JP2997308B2 - 眼内圧を低下または維持する方法 - Google Patents
眼内圧を低下または維持する方法Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、眼内圧を低下または維持するための方法に
関する。とりわけ本発明は、例えば眼科学的に許容し得
る担体中の、有効量の２−シクロアルキル（アルケニ
ル）アミノオキサゾリン、その塩および／またはその塩
基を投与することを含んで成る、眼内圧を低下または維
持する方法に関する。
関する。とりわけ本発明は、例えば眼科学的に許容し得
る担体中の、有効量の２−シクロアルキル（アルケニ
ル）アミノオキサゾリン、その塩および／またはその塩
基を投与することを含んで成る、眼内圧を低下または維
持する方法に関する。
本発明の方法は、眼内圧の上昇により特徴付けられる
眼の疾患である緑内障の治療のために特に有用である。
緑内障は、その病因により、原発性または続発性として
分類されている。例えば、成人の原発性緑内障は、慢性
開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の隅
角閉塞性緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜
炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾
患から生じる。
眼の疾患である緑内障の治療のために特に有用である。
緑内障は、その病因により、原発性または続発性として
分類されている。例えば、成人の原発性緑内障は、慢性
開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の隅
角閉塞性緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜
炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾
患から生じる。
［従来の技術］ 原発性緑内障の原因は未だよくわかっていない。眼内
圧の上昇は、眼房水流出の閉塞に因る。慢性開放隅角緑
内障においては、前眼房およびその解剖学的構造は正常
に見えるが、眼房水の排出は妨げられる。急性および慢
性の隅角閉塞性緑内障においては、前眼房が浅く、透過
角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の柱状網目を閉塞
し得る。瞳孔の拡張は、角に対して虹彩根を前方に押し
得、または瞳孔ブロックを起こし、症状を急発し得る。
前眼房角の狭い眼は、種々の重篤度の急性隅角閉鎖性緑
内障に患る素因を有する。
圧の上昇は、眼房水流出の閉塞に因る。慢性開放隅角緑
内障においては、前眼房およびその解剖学的構造は正常
に見えるが、眼房水の排出は妨げられる。急性および慢
性の隅角閉塞性緑内障においては、前眼房が浅く、透過
角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の柱状網目を閉塞
し得る。瞳孔の拡張は、角に対して虹彩根を前方に押し
得、または瞳孔ブロックを起こし、症状を急発し得る。
前眼房角の狭い眼は、種々の重篤度の急性隅角閉鎖性緑
内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後眼房から前眼房、次いでシュレン
ム管への眼房水の流れのいかなる妨害によっても起こ
る。前眼房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹
彩後癒着を起こすことにより眼房水排出を妨げ得、排液
路を滲出物で塞ぎ得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、
拡大した白内障、中心網膜静脈閉塞、眼の外傷、手術操
作および眼内出血である。
ム管への眼房水の流れのいかなる妨害によっても起こ
る。前眼房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹
彩後癒着を起こすことにより眼房水排出を妨げ得、排液
路を滲出物で塞ぎ得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、
拡大した白内障、中心網膜静脈閉塞、眼の外傷、手術操
作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、40歳を超える
すべての人の約２％に起こり、視力が急速に損なわれる
まで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない
場合においては、従来では、緑内障治療のために選択さ
れる薬剤は、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤であ
った。
すべての人の約２％に起こり、視力が急速に損なわれる
まで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない
場合においては、従来では、緑内障治療のために選択さ
れる薬剤は、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤であ
った。
ヒルトマン（Hiltmann）らの米国特許第3598833号に
は、２−シクロアルキルアミノオキサゾリンが、局所麻
酔作用、鎮静作用、血管収縮作用、粘膜解膨潤作用、血
圧低下作用、および胃液分泌抑制作用を有するとして開
示されている。これらの作用効果はいずれも、２−シク
ロアルキルアミノオキサゾリンを眼に直接投与すること
によるものではない。更に、ヒルトマンらのこの特許に
は、このような化合物が眼内圧の低下または維持に有用
であることは記載されていない。
は、２−シクロアルキルアミノオキサゾリンが、局所麻
酔作用、鎮静作用、血管収縮作用、粘膜解膨潤作用、血
圧低下作用、および胃液分泌抑制作用を有するとして開
示されている。これらの作用効果はいずれも、２−シク
ロアルキルアミノオキサゾリンを眼に直接投与すること
によるものではない。更に、ヒルトマンらのこの特許に
は、このような化合物が眼内圧の低下または維持に有用
であることは記載されていない。
［発明の記載］ ホ乳動物の眼内圧を低下または維持するための新規方
法が見出された。この方法は、有効量の１種またはそれ
以上の２−シクロアルキル（アルケニル）アミノオキサ
ゾリン（本発明により定義されるもの）、その塩、その
塩基およびその混合物をホ乳動物の眼に直接投与するこ
とを含んで成る。この新規方法は、緑内障に罹患したホ
乳動物、例えばヒトの眼の治療に特に有効である。
法が見出された。この方法は、有効量の１種またはそれ
以上の２−シクロアルキル（アルケニル）アミノオキサ
ゾリン（本発明により定義されるもの）、その塩、その
塩基およびその混合物をホ乳動物の眼に直接投与するこ
とを含んで成る。この新規方法は、緑内障に罹患したホ
乳動物、例えばヒトの眼の治療に特に有効である。
本発明の方法においてホ乳動物の眼に直接投与する２
−シクロアルキル（アルケニル）アミノオキサゾリン、
その塩およびその塩基は、ホ乳動物の眼内圧を低下また
は維持、好ましくは低下するのに有効なものである。そ
のような有効な化合物は、式： ［式中、R1は炭素数１〜３のアルキル基から成る群から
選択する基、R2は水素および炭素数１〜約５のアルキル
基から成る群から選択する基、ｎは２〜４の整数、ｘは
同一または異なって１または２を表わし、炭化水素環中
の炭素原子は４価であり、炭化水素環は、α−β位以外
の位置に２重結合を有していてもよい。］ で示される化合物、その塩、その塩基およびそれらの混
合物から成る群から選択される。本明細書中に記載の１
種またはそれ以上の式で示される、本発明において有用
な化合物の範囲に含まれるいずれの立体異性体、互変異
性体およびそれらの混合物も、本発明の範囲に包含され
る。
−シクロアルキル（アルケニル）アミノオキサゾリン、
その塩およびその塩基は、ホ乳動物の眼内圧を低下また
は維持、好ましくは低下するのに有効なものである。そ
のような有効な化合物は、式： ［式中、R1は炭素数１〜３のアルキル基から成る群から
選択する基、R2は水素および炭素数１〜約５のアルキル
基から成る群から選択する基、ｎは２〜４の整数、ｘは
同一または異なって１または２を表わし、炭化水素環中
の炭素原子は４価であり、炭化水素環は、α−β位以外
の位置に２重結合を有していてもよい。］ で示される化合物、その塩、その塩基およびそれらの混
合物から成る群から選択される。本明細書中に記載の１
種またはそれ以上の式で示される、本発明において有用
な化合物の範囲に含まれるいずれの立体異性体、互変異
性体およびそれらの混合物も、本発明の範囲に包含され
る。
本発明の方法は、緑内障（原発性および続発性の緑内
障）の治療において特に有効である。本発明において有
用な化合物１種またはそれ以上を、緑内障に罹患したホ
乳動物の眼に直接投与して、眼内圧を低下または維持
（好ましくは調節）することが好ましい。
障）の治療において特に有効である。本発明において有
用な化合物１種またはそれ以上を、緑内障に罹患したホ
乳動物の眼に直接投与して、眼内圧を低下または維持
（好ましくは調節）することが好ましい。
本発明において有用な化合物の炭化水素環は、炭素原
子を５、６または７個有し得るが、好ましくは６個の炭
素原子を有する。すなわち、前記式（Ｉ）中、ｎは好ま
しくは３である。また、炭化水素環は、α−β位以外の
位置に１個の２重結合を有し得る。しかし、炭化水素環
は完全に飽和していることが好ましい。
子を５、６または７個有し得るが、好ましくは６個の炭
素原子を有する。すなわち、前記式（Ｉ）中、ｎは好ま
しくは３である。また、炭化水素環は、α−β位以外の
位置に１個の２重結合を有し得る。しかし、炭化水素環
は完全に飽和していることが好ましい。
特に有用な一態様においては、R2は、炭化水素環の末
位の炭素上に位置する。例えば、炭化水素環が６員のも
のに関しては、化合物（Ｉ）は、 式： ［式中、R1およびR2は前記と同意義である。］ で示されることが好ましい。
位の炭素上に位置する。例えば、炭化水素環が６員のも
のに関しては、化合物（Ｉ）は、 式： ［式中、R1およびR2は前記と同意義である。］ で示されることが好ましい。
R1およびR2の両方がアルキル基であり得るが、R1がア
ルキル基であり、R2が水素である化合物を用いた場合
に、眼内圧を非常に良好に低下することができる。
ルキル基であり、R2が水素である化合物を用いた場合
に、眼内圧を非常に良好に低下することができる。
本発明において有用な化合物は、エナンチオマーまた
は光学異性体の混合物として存在することが多い。光学
異性体間に活性（例えば眼内圧低下活性）の差異はある
にしても、個々の光学異性体の製造または分離の利点
は、そのために要する労力および費用に見合わないこと
がしばしばである。すなわち、エナンチオマーの混合物
は、個々のエナンチオマーの間に活性の差異がある場合
でも有用である。しかし、所望の活性を有する個々のエ
ナンチオマーも、本発明の方法において有用であり、本
発明の範囲に包含される。
は光学異性体の混合物として存在することが多い。光学
異性体間に活性（例えば眼内圧低下活性）の差異はある
にしても、個々の光学異性体の製造または分離の利点
は、そのために要する労力および費用に見合わないこと
がしばしばである。すなわち、エナンチオマーの混合物
は、個々のエナンチオマーの間に活性の差異がある場合
でも有用である。しかし、所望の活性を有する個々のエ
ナンチオマーも、本発明の方法において有用であり、本
発明の範囲に包含される。
幾何異性に関しては、R1がアミノオキサゾリン基に対
してトランスの配置であることが好ましい。R1およびR2
がいずれもアルキル基であり、R2が炭化水素環の末位の
炭素原子上に位置する場合は、R1およびR2のいずれもが
アミノオキサゾリン基に対してトランスの配置であるこ
とが好ましい。そのようなトランス異性体は、眼内圧の
低下に特に有効であることがわかった。対応するシス異
性体は、眼内圧低下活性をほとんどまたは全く持たない
場合がある。従って、所望の眼内圧低下活性を得るため
には、１種またはそれ以上の幾何異性体（例えば前記ト
ランス異性体）を選択的に合成するか、または分離する
ことが有利であり得る。
してトランスの配置であることが好ましい。R1およびR2
がいずれもアルキル基であり、R2が炭化水素環の末位の
炭素原子上に位置する場合は、R1およびR2のいずれもが
アミノオキサゾリン基に対してトランスの配置であるこ
とが好ましい。そのようなトランス異性体は、眼内圧の
低下に特に有効であることがわかった。対応するシス異
性体は、眼内圧低下活性をほとんどまたは全く持たない
場合がある。従って、所望の眼内圧低下活性を得るため
には、１種またはそれ以上の幾何異性体（例えば前記ト
ランス異性体）を選択的に合成するか、または分離する
ことが有利であり得る。
本発明において有用な化合物は、眼科学的に許容し得
る担体との混合物の形態で眼に投与し得る。いずれの適
当な、例えば従来の眼科学的に許容し得る担体を用いて
もよい。そのような担体は、それが実質的に、投与を受
ける眼に対して長期間または永続的な有害作用を示さな
ければ、眼科学的に許容し得る。眼科学的に許容し得る
担体の例には、水、とりわけ蒸留水、生理食塩液などの
水性媒体がある。本発明において有用な化合物、担体と
の液混合物として眼に投与することが好ましい。化合物
は、溶液の形態で眼に投与できるように、担体に可溶で
あることがより好ましい。
る担体との混合物の形態で眼に投与し得る。いずれの適
当な、例えば従来の眼科学的に許容し得る担体を用いて
もよい。そのような担体は、それが実質的に、投与を受
ける眼に対して長期間または永続的な有害作用を示さな
ければ、眼科学的に許容し得る。眼科学的に許容し得る
担体の例には、水、とりわけ蒸留水、生理食塩液などの
水性媒体がある。本発明において有用な化合物、担体と
の液混合物として眼に投与することが好ましい。化合物
は、溶液の形態で眼に投与できるように、担体に可溶で
あることがより好ましい。
眼科学的に許容し得る担体を使用する場合、混合物
は、本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物
を、約0.0001〜1w/v％、とりわけ約0.05〜0.5w/v％の量
で含有することが好ましい。
は、本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物
を、約0.0001〜1w/v％、とりわけ約0.05〜0.5w/v％の量
で含有することが好ましい。
本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物
を、治療する眼に適用するには、薬物をホ乳動物の眼に
直接投与するいずれの方法を用いてもよい。「直接投
与」には、化合物を全身に行き渡らせる常套の全身的な
薬物投与方法、例えば患者の血管内への直接の注射、経
口投与などは含まないものとする。本発明において有用
な化合物をホ乳動物の眼に投与することによる主な作用
は、眼内圧の低下であることが好ましい。より好ましく
は、化合物を眼に局所適用するか、または眼に直接注射
する。化合物を眼に局所適用した場合、特に好ましい結
果が得られる。
を、治療する眼に適用するには、薬物をホ乳動物の眼に
直接投与するいずれの方法を用いてもよい。「直接投
与」には、化合物を全身に行き渡らせる常套の全身的な
薬物投与方法、例えば患者の血管内への直接の注射、経
口投与などは含まないものとする。本発明において有用
な化合物をホ乳動物の眼に投与することによる主な作用
は、眼内圧の低下であることが好ましい。より好ましく
は、化合物を眼に局所適用するか、または眼に直接注射
する。化合物を眼に局所適用した場合、特に好ましい結
果が得られる。
適用および用量のデリバリーが簡単で、心臓血管性低
血圧のような全身性の副作用が少ないことから、局所投
与用眼用製剤、例えば点眼剤、ゲルまたはクリームが好
ましい。局所投与用眼用処方の例を第１表に示す。略語
「q.s.」は、程度や量を達成するための適量を意味す
る。 第１表 成分 量（w/v％） ２−シクロアルキル アミノオキサゾリン 約0.0001〜1.0 保存剤 ０〜0.10 賦形剤 ０〜40 浸透圧調整剤 １〜10 緩衝剤 0.01〜10 pH調整剤 q.s.（pH4.5〜7.5） 酸化防止剤 必要量 精製水 必要量（100％とする） 第１表に記載の眼用製剤中に種々の保存剤を使用し得
る。好ましい保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、
クロロブタノール、チメロザール、酢酸フェニル水銀お
よび硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。同様に、眼用製剤中に種々の好まし
い賦形剤を使用し得る。このような賦形剤には、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポロキサマー（poloxamer
s）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロースおよび精製水などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。
血圧のような全身性の副作用が少ないことから、局所投
与用眼用製剤、例えば点眼剤、ゲルまたはクリームが好
ましい。局所投与用眼用処方の例を第１表に示す。略語
「q.s.」は、程度や量を達成するための適量を意味す
る。 第１表 成分 量（w/v％） ２−シクロアルキル アミノオキサゾリン 約0.0001〜1.0 保存剤 ０〜0.10 賦形剤 ０〜40 浸透圧調整剤 １〜10 緩衝剤 0.01〜10 pH調整剤 q.s.（pH4.5〜7.5） 酸化防止剤 必要量 精製水 必要量（100％とする） 第１表に記載の眼用製剤中に種々の保存剤を使用し得
る。好ましい保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、
クロロブタノール、チメロザール、酢酸フェニル水銀お
よび硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。同様に、眼用製剤中に種々の好まし
い賦形剤を使用し得る。このような賦形剤には、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポロキサマー（poloxamer
s）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロースおよび精製水などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。
浸透圧調整剤は、必要に応じて、または便宜的に添加
し得る。例としては、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩
化カリウム、マンニトールおよびグリセリンが挙げられ
るが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許
容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
し得る。例としては、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩
化カリウム、マンニトールおよびグリセリンが挙げられ
るが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許
容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pH
の調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いても
よい。緩衝剤には、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ
酸の緩衝剤があるが、これらに限定されるものではな
い。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または
塩基を使用し得る。
の調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いても
よい。緩衝剤には、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ
酸の緩衝剤があるが、これらに限定されるものではな
い。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または
塩基を使用し得る。
同様に、眼科学的に許容し得る酸化防止剤には、メタ
重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシ
ステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル
化ヒドロキシトルエンがあるが、それらに限定されるも
のではない。
重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシ
ステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル
化ヒドロキシトルエンがあるが、それらに限定されるも
のではない。
第１表に例示した眼用製剤中に含有し得る他の佐剤成
分はキレート化剤であり、これは必要に応じて添加し得
る。好ましいキレート化剤はエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み
合わせて他のキレート化剤も使用し得る。
分はキレート化剤であり、これは必要に応じて添加し得
る。好ましいキレート化剤はエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み
合わせて他のキレート化剤も使用し得る。
本発明において有用な化合物は、有機溶媒中または水
中で、式： ［式中、R1、R2、ｎおよびｘは前記と同意義である。］ で示される２−シクロアルキルイソシアニドジクロリド
を、エタノールアミンと反応させ、所望により、０〜10
0℃の温度でトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは
水酸化ナトリウムのような塩基を付加することによって
調製し得る。本発明において有用な化合物は、式： ［式中、R1、R2、ｎおよびｘは前記と同意義である。］ で示されるＮ′−シクロアルキル１−Ｎ′−β−ヒドロ
キシエチル尿素の反応性エステルを、水中で加熱するこ
とによって、要すれば100℃を越える温度で加圧下に閉
環し、生成する２−シクロアルキルアミノオキサゾリン
塩の水溶液から、アンモニアによって塩基を沈澱させる
ことによって合成することもできる。更に、式： ［式中、R1、R2、ｎおよびｘは前記と同意義である。］ で示されるＮ′−シクロアルキル１−Ｎ′−β−クロロ
エチル尿素を、水性懸濁液中または還流エタノール溶媒
中で加熱することによって閉環して、対応する２−シク
ロアルキルアミノオキサゾリンを形成することもでき
る。炭化水素環は、２重結合を有する場合は、α−β位
以外の位置に有する。２重結合を有する化合物も、前記
と同様に合成し得る。
中で、式： ［式中、R1、R2、ｎおよびｘは前記と同意義である。］ で示される２−シクロアルキルイソシアニドジクロリド
を、エタノールアミンと反応させ、所望により、０〜10
0℃の温度でトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは
水酸化ナトリウムのような塩基を付加することによって
調製し得る。本発明において有用な化合物は、式： ［式中、R1、R2、ｎおよびｘは前記と同意義である。］ で示されるＮ′−シクロアルキル１−Ｎ′−β−ヒドロ
キシエチル尿素の反応性エステルを、水中で加熱するこ
とによって、要すれば100℃を越える温度で加圧下に閉
環し、生成する２−シクロアルキルアミノオキサゾリン
塩の水溶液から、アンモニアによって塩基を沈澱させる
ことによって合成することもできる。更に、式： ［式中、R1、R2、ｎおよびｘは前記と同意義である。］ で示されるＮ′−シクロアルキル１−Ｎ′−β−クロロ
エチル尿素を、水性懸濁液中または還流エタノール溶媒
中で加熱することによって閉環して、対応する２−シク
ロアルキルアミノオキサゾリンを形成することもでき
る。炭化水素環は、２重結合を有する場合は、α−β位
以外の位置に有する。２重結合を有する化合物も、前記
と同様に合成し得る。
所望により、得られた塩を、水酸化ナトリウム溶液ま
たはアンモニアのような塩基により遊離塩基に変換して
もよい。
たはアンモニアのような塩基により遊離塩基に変換して
もよい。
本発明において有用な化合物の合成方法の詳細は、上
述のヒルトマンらの米国特許第3598833号を参照された
い。
述のヒルトマンらの米国特許第3598833号を参照された
い。
本発明の好ましい態様を次に示す。
1.ホ乳動物の眼内圧を低下または維持する方法であっ
て、式： ［式中、R1は炭素数１〜３のアルキル基から成る群から
選択する基、R2は水素および炭素数１〜約５のアルキル
基から成る群から選択する基、ｎは２〜４の整数、ｘは
同一または異なって１または２を表わし、炭化水素環中
の炭素原子は４価であり、炭化水素環は、α−β位以外
の位置に２重結合を有していてもよい。］ で示される化合物、その塩、その塩基およびそれらの混
合物から成る群から選択する化合物の有効量を、ホ乳動
物の眼に直接投与することを含んで成る方法。
て、式： ［式中、R1は炭素数１〜３のアルキル基から成る群から
選択する基、R2は水素および炭素数１〜約５のアルキル
基から成る群から選択する基、ｎは２〜４の整数、ｘは
同一または異なって１または２を表わし、炭化水素環中
の炭素原子は４価であり、炭化水素環は、α−β位以外
の位置に２重結合を有していてもよい。］ で示される化合物、その塩、その塩基およびそれらの混
合物から成る群から選択する化合物の有効量を、ホ乳動
物の眼に直接投与することを含んで成る方法。
2.化合物を、ホ乳動物の眼内圧を低下するための有効量
でホ乳動物の眼に直接投与する上記第１項記載の方法。
でホ乳動物の眼に直接投与する上記第１項記載の方法。
3.化合物をホ乳動物の眼に局所適用し、および／または
化合物をホ乳動物の眼に直接注射することによって投与
する上記第１項記載の方法。
化合物をホ乳動物の眼に直接注射することによって投与
する上記第１項記載の方法。
4.化合物を、眼科学的に許容し得る担体との混合物の形
態で投与する上記第１項記載の方法。
態で投与する上記第１項記載の方法。
5.混合物が、投与時に液体である上記第４項記載の方
法。
法。
6.化合物が混合物中に約0.0001〜1w/v％の量で存在する
上記第４項記載の方法。
上記第４項記載の方法。
7.化合物が混合物中に約0.05〜0.5w/v％の量で存在する
上記第４項記載の方法。
上記第４項記載の方法。
8.化合物を、緑内障に罹患したホ乳動物の眼に投与する
上記第１項記載の方法。
上記第１項記載の方法。
9.nが３である上記第１項記載の方法。
10.化合物（Ｉ）が、式： ［式中、R1およびR2は前記と同意義である。］ で示される化合物である上記第１項記載の方法。
11.R2が水素である上記第１項記載の方法。
12.R2が水素である上記第10項記載の方法。
13.化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する上
記第１項記載の方法。
記第１項記載の方法。
14.化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する上
記第12項記載の方法。
記第12項記載の方法。
15.R1が、アミノオキサゾリン基に対してトランスに配
置している上記第１項記載の方法。
置している上記第１項記載の方法。
16.R1が、アミノオキサゾリン基に対してトランスに配
置している上記第10項記載の方法。
置している上記第10項記載の方法。
17.R1が、アミノオキサゾリン基に対してトランスに配
置している上記第12項記載の方法。
置している上記第12項記載の方法。
18.化合物（Ｉ）が、式： で示される化合物である上記第１項記載の方法。
19.化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する上
記第18項記載の方法。
記第18項記載の方法。
20.化合物（Ｉ）が、式： で示される化合物である上記第１項記載の方法。
21.化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する上
記第20項記載の方法。
記第20項記載の方法。
22.化合物（Ｉ）が、式： で示される化合物である上記第１項記載の方法。
23.化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する上
記第22項記載の方法。
記第22項記載の方法。
24.化合物（Ｉ）が、式： で示される化合物である上記第１項記載の方法。
25.化合物をエナンチオマー混合物の形態で使用する上
記第24項記載の方法。
記第24項記載の方法。
以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
［実施例］ 実施例１〜８ ８種類の２−シクロアルキルアミノオキサゾリンを試
験した。実施例７および８以外は、化合物をエナンチオ
マー混合物の形態で用いた。試験した化合物は、次の通
りであった： 実施例５においては、個々のエナンチオマーについて
も試験した。個々のエナンチオマーとは、（＋）エナン
チオマー（実施例5A）および（−）エナンチオマー（実
施例5B）であった。
験した。実施例７および８以外は、化合物をエナンチオ
マー混合物の形態で用いた。試験した化合物は、次の通
りであった： 実施例５においては、個々のエナンチオマーについて
も試験した。個々のエナンチオマーとは、（＋）エナン
チオマー（実施例5A）および（−）エナンチオマー（実
施例5B）であった。
各化合物を、0.1w/v％の濃度で蒸留水に溶解した。各
化合物の溶液を、薬物未投与の非麻酔ニュージーランド
白ウサギの一方の眼に、局所的および一側性に、50μ
滴１滴の量で投与した。対側眼には、化合物の投与後、
眼内圧測定前に、等体積の生理食塩液を投与した。眼内
圧測定前に、各ウサギの角膜に、0.5w/v％プロパラカイ
ン（局所麻酔剤）約10μを適用した。対照試験とし
て、他の６匹の薬物未投与非麻酔ニュージーランド白ウ
サギを、眼に投与する溶液中に２−シクロアルキルアミ
ノオキサゾリンを含めなかったことを除いては、前記と
同様の試験に付した。
化合物の溶液を、薬物未投与の非麻酔ニュージーランド
白ウサギの一方の眼に、局所的および一側性に、50μ
滴１滴の量で投与した。対側眼には、化合物の投与後、
眼内圧測定前に、等体積の生理食塩液を投与した。眼内
圧測定前に、各ウサギの角膜に、0.5w/v％プロパラカイ
ン（局所麻酔剤）約10μを適用した。対照試験とし
て、他の６匹の薬物未投与非麻酔ニュージーランド白ウ
サギを、眼に投与する溶液中に２−シクロアルキルアミ
ノオキサゾリンを含めなかったことを除いては、前記と
同様の試験に付した。
各ウサギの両眼について、溶液の投与前および投与後
に眼内圧を測定した、この眼内圧測定は、常套の装置を
用いて常套の方法によって行なった。
に眼内圧を測定した、この眼内圧測定は、常套の装置を
用いて常套の方法によって行なった。
結果は次の通りであった： 溶液投与後の最大眼内圧差（mmHg） 実施例 同側（処置）眼 対側（未処置）眼 対照 N.S. N.S. １ −3.8±0.9 −6.6±0.9 ２ N.S. N.S. ３ −2.4±0.8 −3.3±1.2 ４ N.S. N.S. ５ −5.0±1.3 −5.4±1.4 5A −6.6±1.6 −5.5±1.0 5B −3.2±0.6 −3.0±0.3 ６ −6.0±1.1 −8.3±1.6 ７ N.S. N.S. ８ N.S. N.S. N.S.＝有意差なし この結果により、２−シクロアルキルアミノオキサゾ
リンを眼に直接投与することが、眼内圧の低下に有効で
あることがわかる。特に良好な結果は、炭化水素環上に
アルキル置換基がアミノオキサゾリン基に対してトラン
スに配置している２−シクロアルキルアミノオキサゾリ
ンを用いた場合に得られた（実施例１、３、５、5A、5B
および６）。更に、少なくとも特定のホ乳動物の眼、例
えばニュージーランド白ウサギの眼に関しては、対側眼
の眼内圧も低下し、同側眼よりも大きく低下することも
あった。実施例5Aおよび5Bは、個々のエナンチオマーの
いずれもが、程度は異なるが、眼内圧低下活性を有する
ことを示している。更に、実施例６の２−シクロアルキ
ルアミノオキサゾリン混合物は、眼内圧の低下に特に有
用であり、鎮静作用は実施例１、３および５の化合物よ
りも小さいことがわかった。これらの試験結果により、
２−シクロアルキルアミノオキサゾリンを眼に直接投与
して、例えば緑内障に罹患したホ乳動物の治療におい
て、眼内圧を低下または維持できることがわかった。
リンを眼に直接投与することが、眼内圧の低下に有効で
あることがわかる。特に良好な結果は、炭化水素環上に
アルキル置換基がアミノオキサゾリン基に対してトラン
スに配置している２−シクロアルキルアミノオキサゾリ
ンを用いた場合に得られた（実施例１、３、５、5A、5B
および６）。更に、少なくとも特定のホ乳動物の眼、例
えばニュージーランド白ウサギの眼に関しては、対側眼
の眼内圧も低下し、同側眼よりも大きく低下することも
あった。実施例5Aおよび5Bは、個々のエナンチオマーの
いずれもが、程度は異なるが、眼内圧低下活性を有する
ことを示している。更に、実施例６の２−シクロアルキ
ルアミノオキサゾリン混合物は、眼内圧の低下に特に有
用であり、鎮静作用は実施例１、３および５の化合物よ
りも小さいことがわかった。これらの試験結果により、
２−シクロアルキルアミノオキサゾリンを眼に直接投与
して、例えば緑内障に罹患したホ乳動物の治療におい
て、眼内圧を低下または維持できることがわかった。
本発明を種々の実施例および態様によって説明した
が、本発明はそれらに制限されるものではなく、本発明
の範囲内で変更を加えて実施例し得る。
が、本発明はそれらに制限されるものではなく、本発明
の範囲内で変更を加えて実施例し得る。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】ホ乳動物の眼に直接投与することによって
眼内圧を低下または維持するための医薬組成物であっ
て、式： ［式中、R1は炭素数１〜３のアルキル基から成る群から
選択する基、R2は水素および炭素数１〜約５のアルキル
基から成る群から選択する基、ｎは２〜４の整数、ｘは
同一または異なって１または２を表わし、炭化水素環中
の炭素原子は４価であり、炭化水素環は、α−β位以外
の位置に２重結合を有していてもよい。］ で示される化合物、その塩、その塩基およびそれらの混
合物から成る群から選択する化合物を、眼科学的に許容
し得る担体と共に含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US412,528 | 1989-09-26 | ||
| US07/412,528 US5034406A (en) | 1989-09-26 | 1989-09-26 | Method for reducing or maintaining intraocular pressure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03130224A JPH03130224A (ja) | 1991-06-04 |
| JP2997308B2 true JP2997308B2 (ja) | 2000-01-11 |
Family
ID=23633363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2258753A Expired - Lifetime JP2997308B2 (ja) | 1989-09-26 | 1990-09-26 | 眼内圧を低下または維持する方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034406A (ja) |
| EP (1) | EP0420606B1 (ja) |
| JP (1) | JP2997308B2 (ja) |
| AT (1) | ATE135574T1 (ja) |
| DE (1) | DE69026016T2 (ja) |
| ES (1) | ES2084006T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| DE69431880T2 (de) * | 1993-10-13 | 2003-09-18 | Allergan Inc | Verwendung von (2-imidazolin-2-yl-amino) quinoxalinderivaten |
| US6323204B1 (en) | 1993-10-13 | 2001-11-27 | Allergan | Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives |
| AUPP020297A0 (en) * | 1997-11-05 | 1997-11-27 | University Of Melbourne, The | A novel receptor, and compounds which bind thereto |
| US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
| US6329369B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating pain and other conditions |
| JP5433576B2 (ja) * | 2007-08-15 | 2014-03-05 | アラーガン インコーポレイテッド | アドレナリン作動化合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670753A1 (de) * | 1966-09-27 | 1970-07-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Cycloalkylaminooxazolinen |
| US3676798A (en) * | 1969-10-13 | 1972-07-11 | Sperry Rand Corp | Cooling system for lasing media |
| FR2588189B1 (fr) * | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
| GB8610909D0 (en) * | 1986-05-03 | 1986-06-11 | Beecham Group Plc | Compounds |
| CA1334168C (en) * | 1988-04-26 | 1995-01-31 | Louis M. De Santis | Antiglaucoma compositions containing combinations of .alpha.-2 agonists and .beta. blockers |
-
1989
- 1989-09-26 US US07/412,528 patent/US5034406A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-26 ES ES90310524T patent/ES2084006T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-26 DE DE69026016T patent/DE69026016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-26 AT AT90310524T patent/ATE135574T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-26 JP JP2258753A patent/JP2997308B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-26 EP EP90310524A patent/EP0420606B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0420606B1 (en) | 1996-03-20 |
| DE69026016D1 (de) | 1996-04-25 |
| DE69026016T2 (de) | 1996-09-05 |
| EP0420606A2 (en) | 1991-04-03 |
| US5034406A (en) | 1991-07-23 |
| ATE135574T1 (de) | 1996-04-15 |
| ES2084006T3 (es) | 1996-05-01 |
| EP0420606A3 (en) | 1992-01-22 |
| JPH03130224A (ja) | 1991-06-04 |
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