JP4275194B2 - 眼圧降下剤としてのep▲下2▼受容体作動剤 - Google Patents
眼圧降下剤としてのep▲下2▼受容体作動剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4275194B2 JP4275194B2 JP51958195A JP51958195A JP4275194B2 JP 4275194 B2 JP4275194 B2 JP 4275194B2 JP 51958195 A JP51958195 A JP 51958195A JP 51958195 A JP51958195 A JP 51958195A JP 4275194 B2 JP4275194 B2 JP 4275194B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- bond
- intraocular pressure
- ophthalmic solution
- line represents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 title claims description 20
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- XMQKDOCUWFCMEJ-LGTSYYJHSA-N 7-[(1s,2r)-2-[4-(1-hydroxyhexyl)phenyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(C(O)CCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 XMQKDOCUWFCMEJ-LGTSYYJHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 6
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 17
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- -1 1-isopropyl ester Chemical class 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 4
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 125000006724 (C1-C5) alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJYDBMHYPQFNJ-ZUVVJKHESA-N 19R-Hydroxy-PGE2 Chemical compound C[C@@H](O)CCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O WTJYDBMHYPQFNJ-ZUVVJKHESA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCCCCC(c1ccc([C@@](CC2)[C@](CCCCCCC(*)=O)C2=O)cc1)O Chemical compound CCCCCC(c1ccc([C@@](CC2)[C@](CCCCCCC(*)=O)C2=O)cc1)O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010022945 Iris adhesions Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010068960 Narrow anterior chamber angle Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229950008654 butaprost Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 231100000478 corneal permeability Toxicity 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XRISENIKJUKIHD-LHQZMKCDSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,4r)-4-hydroxy-4-(1-propylcyclobutyl)but-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCC1([C@H](O)C\C=C\[C@@H]2[C@H](C(=O)C[C@H]2O)CCCCCCC(=O)OC)CCC1 XRISENIKJUKIHD-LHQZMKCDSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、哺乳動物の眼圧を降下するため、およびそれ故、緑内障の処置に有用な、EP2受容体作動剤の用途に関する。とりわけ、(±)トランス−2−[4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−5−オキソシクロペンタンヘプタン酸、並びにそのエステルおよび不飽和誘導体が、緑内障の処置に有効である。
発明の背景
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、40歳を超えるすべての人の約2%に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた;しかし、過去20年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった。[例えば、スター,エム・エス(Starr,M.S.)、エクスペリメンタル・アイ・リサーチ(Exp.Eye Res.)、1971、11、第170〜177頁;ビト,エル・ゼット(Bito,L.Z.)、バイオロジカル・プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ(Biological Protection with Prostagandins)、コーヘン,エム・エム(Cohen,M.M.)編、ボカ・レイトン(Boca Raton)、フロリダ、CRCプレス社(CRC Press Inc.)、1985、第231〜252頁;並びにビト,エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ(Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas)、ドランス,エス・エム(Drance,S.M.)およびニューフェルド,エイ・エイチ(Neufeld,A.H.)編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン(Grune & Stratton)、1984、第477〜505頁参照。]そのようなプロスタグランジンは、PGF2α、PGF1α、PGE2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、1−イソプロピルエステルのようなC1−C5アルキルエステル)を包含する。
米国特許第4599353号において、ある種のプロスタグランジン、とりわけPGE2およびPGF2α並びに後者のC1−C5アルキルエステルが眼圧降下活性を有することが報告され、緑内障処置に使用することが提案された。
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、最近の実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された[ニルソン(Nilsson)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)28(補遺)、284(1987)]。
PGF2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。1987年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された[例えば、ビト,エル・ゼット、アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー(Arch.Ophthalmol.)、105、1036(1987)、およびシーボルド(Siebold)ら、プロドラッグ(Prodrug)5、3(1989)参照]。
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけPGF2αおよびそのプロドラッグ、例えば1−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
欧州特許出願第0364417号においては、ある種のフェニルおよびフェノキシモノ、トリおよびテトラノルプロスタグランジン、並びにその1−エステルが、緑内障または高眼圧の処置に有用であると開示されている。
アラーガン社(Allergan,Inc.)に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第386835号(1989年7月27日出願)は、ある種の11−アシル−プロスタグランジン、例えば11−ピバロイル、11−アセチル、11−イソブチリル、11−バレリル、および11−イソバレリルPGF2αに関する。同時係属米国特許出願第357394号(1989年5月25日出願)には、眼圧降下作用を有する15−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの11,15−、9,15−および9,11−ジエステル、例えば11,15−ジピバロイルPGF2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第385645号(1990年7月27日出願、米国特許第4494274号に対応);第584370号(米国特許出願第386312号の継続出願);第585284号(米国特許第5034413号に対応、米国特許出願第386834号の継続出願)(親出願は1989年7月27日出願)参照。上記特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
また、ニアルス(Nials)ら、カルディオヴァスキュラー・ドラッグ・レビューズ(Cardiovascular Drug Reviews)、第11巻、第2号、第165−179頁;コールマン(Coleman)ら、コンプリヘンシブ・メディシナール・ケミストリー(Comprehenisive Medicinal Chemistry)、第3巻、第643−714頁、1990;およびウッドウォード(Woodward)ら、プロスタグランジンズ(Prostaglandins)、第371−383頁、1993には、ある種のEP2受容体作動剤が開示されている。
発明の概要
ある種のEP2受容体作動剤は、有効な眼圧降下剤であることがわかった。更に、(±)トランス−2−[4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−5−オキソシクロペンタンヘプタン酸並びにそのエステルおよび不飽和誘導体は、緑内障の処置に特に有用であり、驚くべきことに、眼表面の充血を起こさないか、または眼圧降下に有用な他の化合物(例えばPGF2αおよびその低級アルキルエステル)よりも顕著に軽度にしか起こさないということがわかった。
本発明は、高眼圧を処置する方法であって、式I:
[式中、波線で示す結合はαまたはβ配置であることを表し;Rは炭素数1〜約20の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−(CH2)mR1であり;mは0〜10であり;R1は炭素数約3〜7の脂環であるか、または炭素数約4〜10のアリールもしくはヘテロアリール環であり、R1は例えばシクロヘキシル、フェニル、チエニル、ピリジルまたはフラニルであり得;点線で示す結合は、その部分の結合が一重結合であるか、またはシスもしくはトランスであり得る二重結合であることを表す。]
で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を処置有効量で投与することを含んで成る方法に関する。好ましくは、R1は低級アルキルである。
より好ましくは、本発明の方法は、式II:
[式中、R2は低級アルキル基であり、他の記号は前記と同意義である。]
で示される化合物を投与することを含んで成る。
本発明は、式(I)または(II)[記号は前記と同意義]で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、薬学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する薬剤組成物にも関する。
本発明は、前記式[置換基および記号は前記と同意義]で示される、ある種の(±)トランス−2−[4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−5−オキソシクロペンタンヘプタン酸並びにそのエステルおよび不飽和誘導体、または薬学的に許容し得るその塩にも関する。
発明の詳細な説明
本発明は、(±)トランス−2−[4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−5−オキソシクロペンタンヘプタン酸並びにそのエステルおよび不飽和誘導体の、眼圧降下剤としての用途に関する。本発明の処置剤は、前記のような式I:
で示される化合物である。本発明に従って使用する好ましい化合物は、式II:
[式中、R2は低級アルキル基である。]
で示される。
前記式、および以下記載する式のいずれにおいても、直線は結合を表す。結合間に原子を表す記号が無い場合は、適当な炭素含有基を意味する。例えば、式Iにおいて、シクロペンチル環と、基
との間の基は、ポリメチレン(CH2)基、すなわち、ヘキシレニル基である。5位および6位の炭素間(C−5)の結合における点線は、その部分の結合が一重結合であるか、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合であることを表す。その二重結合に隣接する基は、CH基である。2本の実線を用いる場合は、二重結合の配置を特定して示す。C−9およびC−11の位置におけるハッチングした線はα配置を表す。β配置は、三角形に塗り潰した線で示す。
本発明に従って使用する化合物は、αまたはβ配置のC−9またはC−11置換基を有する化合物を包含する。前記のように、本明細書中のいずれの式においても、ハッチングした線で示すシクロペンタン環への結合は、置換基がα配置であることを意味する。太い実線で示すシクロペンタン環への結合は、置換基がβ配置であること意味する。
本発明において、特記しない限り、「アルキル」とは、炭素数1〜10のアルキル基を意味し、炭素数1〜5の「低級アルキル」基を包含し、「シクロアルキル」とは、炭素数3〜7のシクロアルキル基を意味し、「アリール」とは、炭素数4〜10のアリール基を意味する。「飽和または不飽和非環式炭化水素基」は、炭素数1〜約6(好ましくは1〜約4)の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。そのような基は、適当な鎖長のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、好ましくはアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルまたはそれらの異性体である。
Rの定義は、環成分−(CH2)mR1[mは0〜10であり、R2は炭素数約3〜7の脂環であるか、または芳香環もしくは複素環である。]を包含し得る。「脂環」は、飽和または不飽和であり得、好ましくは炭素数3〜7の飽和環である。芳香環としてはR1は好ましくはフェニルであり、複素環はヘテロ原子として酸素、窒素またはイオウを有し、R1はチエニル、フラニル、ピリジルなどであり得る。mは好ましくは0〜4である。
本発明の化合物の好ましい例は、(±)トランス−2−[4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−5−オキソシクロペンタンヘプタン酸、その不飽和誘導体、およびそれらの低級アルキルエステルである。
(±)トランス−2−[4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−5−オキソシクロペンタンヘプタン酸を、本発明の薬剤組成物および処置方法において使用し得る。
本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。そのような塩は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属などの薬学的に許容し得る陽イオンと共に形成した塩である。
薬剤組成物は、少なくとも1種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および点眼に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約0.0001〜5%(w/v)、好ましくは約0.001〜1.0%(w/v)である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpHは、適当な緩衝系によって4.5〜8.0に保つことが好ましい。中性pHが好ましいが、本質的ではない。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、トゥイーン(Tween)80である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pH調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する:
成分 量(%w/v)
活性成分 約0.001〜5
保存剤 0〜0.10
賦形剤 0〜40
浸透圧調整剤 0〜10
緩衝剤 0.01〜10
pH調整剤 q.s.(pH4.5〜8.0)
抗酸化剤 必要量
界面活性剤 必要量
精製水 必要量(100%とする)
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約0.5〜15ml収容する。容器1個が、1単位用量またはそれ以上を含有し得る。
約10単位用量まで、好ましくは約5単位用量までを含有する再密閉不可能な容器内に入った、特に保存剤不含有の溶液をしばしば調製する。単位用量は通例、1〜約8滴、好ましくは1〜約3滴である。1滴の体積は通例、約20〜35μlである。
以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
実施例1
(±)トランス−2−[4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−5−オキソシクロペンタンヘプタン酸およびその低級アルキルエステル
標記酸化合物はよく知られており、購入、または当分野で既知の方法で合成し得る。この化合物の低級アルキルエステルは、発明の背景に挙げた種々の特許出願に記載されたエステル化方法によって合成し得る。
実施例2
眼圧
正常なサルにおいて、気動眼圧測定法により、眼圧を測定した。試験は、気動眼圧測定に馴らした意識のある動物に対して行った。実施例1の化合物を25μl滴として一方の眼に局所投与した。もう一方の眼には、対照として賦形剤を投与した。スチューデントのペアド(paired)t検定によって、統計学的分析を行った。
眼圧測定結果を第1表に示す。
実施例3
レーザー処置後の眼圧降下
レーザーによって眼圧を上昇したサルにおいても、眼圧降下を達成した。周囲アルゴンレーザー処置による小柱網の光凝固によって、高眼圧を誘発した。
実施例4
EP2受容体活性の評価
EP2受容体活性は、ウッドウォードら、プロスタグランジンズ、第371−383頁、1993に記載の方法に従って測定し得る。該文献を引用により本発明の一部とする。
以上の記載は、本発明の実施に用い得る特定の方法および組成物を詳細に説明するものであり、好ましい態様を示すものである。しかし、当業者には、他の薬剤組成物を調製し、使用して、同様の結果を得ることができることが明らかである。すなわち、他のEP2受容体作動剤、例えば19R(OH)PGE2[ブタプロスト(butaprost)]なども、動物の眼圧を有効に降下し得、本発明の広い範囲に包含される。
Claims (6)
- 眼科学的に許容し得る保存剤、緩衝系、抗酸化剤およびキレート剤から成る群から選択する少なくとも1種の成分を含有する請求項2記載の眼用溶液。
- 化合物は、(±)トランス−2−[4−(1−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−5−オキソシクロペンタンヘプタン酸並びにそのエステルおよび不飽和誘導体である請求項4記載の眼用溶液。
- 内容物を計量した形態で放出するのに適した容器;および
その中に入れた請求項2記載の眼用溶液
から成る薬剤生成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/183,682 US5462968A (en) | 1994-01-19 | 1994-01-19 | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
US08/183,682 | 1994-01-19 | ||
PCT/US1995/000288 WO1995019964A1 (en) | 1994-01-19 | 1995-01-09 | Ep2-receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008080956A Division JP2008214351A (ja) | 1994-01-19 | 2008-03-26 | 眼圧降下剤としてのep2受容体作動剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09509652A JPH09509652A (ja) | 1997-09-30 |
JP4275194B2 true JP4275194B2 (ja) | 2009-06-10 |
Family
ID=22673876
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51958195A Expired - Lifetime JP4275194B2 (ja) | 1994-01-19 | 1995-01-09 | 眼圧降下剤としてのep▲下2▼受容体作動剤 |
JP2008080956A Pending JP2008214351A (ja) | 1994-01-19 | 2008-03-26 | 眼圧降下剤としてのep2受容体作動剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008080956A Pending JP2008214351A (ja) | 1994-01-19 | 2008-03-26 | 眼圧降下剤としてのep2受容体作動剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5462968A (ja) |
EP (1) | EP0789687B1 (ja) |
JP (2) | JP4275194B2 (ja) |
AU (1) | AU685591B2 (ja) |
DE (1) | DE69524446T2 (ja) |
ES (1) | ES2168357T3 (ja) |
WO (1) | WO1995019964A1 (ja) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU725677B2 (en) * | 1997-05-09 | 2000-10-19 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York, The | 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy |
US5877211A (en) * | 1997-11-21 | 1999-03-02 | Allergan | EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye |
US6090847A (en) * | 1997-11-21 | 2000-07-18 | Allergan Sales, Inc. | EP2 -receptor agonists as neuroprotective agents for the eye |
EP1000619A3 (en) * | 1998-06-23 | 2002-07-24 | Pfizer Products Inc. | Method for treating glaucoma |
AU2211700A (en) | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin e agonists for treatment of glaucoma |
NZ513825A (en) | 1999-03-05 | 2001-09-28 | Procter & Gamble | C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs |
US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
US20040254230A1 (en) * | 2001-12-03 | 2004-12-16 | Ogidigben Miller J. | Method for treating ocular hypertension |
JP2005526080A (ja) * | 2002-03-18 | 2005-09-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 肝不全、動脈管閉鎖、緑内障又は高眼圧の治療のための選択的ep4受容体アゴニストの使用 |
EP1513523A1 (en) * | 2002-06-06 | 2005-03-16 | Merck Frosst Canada & Co. | 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
JP2006021998A (ja) * | 2002-07-18 | 2006-01-26 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Ep2アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤 |
CA2495917A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Merck Frosst Canada & Co. | Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma |
HUE029417T2 (en) | 2002-10-10 | 2017-02-28 | Ono Pharmaceutical Co | Microspheres containing ONO-1301 |
WO2004037786A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Merck Frosst Canada & Co. | 2-pyrrolidones as ep4 receptor agonists |
KR101077461B1 (ko) * | 2003-02-11 | 2011-10-26 | 알러간, 인코포레이티드 | 안압 강하제로서의 10,10-디알킬 프로스탄산 유도체 |
EP2422814A1 (en) | 2003-07-25 | 2012-02-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
GB0329620D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | Pharmagene Lab Ltd | EP2 receptor agonists |
US7858650B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-12-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for inhalation |
US7091231B2 (en) * | 2004-12-10 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 12-Aryl prostaglandin analogs |
EP1856042B1 (en) * | 2005-03-10 | 2012-06-27 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as therapeutic agents |
US7674786B2 (en) * | 2005-05-06 | 2010-03-09 | Allergan, Inc. | Therapeutic β-lactams |
WO2006121822A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Allergan, Inc. | USE OF β-LACTAMS FOR THE TREATMENTOF IBD AND GLAUCOMA |
RU2420316C2 (ru) | 2005-06-03 | 2011-06-10 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Агент для регенерации и/или защиты нервов |
AU2007233212B2 (en) * | 2006-04-04 | 2012-09-13 | Allergan, Inc. | Therapeutic prostaglandin compounds for the treatment of glaucoma |
US20090016981A1 (en) | 2006-05-03 | 2009-01-15 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
US7439372B2 (en) * | 2006-05-03 | 2008-10-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
US7476755B2 (en) | 2006-05-04 | 2009-01-13 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
US7491844B2 (en) | 2006-05-04 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentane derivatives |
US7557095B2 (en) * | 2006-05-12 | 2009-07-07 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
US7547727B2 (en) * | 2006-05-22 | 2009-06-16 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentane derivatives |
US7550448B2 (en) | 2006-05-24 | 2009-06-23 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
US7498447B2 (en) | 2006-05-24 | 2009-03-03 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
BRPI0807804A2 (pt) * | 2007-01-25 | 2014-06-17 | Allergan Inc | " arilciclopentenos substituídos como agentes terapêuticos ". |
US9365485B2 (en) | 2007-01-25 | 2016-06-14 | Allergan, Inc. | Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents |
US8063033B2 (en) * | 2008-01-18 | 2011-11-22 | Allergan, Inc. | Therapeutic beta-lactams |
US7956051B2 (en) * | 2008-01-24 | 2011-06-07 | Allergan, Inc. | Therapeutic amides and related compounds |
US8633310B2 (en) * | 2008-02-19 | 2014-01-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted lactams |
US7964596B2 (en) * | 2008-03-07 | 2011-06-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
US20090233921A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentane derivatives |
US7960379B2 (en) * | 2008-03-14 | 2011-06-14 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
US8198318B2 (en) * | 2008-03-18 | 2012-06-12 | Allergen, Inc. | Therapeutic amides |
US7732443B2 (en) * | 2008-03-18 | 2010-06-08 | Yariv Donde | Therapeutic substituted cyclopentanes |
US7956055B2 (en) * | 2008-03-25 | 2011-06-07 | Allergan, Inc. | Substituted gamma lactams as therapeutic agents |
WO2009132085A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Allergan, Inc. | Substituted arylcyclopentenes as prostaglandin ep2 agonists |
US7964634B2 (en) * | 2008-04-24 | 2011-06-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
BRPI0911543A2 (pt) * | 2008-04-24 | 2015-10-13 | Allergan Inc | arilciclopentenos substituídos como agentes terapêuticos |
MX2010011636A (es) | 2008-04-24 | 2010-11-25 | Allergan Inc | Gamma lactamas sustituidas como agentes terapeuticos. |
US8530471B2 (en) * | 2008-05-09 | 2013-09-10 | Allergan, Inc. | Therapeutic cyclopentane derivatives |
WO2009137412A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
JP2011520807A (ja) | 2008-05-09 | 2011-07-21 | アラーガン インコーポレイテッド | 治療用置換ヒダントイン類および関連化合物 |
US8093282B2 (en) * | 2008-05-09 | 2012-01-10 | Allergan, Inc. | Therapeutic N-aryl or N-heteroaryl pyrazolidine and pyrazolidinone derivatives |
WO2009146255A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Allergan, Inc. | Prostaglandin produgs as hypotensive agents |
US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
US7985765B2 (en) | 2008-08-20 | 2011-07-26 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted pyrroles |
EP3053913B1 (en) | 2009-05-01 | 2018-03-07 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease |
US20150272874A1 (en) | 2012-10-29 | 2015-10-01 | Cardio Incorporated | Pulmonary disease-specific therapeutic agent |
US20140275160A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy |
US9000032B2 (en) | 2013-05-31 | 2015-04-07 | Allergan, Inc. | Substituted cyclopentenes as therapeutic agents |
JP6449166B2 (ja) | 2013-10-15 | 2019-01-09 | 小野薬品工業株式会社 | 薬剤溶出性ステントグラフト |
US9394273B2 (en) * | 2014-05-15 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic prostaglandin receptor agonists |
US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
JP6907319B2 (ja) | 2016-08-31 | 2021-07-21 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 眼科用組成物 |
EP3609871A4 (en) | 2017-03-31 | 2021-01-06 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | ARYL CYCLOPROPYL-AMINO-ISOQUINOLINYL AMIDE COMPOUNDS |
CA3112391A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4599353A (en) * | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
DE3220156C2 (de) * | 1982-05-28 | 1990-01-25 | Heida Houston Tex. Thurlow | Mit Metallgriffen, insbesondere Edelstahlgriffen, versehenes Koch- und Bratgeschirr mit Deckel |
ATE101342T1 (de) * | 1988-09-06 | 1994-02-15 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandinderivate zur behandlung des gruenen stars oder einer okularen hypertension. |
US5034413A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins |
-
1994
- 1994-01-19 US US08/183,682 patent/US5462968A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-09 WO PCT/US1995/000288 patent/WO1995019964A1/en active IP Right Grant
- 1995-01-09 DE DE69524446T patent/DE69524446T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 EP EP95909222A patent/EP0789687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 ES ES95909222T patent/ES2168357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-09 AU AU17257/95A patent/AU685591B2/en not_active Expired
- 1995-01-09 JP JP51958195A patent/JP4275194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-26 JP JP2008080956A patent/JP2008214351A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2008214351A (ja) | 2008-09-18 |
WO1995019964A1 (en) | 1995-07-27 |
US5462968A (en) | 1995-10-31 |
JPH09509652A (ja) | 1997-09-30 |
AU1725795A (en) | 1995-08-08 |
ES2168357T3 (es) | 2002-06-16 |
DE69524446T2 (de) | 2002-06-27 |
EP0789687A1 (en) | 1997-08-20 |
AU685591B2 (en) | 1998-01-22 |
EP0789687B1 (en) | 2001-12-05 |
DE69524446D1 (de) | 2002-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4275194B2 (ja) | 眼圧降下剤としてのep▲下2▼受容体作動剤 | |
JP4475871B2 (ja) | 降圧脂質(プロスタグランジン誘導体)およびチモロールの組成物ならびにその使用方法 | |
JP3778563B2 (ja) | 医薬として有用なシクロペンタン(エン)ヘプテンまたはヘプタン酸およびその誘導体 | |
US5698598A (en) | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure | |
JP4226650B2 (ja) | 医薬としてのシクロペンタンヘプタン(エン)酸,2―ヘテロアリールアルケニル誘導体 | |
JP2001523721A (ja) | 眼用神経保護剤としてのep2受容体作動剤 | |
AU2002312221A1 (en) | Hypotensive lipid (prostaglandin derivatives) and timolol compositions and methods of using same | |
JP4606698B2 (ja) | 眼内圧降下剤としてのプロスタン酸誘導体 | |
JPH09506081A (ja) | 医薬としてのシクロペンタンヘプタンまたはヘプテン酸,2−アリールアルキルまたはアリールアルケニルおよび誘導体 | |
JP2000511530A (ja) | 高眼圧処置用の医薬としてのシクロペンタン(エン)酸,2―アルケニル誘導体 | |
WO1991014428A1 (en) | USE OF 5-TRANS PROSTAGLANDIN F2α AS AN OCULAR HYPOTENSIVE AGENT | |
US5011856A (en) | Use of prostaglandin F3 α as an ocular hypotensive agent | |
US6124353A (en) | Method of treating ocular hypertension with 8-epi prostaglandins | |
AU644642B2 (en) | Use of prostaglandin f3 alpha as an ocular hypotensive agent | |
AU644422B2 (en) | Use of 5-trans prostaglandin f2 alpha as an ocular hypotensive agent | |
CA2181569C (en) | Ep2-receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure | |
US5194449A (en) | Use of prostaglandin F3α as an ocular hypotensive agent | |
AU2014201651A1 (en) | Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050809 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20051109 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20051226 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060208 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071127 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20071226 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080108 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080326 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080417 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090202 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090304 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120313 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120313 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130313 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130313 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140313 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |