JPH09506081A

JPH09506081A - 医薬としてのシクロペンタンヘプタンまたはヘプテン酸，２−アリールアルキルまたはアリールアルケニルおよび誘導体

Info

Publication number: JPH09506081A
Application number: JP7512713A
Authority: JP
Inventors: アンドルーズ、スティーブン・ダブリュ
Original assignee: アラーガン
Priority date: 1993-10-28
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 1997-06-17
Also published as: DE69430538T2; EP0725643B1; DE69430538D1; WO1995011682A3; WO1995011682A2; US5486540A; ATE216890T1; ES2176262T3; CA2175076A1; EP0725643A1; AU8084494A

Abstract

(57)【要約】本発明は、シクロペンタンヘプタンまたはヘプテン酸,２−アリールアルキルまたはアリールアルケニル、およびその誘導体であって、親化合物のカルボン酸をヒドロキシまたはエステル基に変換した医薬を提供する。本発明の医薬は、有効な眼圧降下剤であり、他の処置効果をも示す。

Description

【発明の詳細な説明】医薬としてのシクロペンタンヘプタンまたはヘプテン酸,２−アリールアルキルまたはアリールアルケニルおよび誘導体発明の分野本発明は、シクロペンタンヘプタンまたはヘプテン酸,２−アリールアルキルまたはアリールアルケニルの、医薬としての用途に関する。本発明の方法において使用する化合物は、上記親化合物のカルボン酸基を変換した、１位にヒドロキシまたはエステル基を有する化合物であり得る。本発明のシクロペンタンヘプタンまたはヘプテン酸,２−(アリールアルキルまたはアリールアルケニル)の誘導体は有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。更に、そのような誘導体は、全身性高血圧および肺疾患において広範に適用し得る平滑筋弛緩剤であり、胃腸疾患、生殖、受胎力、失禁、ショックなどに関して適用し得る平滑筋弛緩剤である。発明の背景眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去２０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった。[例えば、スター，エム・エス(Ｓtarr，Ｍ．Ｓ．)、エクスペリメンタル・アイ・リサーチ(Ｅxp．Ｅye Ｒes．)、１９７１、１１、１７０〜１７７頁；ビト，エル・ゼット(Ｂito，Ｌ．Ｚ．)、バイオロジカル・プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ(Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostagandins)、コーヘン，エム・エム(Ｃohen，Ｍ．Ｍ．)編、ボカ・レイトン(Ｂoca Ｒaton) 、フロリダ、ＣＲＣプレス社(ＣＲＣＰress Ｉnc．)、１９８５、２３１〜２５２頁; 並びにビト，エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ(Ａpplied Ｐharmacology in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas)、ドランス，エス・エム( Ｄrance，Ｓ．Ｍ．)およびニューフェルド，エイ・エイチ(Ｎeufeld，Ａ．Ｈ．) 編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン(Ｇrune ＆Ｓtratton) 、１９８４、４７７〜５０５頁参照。]そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ_2α、ＰＧＦ_1α、ＰＧＥ₂、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ₁−Ｃ₅アルキルエステル)を包含する。米国特許第４５９９３５３号において、ある種のプロスタグランジン、とりわけＰＧＥ₂およびＰＧＦ_2α並びに後者のＣ₁−Ｃ₅アルキルエステルが眼圧降下活性を有することが報告され、緑内障処置に使用することが提案された。プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、最近の実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された[ニルソン(Ｎilsson)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．)２８( 補遺)、２８４(１９８７)]。ＰＧＦ_2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、ビト，エル・ゼット、アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー(Ａrch．Ｏphthalmol．)、１０５、１０３６(１９８７)、およびシーボルド(Ｓiebold)ら、プロドラッグ(Ｐrodrug)５、３(１９８９)参照]。プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面( 結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ_2α およびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。欧州特許出願第０３６４４１７号においては、ある種のフェニルおよびフェノキシモノ、トリおよびテトラノルプロスタグランジンが、緑内障または高眼圧の処置に有用であると開示されている。アラーガン社(Ａllergan，Ｉnc．)に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第３８６８３５号(１９８９年７月２７日出願)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１− バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ_2αに関する。同時係属米国特許出願第３５７３９４号(１９８９年５月２５日出願)には、眼圧降下作用を有する１５ −アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイルＰＧＦ_2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９９０年７月２７日出願、米国特許第４４９４２７４号に対応）；第５８４３７０号(米国特許出願第３８６３１２号の継続出願) ；第５８５２８４号（米国特許第５０３４４１３号に対応、米国特許出願第３８６８３４号の継続出願）(親出願は１９８９年７月２７日出願)参照。上記特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。発明の要旨ある種のシクロペンタンヘプタンまたはヘプテン酸,２−アリールアルキルまたはアリールアルケニルおよびその誘導体であって、カルボン酸基を非酸性置換基に置き換えたものは、平滑筋に顕著に作用し、有効な眼圧降下剤であることがわかった。更に、そのような誘導体は、その親化合物よりも有意に強力であり得、緑内障の場合驚くべきことに、眼表面の充血を起こさないか、または親化合物よりも有意に軽度にしか起こさないということもわかった。本発明は、心血管、肺−呼吸器、胃腸、生殖器およびアレルギー疾患、ショック並びに高眼圧を処置する方法であって、式（Ｉ）： [式中、三角形に塗り潰した線はβ配置を表し; ハッチングした線はα配置を表し; 波線はαまたはβ配置のいずれかであることを表し; 点線を付した結合は、一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し; Ｘはから成る群から選択する基であり、Ｒ₄は水素または炭素原子数６までの低級アルキル基であり; Ｙはハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルカルボキシから成る群から選択する基であり; Ｒ₁は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり、Ｒ₃は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり、Ｒ₆は炭素原子数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−(ＣＨ₂）m Ｒ₇であり、mは０〜１０であり、Ｒ₇は炭素原子数約３〜７の脂環、または芳香環もしくは複素環(例えば、フェニル、チエニル、フラニルまたはピリジル環)である。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の有効量を投与することを含んで成る方法に関する。より好ましくは、本発明の化合物は、式（II）： [式中、記号および置換基は前記と同意義であり、好ましくはＲ₁およびＲ₂は− ＯＨである。] で示される化合物を投与することを含んで成る。他の態様においては、本発明は、心血管、肺−呼吸器、胃腸、生殖器およびアレルギー疾患、ショック並びに高眼圧を処置する方法であって、式（III）： [式中、記号および置換基は前記と同意義である。] で示される化合物の処置有効量を薬剤担体と共に含有する薬剤組成物を患者に投与することを含んで成る方法に関する。他の態様においては、本発明は、式(Ｉ)、（II）または（III）[式中、記号は前記と同意義である。]で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、薬学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する薬剤組成物に関する。発明の詳細な説明本発明は、シクロペンタンヘプタンまたはヘプテン酸,２−アリールアルキルまたはアリールアルケニル、およびその誘導体の、医薬(例えば眼圧降下剤)としての用途に関する。そのような医薬は、前記のような式（Ｉ）：で示される化合物である。本発明に従って使用する好ましいシクロペンタンヘプテン酸,２−(フェニルアルキルまたはフェニルアルケニル)またはその誘導体は、式（II）： [式中、置換基および記号は前記と同意義である。] で示される。より好ましくは、本発明の化合物およびその誘導体は式（III）： [式中、置換基および記号は前記と同意義である。] で示される。最も好ましくは、本発明において使用する誘導体は、式（IV）： [式中、置換基および記号は前記と同意義である。] で示される化合物である。前記式のいずれにおいても、α鎖上の５および６位の炭素間(Ｃ−５)、ω鎖上の１３および１４位の炭素間(Ｃ−１３)、並びにシクロペンタン環上の１１および１２位の炭素間(Ｃ−１１)の結合における点線は、その結合が一重結合、または二重結合（Ｃ１１結合以外は、シスもしくはトランス配置であり得る）であることを表す。２本の実線を用いる場合は、その二重結合の配置を特定して示す。Ｃ−８、Ｃ−９およびＣ−１５のハッチングした線は、α配置を表す。β配置は、三角形に塗り潰した線で表す。本発明に従って使用する化合物は、Ｃ−８、Ｃ−９またはＣ−１５の置換基が αまたはβ配置の化合物を包含する。本発明において、特記しない限り、「アルキル」とは炭素原子数１〜１０のアルキル基を意味し、「シクロアルキル」とは炭素原子数３〜７のシクロアルキル基を意味し、「アリール」とは炭素原子数４〜１０のアリール基を意味する。「飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基」とは、炭素原子数１〜約６(好ましくは１〜約４ )の直鎖または分枝鎖状飽和または不飽和炭化水素基を意味する。そのような基は、適当な鎖長のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、好ましくはアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルまたはそれらの異性体)である。Ｒ₆の定義は、環式成分である−(ＣＨ₂)mＲ₇[mは０〜１０であり、Ｒ₇は炭素原子数約３〜７の脂環、または芳香環もしくは複素環である]を包含し得る。「脂環」は、飽和または不飽和であってよく、好ましくは炭素原子数３〜７の飽和環である。芳香環としてのＲ₇は好ましくはフェニルであり、複素環はヘテロ原子として酸素、窒素またはイオウを有する(すなわち、Ｒ₇はチエニル、フラニル、ピリジルなどであり得る)。mは好ましくは０〜４である。Ｘはから成る群から選択し得る。Ｒ₄水素または炭素原子数６までの低級アルキル基である。Ｒ₄は好ましくはメチルまたはエチルである。本発明の範囲に含まれる化合物の好ましい例は、Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₄である式（IV）で示される化合物、すなわちシクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２ −(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３−ヒドロキシ,[１α,２β,５α]並びに該化合物の９−および／または１５−エステルである(角括弧内の番号表示は、シクロペンタン環上の位置を示す)。本発明の薬剤組成物および処置方法において、以下の新規化合物を使用し得る。 (１)シクロペンタンヘプテノール,５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３−ヒドロキシ,[１α,２β,５α] (２)シクロペンタンヘプテノール,５−シス−２−(３−αヒドロキシ−４−ｍ −クロロフェノキシ−１−トランス−ブテニル)−３−ヒドロキシ,[１α,２β, ５α] (３)シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３−ヒドロキシ,[１α,２β,５α],メチルエステル (４)シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３−ヒドロキシ,[１α,２β,５α],エチルエステル (５)シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３−αヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル)−３−ヒドロキシ,[１α,２β,５α],イソプロピルエステル本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。そのような塩は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属などの薬学的に許容し得る陽イオンと共に形成した塩である。薬剤組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および点眼に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって４.５〜８.０に保つことが好ましい。中性pＨが好ましいが、本質的ではない。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ペンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、トゥイーン(Ｔween)８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。上記成分は通例、次のような量で使用する：成分量(％w／v) 活性成分約０.００１〜５保存剤０〜０.１０賦形剤０〜４０浸透圧調整剤０〜１０緩衝剤０.０１〜１０ pＨ調整剤 q.s.(pＨ４.５〜７.５) 抗酸化剤必要量界面活性剤必要量精製水必要量(１００％とする) 本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態( 例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約０. ５〜１５ml収容する。容器１個が、１単位用量またはそれ以上を含有し得る。約１０単位用量まで、好ましくは約５単位用量までを含有する再密閉不可能な容器内に入った、特に保存剤不含有の溶液をしばしば調製する。単位用量は通例、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の体積は通例、約２０〜３５ｍlである。以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。実施例１ [３ａα,４α]−３,４,７,８−テトラヒドロ−２−オキソ−シクロペンタ[ｂ] フラン−４−カルバルデヒド（２）ジクロロメタン（５４ml）中の塩化オキサリル（１.８ml、２０ミリモル）の撹拌した溶液に、−７８℃で、ジメチルスルホキシド（２.９ml、４１ミリモル）を滴下した。得られた溶液を−７８℃に２分間保った後、ジクロロメタン（１３ml）中の[３ａα,４α,５β,６ａα]−ヘキサヒドロ−５−ベンゾイルオキシ −４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−シクロペンタ[ｂ]フラン（１）（３.７４ｇ、１３.５ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃に４５分間保った後、反応混合物にトリエチルアミン（９.４ml、６８ミリモル）を一度に加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温に昇温し、室温に２時間保った。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１００ml）で希釈し、水（２×２０ ml）および塩水（１×２０ml）で洗い、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、減圧下に濃縮して、標記化合物２を黄色がかった透明油状物として得た(１.８７ｇ、１２.３ミリモル)。実施例２ [３ａα,４α,５α]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロペンタ[ｂ]フラン− ４−カルバルデヒド（３）テトラヒドロフラン（５５ml）中の、[３ａα,４α]−３,４,７,８−テトラヒドロ−２−オキソ−シクロペンタ[ｂ]フラン−４−カルバルデヒド（２）(１.７２、１１.３ミリモル)、および１０％パラジウム／炭（１.２０ｇ、１.１ミリモル）の混合物を、水素雰囲気中で１７時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（１００ml）を用いてセライトのプラグで濾過し、減圧下に濃縮して、標記化合物３を無色透明油状物として得た(１.２０ｇ、１.１３ミリモル) 。酢酸エチル−ヘキサン（１：２）により、Ｒf＝０.３６。実施例３ [３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロペンタ[ｂ]フラン− ４−カルバルデヒド（４）テトラヒドロフラン中の、[３ａα,４α,５α]−ヘキサヒドロ−２−オキソ− シクロペンタ[ｂ]フラン−４−カルバルデヒド（３）(９４５mg、６.１３ミリモル)、および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（５０μl 、０.３ミリモル）の混合物を２時間撹拌後、酢酸エチル（３０ml）で希釈し、水（２×１０ml）および塩水（１×１０ml）で洗った。次いで、反応混合物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を無色透明油状物として得た(７８０mg、５.０５ミリモル)。酢酸エチル−ヘキサン（１：２）により、Ｒf＝０.３６。実施例４ [３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３− オキソ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（５）ジクロロメタン（１０ml）中の、ジメチル(２−オキソ−４−フェニルブチル) ホスホネート(１.４０ｇ、５.４６ミリモル)、[３ａα,４β,５α]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−シクロペンタ[ｂ]フラン−４−カルバルデヒド（４）(０.７６５mg、４.９６ミリモル)、およびトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１１０mg、０.４８ミリモル）の溶液に、室温で、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０.５５ml、５.５ミリモル）を加え、得られた混合物を４０分間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×１０ml）および塩水（１×１０ ml）で洗い、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：２酢酸エチル −ヘキサン、シリカゲル）により、標記化合物５を無色透明油状物として得た( １.２９ｇ、４.５３ミリモル)。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）により、Ｒf＝０.４２。実施例５ [３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３− ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（６）メタノール（２３ml）中の、[３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ −４−(５−フェニル−３−オキソ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（５）（１.２９ｇ、４.５４ミリモル）および三塩化セリウム七水和物（６８０mg、１.８２ミリモル）の溶液に、−７８℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２６０mg、６.８０ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間保った後、冷却浴を取り除き、２時間にわたって室温に昇温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×１０ml）および塩水（１×１０ml）で洗い、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン、シリカゲル）により、標記化合物を無色透明油状物として得た。 [３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３α −ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（６ａ）(５４１mg 、１.９０ミリモル)。酢酸エチル−ヘキサンにより、Ｒf＝０.３６。[３ａα,４ α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３β−ヒドロキシ −１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（６ｂ）(４９９mg、１.７４ミリモル)。酢酸エチル−ヘキサン（１：２）により、Ｒf＝０.３０。実施例６ [３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３α −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（７ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（９.４ml）中の、[３ａα,４β,５α]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３α−ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（６ａ）（５４０mg、１.８０ミリモル）および２ ,６−ルチジン（０.４３ml、３.８ミリモル）の溶液に、室温で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０.４３ｇ、２.８ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を室温に１２.４時間保った後、酢酸エチル（４０ml）で希釈し、水（２×１０ml）および塩水（１×１０ml）で洗い、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル−ヘキサン、シリカゲル）により、標記化合物７ａを無色透明油状物として得た(６４３mg、１.６０ミリモル)。酢酸エチル−ヘキサン（１：４）により、Ｒf＝０.４。実施例７ [３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３β −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（７ｂ）実施例６に記載の方法に従って、[３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３α−ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（６ｂ）（４９３mg、１.７２ミリモル）を、標記化合物７ｂ（５２０mg、１.３０ミリモル）に変換した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４）により、Ｒf＝０.４。実施例８ [３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−(５−フェニル− ３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ ]フラン（８ａ）ジクロロメタン（７.４ml）中の[３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（７ａ）（５９３mg、１.４８ミリモル）の溶液に、−７８℃で、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１ .０Ｍ溶液（２.２ml、２.２ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃に１６時間保った後、ジクロロメタン中の水の溶液を激しく撹拌したものに入れて、反応を停止した。２時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、標記化合物を黄色がかった透明油状物として得た(５９０mg、１.４６ミリモル)。実施例９ [３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−(５−フェニル− ３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ ]フラン（８ｂ）実施例８に記載の方法に従って、[３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−(５−フェニル−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（８ａ）（５０１mg、１.２５ミリモル）を、標記化合物８ｂ（４５５mg、１.１３ミリモル）に変換した。実施例１０ [１ａα,２ａβ,５ａｂ]７−[５−ヒドロキシ−２−(５−フェニル−３α−ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−２−シクロペンテニル]− ５Ｚ−ヘプテン酸（９ａ）ジメチルスルホキシド（１５.５ml）中の(４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（１.３７ｇ、３.１０ミリモル）の撹拌した溶液に、室温で、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの１. ０Ｍ溶液（６.２ml、６.２ミリモル）を、約５分間にわたって滴下した。この添加の間に、反応混合物は、わずかな黄色を経てチェリー赤に変色した。添加完了後、反応混合物を更に３５分間室温に保ち、次いで、テトラヒドロフラン(２ml) 中の[３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−(５−フェニル −３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ ｂ]フラン（８ａ）（２１６mg、０.５３６ミリモル）の溶液をカニューレで加えた。２.５時間後、反応混合物を水（３５ml）に注ぎ、濃ＨＣlでpＨ７に中和した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。水相を濃ＨＣ lでpＨ３に酸性化し、更に酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合した有機相を塩水（３×５ml）で洗い、無水ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、標記化合物９ａを黄色油状物として得た(２０８mg、０.１２７ミリモル)。酢酸エチル−ヘキサン（１：２）により、Ｒf＝０.３６。実施例１１ [１ａα,２ａβ,５ａｂ]７−[５−ヒドロキシ−２−(５−フェニル−３β−ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−２−シクロペンテニル]− ５Ｚ−ヘプテン酸（９ｂ）実施例１０に記載の方法に従って、[３ａα,４α,５β]−ヘキサヒドロ−２− ヒドロキシ−４−(５−フェニル−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−シクロペンタ[ｂ]フラン（８ｂ）（４２５mg、１.０５ミリモル）を、標記化合物（９ｂ）（２３７mg、０.４９０ミリモル）に変換した。（３０％酢酸エチル／ヘキサンにより、Ｒf＝０.３。）酢酸エチル−ヘキサン（１：２）により、Ｒf＝０.３６。実施例１２ [１ａα,２ａβ,５ａｂ]７−[５−ヒドロキシ−２−(５−フェニル−３α−ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−２−シクロペンテニル]−５Ｚ−ヘプテン酸（１０ａ）無水テトラヒドロフラン（２.２ml）中の[１ａα,２ａβ,５ａβ]７−[５−ヒドロキシ−２−(５−フェニル−３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ −ペンテニル)−２−シクロペンテニル]−５Ｚ−ヘプテン酸（９ａ）（１０９mg 、０.２２３ミリモル）の溶液に、室温で、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフロリドの１.０Ｍ溶液（０.３４ml、０.３４ミリモル）を、数秒間にわたって滴下した。反応混合物を室温に４時間保った後、酢酸エチル（２０ml）と共に分液漏斗に移し、水（２×５ml）および塩水（１×１０ml）で洗った。次いで、有機相を減圧下に濃縮して、黄色がかった油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン、シリカゲル）により、標記化合物１０ａを無色透明油状物として得た(４２.１mg、０.１１３ミリモル)。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）により、Ｒf＝０.１８。実施例１３ [１ａα,２ａβ,５ａｂ]７−[５−ヒドロキシ−２−(５−フェニル−３β−ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−２−シクロペンテニル]−５Ｚ−ヘプテン酸（１０ｂ）実施例１２に記載の方法に従って、[１ａα,２ａβ,５ａｂ]７−[５−ヒドロキシ−２−(５−フェニル−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ペンテニル)−２−シクロペンテニル]−５Ｚ−ヘプテン酸（９ｂ）（８９.０mg、０.１８２ミリモル）を、標記化合物１０ｂ（２２.７mg、０.０７４４ミリモル）に変換した。実施例１４ [１ａα,２ａβ,５ａｂ]メチル７−[５−ヒドロキシ−２−（５−フェニル− ３α−ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−２−シクロペンテニル]−５Ｚ−ヘプテン酸（１１ａ）メタノール（５ml）中の[１ａα,２ａβ,５ａｂ]７−[５−ヒドロキシ−２−( ５−フェニル−３α−ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−２−シクロペンテニル] − ５Ｚ−ヘプテン酸（１０ａ）（１９.７mg、０.０５２９ミリモル）の溶液に、室温で、エーテル中のジアゾメタン溶液を、黄色が消えなくなるまで滴下した。次いで、氷酢酸１滴加えて反応を停止し、減圧下に濃縮して、標記化合物１１ａを無色透明油状物として得た(１８.２mg、０.０４７１ミリモル)。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）により、Ｒf＝０.１８。部分 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ７.１６−７.２４(m，５Ｈ)、５.５０(m，２Ｈ)、５.３３(m，２Ｈ)、５.１３(m，１Ｈ)、４.０８(m，１Ｈ)、３.６３(s，３Ｈ)、２.６８(m，２Ｈ)、２.３５(m，１Ｈ)、２.２６(t，Ｊ＝２.２Ｈz，２Ｈ)、２.２−１.３(m，１３Ｈ)。実施例１５ [１ａα,２ａβ,５ａｂ]メチル７−[５−ヒドロキシ−２−(５−フェニル−３ β−ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−２−シクロペンテニル]−５Ｚ−ヘプテン酸（１１ｂ）実施例１４に記載の方法に従って、[１ａα,２ａβ,５ａｂ]７−[５−ヒドロキシ−２−(５−フェニル−３β−ヒドロキシ−１Ｅ−ペンテニル)−２−シクロペンテニル]−５Ｚ−ヘプテン酸（１０ｂ）（１２.１mg、０.０３２４ミリモル）を、標記化合物１１ｂ（１２.２mg、０.０３１５ミリモル）に変換した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）により、Ｒf=０.２。部分 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δ７.１６−７.２５(m，５Ｈ)、５.５３(dd，Ｊ＝２.０，１４.９Ｈz，１Ｈ)、５.４４(dd，Ｊ＝２.６，１４.９Ｈz，１Ｈ)、５.３３(m，２Ｈ)、５.１６(m，１Ｈ)、４.０７(m，１Ｈ)、３.６３(s，３Ｈ)、２.６８(m，２Ｈ)、２.３５(m，１Ｈ)、２.２６(t，Ｊ＝２.４Ｈz，２Ｈ)、２.２−１.３(m，１３Ｈ)。上記反応を下記反応式に示す：反応式中、実施例１〜１５に記載の反応の試薬および反応工程は、次の通りである：試薬：（a）ＣlＣＯＣＯＣl、ＤＭＳＯ、ＣＨ₂Ｃl₂、次いでＥt₃Ｎ;（b）Ｈ₂ 、Ｐd(Ｃ)、ＴＨＦ;（c）ＤＢＵ、ＴＨＦ;（d）(ＣＨ₃Ｏ)₂ＰＯＣＨ₂ＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂Ｐh、ＮaＯＨ(aq)、Ｅt₃ＮＢnＣl、ＣＨ₂Ｃl₂;（e）ＮaＢＨ₄、ＣeＣl₃、ＭeＯＨ;（f）t−Ｂu(ＣＨ₃)₂ＳiＣl、２,６−ルチジン、ＤＭＦ;（g）ＤiＢＡＬ、ＣＨ₂Ｃl₂;（h）Ｂr[Ｐh₃Ｐ(ＣＨ₂)₅ＣＯＯＨ]、ＮaＮ(Ｓi(ＣＨ₃)₃)₂、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ;（i）Ｂu₄ＮＦ、ＴＨＦ;（j）ＣＨ₂Ｎ₂、ＭeＯＨ。実施例１６実施例１〜１５の化合物のいくつかによる活性の試験第１表：ビーグル犬の眼圧に対する７−[２−(３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｅ−ペンテニル)−５−ヒドロキシシクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸の作用。値は、眼圧の平均正味変化（mmＨg）である。ｎ＝６〜１２。**ｐ＜０.０１（ベースラインに対して）。注：試験化合物は、酸のプロドラッグ、すなわち１−メチルエステルであった。活性であり得る他のプロドラッグは、他の低級アルキルエステル、およびカルボン酸の１−アルコール誘導体を包含する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．高眼圧を処置する方法であって、式（Ｉ）： [式中、三角形に塗り潰した線はβ配置を表し; ハッチングした線はα配置を表し; 波線はαまたはβ配置のいずれかであることを表し; 点線を付した結合は、一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し; Ｘはから成る群から選択する基であり、Ｒ₄は水素または炭素原子数６までの低級アルキル基であり; Ｙはハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルカルボキシから成る群から選択する基であり; Ｒ₁は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり、Ｒ₃は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり、Ｒ₆は炭素原子数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−(ＣＨ₂)_mＲ₇ であり、mは０〜１０であり、Ｒ₇は炭素原子数約３〜７の脂環、または芳香環もしくは複素環である。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、高眼圧の処置に充分な量で眼に適用することを含んで成る方法。２．化合物は、式（II）： [式中、記号および置換基は請求項１において定義した通りである。] で示される請求項１記載の方法。３．化合物は、式（III）：で示される請求項３記載の方法。４．化合物は、式（IV）：で示される請求項３記載の方法。５．Ｒ₄はメチルである請求項４記載の方法。６．式（Ｉ）： [式中、三角形に塗り潰した線はβ配置を表し; ハッチングした線はα配置を表し; 波線はαまたはβ配置のいずれかであることを表し; 点線を付した結合は、一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し; Ｘはから成る群から選択する基であり、Ｒ₄は水素または炭素原子数６までの低級アルキル基であり; Ｒ₅は水素またはＲ₄であり; Ｙはハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルカルボキシから成る群から選択する基であり; Ｒ₁は＝Ｏ、−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり、Ｒ₃は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり、Ｒ₆は炭素原子数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−(ＣＨ₂)mＲ₇であり、mは０〜１０であり、Ｒ₇は炭素原子数約３〜７の脂環、または芳香環もしくは複素環である。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を処置有効量で含有する薬剤組成物。７．式（Ｉ）： [式中、三角形に塗り潰した線はβ配置を表し; ハッチングした線はα配置を表し; 波線はαまたはβ配置のいずれかであることを表し; 点線を付した結合は、一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し; Ｘはから成る群から選択する基であり、Ｒ₄は水素または炭素原子数６までの低級アルキル基であり; Ｙはハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルカルボキシから成る群から選択する基であり; Ｒ₁は＝Ｏ、− ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり、Ｒ₃は−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり、Ｒ₆ は炭素原子数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−(ＣＨ₂)mＲ₇であり、mは０〜１０であり、Ｒ₇は炭素原子数約３〜７の脂環、または芳香環もしくは複素環である。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を処置有効量で含有する眼科用溶液。８．眼科学的に許容し得る保存剤、緩衝系、抗酸化剤およびキレート剤から成る群から選択する少なくとも１種の成分を含有する請求項７記載の眼科用溶液。９．化合物は、式（II）： [式中、記号および置換基は請求項７において定義した通りである。] で示される請求項８記載の眼科用溶液。１０．化合物は、式（III）：で示される請求項９記載の眼科用溶液。１１．内容物を計量した形態で放出するのに適当な容器; およびその中に入れた請求項１０記載の眼科用溶液から成る薬剤生成物。