ｑ、ｓ、Ｊは、程度や量を達成するための適猾を色味す
る。

第１表 保存剤　　　　　　　　０〜０．１０ 賦形剤　　　　　　　　０〜４０ 浸透圧調整剤　　　　　１〜１０ 緩衝剤　　　　　　　　０．Ｏ１〜１０ｐＨ調整剤　　
　　　　ｑ、ｓ、（ｐＨ４、５〜７，５）酸化防止剤　
　　　　　必要量 精製水　　　　　　　　必要量（Ｉ００％とＶる）第１
表に記載の眼用製剤中に種々の保存剤を使用し得る。好
ましい保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロ
ブタノール、チメロザール、酢酸フェニル水銀および硝
酸ブエニル水銀が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。同様に、眼用製剤中に種々の好ましい賦形
剤を使用し得る。この上うな賦形剤には、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ボロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ
ｓ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエヂル
セルロースおよび精製水などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。

浸透圧調整剤は、必要に応じて、または便宜的に添加し
得る。例としては、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化
カリウム、マンニトールおよびグリセリンが挙げられる
が、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容
し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。

眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、ｐＨ
（Ｄ＠整のためにどのような緩衝剤および手段を用いて
もよい。緩衝剤には、酢酸、クエン酸、リン酸およびホ
ウ酸の緩衝剤があるが、これらに限定されるものではな
い。製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸また
は塩基を使用し得る。

同様に、眼科学的に許容し得る酸化防止剤には、メタ重
亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシス
ティン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化
ヒドロキシトルエンがあるが、それらに限定されるもの
ではない。

第１表に例示した眼用製剤中に含有し得る他の佐剤成分
はキレート化剤であり、これは必要に応じて添加し得る
。好ましいキレート化剤はエチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合
わせて他のキレート化剤も使用し得る。

本発明において有用な化合物は、有機溶媒中または水中
で、式： ［式中、ＲＩＳＲ９、ｎおよびＸは前記と同意義である
。］ で示される２−シクロアルキルイソシアニドジクロリド
を、エタノールアミンと反応させ、所望により、０〜１
００℃の温度でトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまた
は水酸化ナトリウムのような塩基を付加することによっ
て調製し得る。本発明において有用な化合物は、式： ［式中、Ｒ１、Ｒ７、ｎおよび×は前記と同意義である
。］ で示されるＮｏ−シクロアルキルｌ−Ｎ’−β−ヒドロ
キシエチル尿素の反応性エステルを、水中で加熱するこ
とによって、要すれば１００℃を越える温度で加圧下に
閉環し、生成する２−シクロアルキルアミノオキサゾリ
ン塩の水溶液から、アンモニアによって塩基を沈澱させ
ることによって合成することもできろ。更に、式： ［式中、Ｒ３、Ｒ，、ｎおよびＸは前記と同意義である
。］ で示されるＮｏ−シクロアルキル！−Ｎ゛−β−クロロ
エヂル尿素を、水性懸濁液中または還流エタノール溶媒
中で加熱することによって閉環して、対応する２−シク
ロアルキルアミノオキサゾリンを形成することもできる
。炭化水素環は、２重結合を有する場合は、α−β位以
外の位置に有する。

２重結合を有する化合物も、前記と同様に合成し得る。

所望により、得られた塩を、水酸化ナトリウム溶液また
はアンモニアのような塩基により遊離塩基に変換しても
よい。

本発明において有用な化合物の合成方法の詳細は、上述
のヒルトマンらの米国特許第３５９８８３３号を参照さ
れたい。

以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明する。

［実施例コ 実施例１〜８ ８種類の２−シクロアルキルアミノオキサゾリンを試験
した。実施例７および８以外は、化合物をエナンチオマ
ー混合物の形態で用いた。試験した化合物は、次の通り
であった： 実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例５ 実施例４ 実施例６ 実施例７　　　　　　　実施例８ 実施例５においては、個々のエナンチオマーについても
試験した。個々のエナンチオマーとは、（＋）エナンチ
オマー（実施例５Ａ）および（−）エナンチオマー（実
施例５Ｂ）であった。

各化合物を、０．１ｗ／ｖ％の濃度で蒸留水に溶解した
。各化合物の溶液を、薬物未投与の非麻酔ニューシーラ
ント白ウサギの一方の眼に、局所的および一側性に、５
０μａｍ＋ｉの量で投与した。

対側眼には、化合物の投与後、眼内圧測定前に、等体積
の生理食塩液を投与した。眼内圧測定前に、各ウサギの
角膜に、０．５ｗ／ｖ％プロパラ力イン（局所麻酔剤）
約１１μｇを適用した。対照試験として、他の６匹の薬
物未投与非麻酔ニューシーラント白ウサギを、眼に投与
する溶液中に２−シクロアルキルアミノオキサゾリンを
含めなかったことを除いては、前記と同様の試験に付し
た。

各ウサギの両眼について、溶液の投与前および投与後に
眼内圧を測定した。この眼内圧測定は、常套の装置を用
いて常套の方法によって行なった。

結果は次の通りであった； 対照　　　　　Ｎ、３゜ １　　　　−３．８±０．９ ２Ｎ、Ｓ。

３　　　　−２．４±０．８ ４　　　　　　　　Ｎ、９゜ ５　　　　−５．０±１．３ ５Ａ　　　　−６，６±１．６ ５Ｂ　　　　−３，２±０．６ ６　　　　−６．０±１．１ ７Ｎ、Ｓ。

８　　　　　　　　Ｎ、Ｓ。

Ｎ、Ｓ、＝有色差なし Ｎ、Ｓ。

６．６±０．９ Ｎ、Ｓ。

３．３±１．２ Ｎ、Ｓ。

５４±１．４ −５．５±１．０ ３．０±０．３ −８．３±１．６ Ｎ、Ｓ Ｎ、Ｓ この結果により、２−シクロアルキルアミノオキサゾリ
ンを眼に直接投与することが、眼内圧の低下に有効であ
ることがわかる。特に良好な結果は、炭化水素環上にア
ルキル置換基がアミノオキザゾリン基に対してトランス
に配置している２ンクロアルキルアミノオキサゾリンを
用いた場合に得られた（実施例！、３．５．５Ａ、５Ｂ
お上び６）。更に、少なくとも特定のホ乳動物の眼、例
えばニューシーラント白ウサギの眼に関しては、対側眼
の眼内圧も低下し、同側眼よりも大きく低下することも
あった。実施例５Ａおよび５Ｂは、個々のエナンチオマ
ーのいずれもが、程度は異なるが、眼内圧低下活性を有
することを示している。

更に、実施例６の２−シクロアルキルアミノオキサゾリ
ン混合物は、眼内圧の低下に特に有用であり、鎮静作用
は実施例！、３および５の化合物よりも小さいことがわ
かった。これらの試験結果により、２−シクロアルキル
アミノオキサゾリンを眼に直接投与して、例えば緑内障
に罹患したホ乳動物の治療において、眼内圧を低下また
は維持できることがわかった。

本発明を種々の実施例および態様によって説明したが、
本発明はそれらに制限されるものではなく、本発明の範
囲内で変更を加えて実施例し得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ホ乳動物の眼内圧を低下または維持する方法であっ
   て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１は炭素数１〜３のアルキル基から成る群
   から選択する基、Ｒ＿２は水素および炭素数１〜約５の
   アルキル基から成る群から選択する基、ｎは２〜４の整
   数、ｘは同一または異なって１または２を表わし、炭化
   水素環中の炭素原子は４価であり、炭化水素環は、α−
   β位以外の位置に２重結合を有していてもよい。］ で示される化合物、その塩、その塩基およびそれらの混
   合物から成る群から選択する化合物の有効量を、ホ乳動
   物の眼に直接投与することを含んで成る方法。 ２、化合物を、ホ乳動物の眼内圧を低下するための有効
   量でホ乳動物の眼に直接投与する請求項１記載の方法。 ３、化合物をホ乳動物の眼に局所適用し、および／また
   は化合物をホ乳動物の眼に直接注射することによって投
   与する請求項１記載の方法。 ４、化合物を、眼科学的に許容し得る担体との混合物の
   形態で投与する請求項１記載の方法。 ５、混合物が、投与時に液体である請求項４記載の方法
   。 ６、化合物が混合物中に約０．０００１〜１ｗ／ｖ％の
   量で存在する請求項４記載の方法。 ７、化合物が混合物中に約０．０５〜０．５ｗ／ｖ％の
   量で存在する請求項４記載の方法。 ８、化合物を、緑内障に罹患したホ乳動物の眼に投与す
   る請求項１記載の方法。 ９、ｎが３である請求項１記載の方法。 １０、化合物（ I ）が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同意義である。］
   で示される化合物である請求項１記載の方法。 １１、Ｒ＿２が水素である請求項１記載の方法。 １２、Ｒ＿２が水素である請求項１０記載の方法。 １３、化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する
   請求項１記載の方法。 １４、化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する
   請求項１２記載の方法。 １５、Ｒ＿１が、アミノオキサゾリン基に対してトラン
   スに配置している請求項１記載の方法。 １６、Ｒ＿１が、アミノオキサゾリン基に対してトラン
   スに配置している請求項１０記載の方法。 １７、Ｒ＿１が、アミノオキサゾリン基に対してトラン
   スに配置している請求項１２記載の方法。 １８、化合物（ I ）が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項１記載の方法。 １９、化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する
   請求項１８記載の方法。 ２０、化合物（ I ）が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項１記載の方法。 ２１、化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する
   請求項２０記載の方法。 ２２、化合物（ I ）が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項１記載の方法。 ２３、化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する
   請求項２２記載の方法。 ２４、化合物（ I ）が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項１記載の方法。 ２５、化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する
   請求項２４記載の方法。