JPH06507897A - 眼圧降下作用を有する２−デカルボキシル−２−アシルチオアルキルプロスタグランジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

眼圧降下作用を有する２−デカシボキンルー２−アシルチオアルキルプロスタグ ランノン誘導体 発明の分野 本発明は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処！に特に適当な２−デカルボキ シルー２−アシルチオアルキルプロスタグランジンに関する。 発明の背景 眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレク゛・ ミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用であ る。 緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因 により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内 障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉 塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大し た白内障のような既存の眼疾患から生じる。 原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断 による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に 見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障において は、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得 る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロ ックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性 閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。 続発性緑内障は、後戻から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる 妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒 着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通 常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操 作および眼内出血である。 すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起 こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示され ない場合、局所用β〜アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物とし て選択されている。 ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告 されており、緑内障の処置に使用することが提案されている。エイコサノイドお よびその誘導体は、多くの生物学的に有用な化合物、例えばプロスタグランジン およびその誘導体を包含する。プロスタグランジンは、下記構造式で示されるブ ロスタン酸の誘導体であるといえる。 ブロスタン酸青格の脂環の構造および置換基の異なる種々のプロスタグランジン が知られている。更に、プロスタグランノンは、その種類名の後に側鎖の不飽和 結合数を添ん［例えばプロスタグランジンＥ、（ＰＧＥ、）、プロスタグランジ ンＥ２（ＰＧＥ２）］、脂環の置換基の立体配置をαまたはβて示すし例えばプ ロスタグランジンＦ　２．（Ｐ　Ｇ　Ｆ　２−）］ことによって分類されている 。 プロスタグラレジンは最初、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた。しかし 、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非 常に有効な叩圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった。 し例えば、ヒトエル・ゼ、ノド（Ｂｉｔｏ、　Ｌ、Ｚ、　）、バイオロジカル・ プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ（Ｂ　ｉｏｌｏｇｉｃａｌａ　 Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ＷｉｔｈＰ　ｒｏｓｔａｇａｎｄｉｎｓ）、コーヘン ９　エム・エム（Ｃｏｈｅｎ、　Ｍ、　Ｍ、　）編、ポカ・レイトン（Ｂｏｃａ 　Ｒａｔｏｎ）、フロリダ、ＣＲＣブレス社（ＣＲＣＰｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、　） 、１９８５．２３１〜２５２頁、並びにビト、エル・ゼット、アプライド・ファ ーマコロンー・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オフ・グラウコマズ（ Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　 Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｌａｕｃｏｍａｓ）、トランス、ニス・エム（Ｄ ｒａｎｃｅ、Ｓ、　Ｍ、　）およびニューフェルト、エイ・エイチ（Ｎｅｕｆｅ ｌｄ、　Ａ、　Ｈ，）編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン（Ｇ ｒｕｎｅ　＆　５ｔｒａｔｔｏｎ）、１９８４．４７７〜５０５頁参照。］　そ のようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ２．、Ｐ　Ｇ　Ｆ　＋−１Ｐ　Ｇ　Ｒ２ 、およびそれらの脂溶性エステル（例えば、ｌ−イソプロピルエステルのような Ｃ，−Ｃ２アルキルエステル）を包含する。 プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが 、最近の実験結果により、ブドウ膜強腹流出の増加によるものであることが示さ れた［ニルノン（Ｎｉｌｓｓｏｎ）ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロ ジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ ｌ、　Ｖｉｓ、Ｓｃｉ、　）２８（補遺）、２８４（１，９８７）ｉ。 ＰＧＦ２．のイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性 を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考え らねる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧 降下剤」であると文献に記載された［例えば、ヒトエル・ゼット、アーカイブズ ・オフ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、　）、１０５． １０３６（１９８７）、およびシーボルド（Ｓ　１ｅｂｏｌｄ）ら、プロドラッ グ（Ｐ　ｒｏｄｒａｇ）　５．３（１９８９）参照〕。 プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、銀表面（結 膜）充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物（とりわけＰ　Ｇ 　Ｆ　１ｍおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル）の局所 適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状（例えば緑内障）の処置におけるプロス タグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限され ている。 アラーガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ、Ｉｎｃ、　）に譲渡された一連の同時係属米 国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作 用の無いプロスタグランノンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願 第３８６８３５号（１９８９年７月２７日出願）は、ある種の１１〜アンループ ロスタゲラ〉ジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチ リル、１１〜バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ２．に関する。同時係 属米国特許出願第３５７３９４号（１９８９年５月２５日出願）には、眼圧降下 作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロ スタグランジンの１１、．１５−１９．１５−および９．１１−７エステル、例 えば１１．１５−ジピバロイルＰＧＦ２．も、眼圧ＲＴ不活性有することが知ら れている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号、第３８６３１２号および第 ３８６８３４号（いずれも１９８９年７月２７日出願）参照。同時係属米国特許 出願第０７１５３８２０４号（１９９０年６月１４日出願）には、ＰＧＦＩ−ア ルコールが開示されている。 上記のすべての特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。 日本国公開特許第５３．’３４７４７号には、経口避妊薬としてのプロスタグラ ンノン様化合物（２−デカルボキシルー２−チオＰＧＦ２．を包含する）および その製法が開示されている。 本発明のτ旨 本発明は、新規２−デカルホキ／ルー２−アシルチオアルキルプロスタグラン／ ン誘導体に関する。 そのような化合物は、有効な眼圧降下剤であり、高眼圧によって特徴付けられる 眼疾患（例えば縁由１１）の処置に特に有用であることがわかった。２−デカル ボキシルー２−アノルチオアルキルブロスタグランジンが眼圧降下活性を有する ことは、とりわけ、構造的に最も類似した既知の化合物である２−デカルボキシ ル〜２−メルカプトＰＧＦ２．が眼圧降下には実質的に不活性であることがら、 全く予想外のことである。 更に、本発明の化合物は、対応する親ＰＧ化合物よりも、銀表面充血を明らかに 起こしにくいこともわかった。 本発明は、式（１） ［式中、波線の結合はαまたはβ配置であることを表し−ハッチングした線はβ 配置を、三角形に塗り潰した線はβ配置を表し９点線を付した結合は、−重結合 、またはノスもしべはトランス配置であり得る二重結合を表し、Ｒはアノル基で あす：Ｒ，＋およびＲ２のうちの一方は＝０、−０　Ｈもしく　は−０（Ｃｏ） Ｒｓで、他方は−０１１もしくは一部（Ｃｏ）Ｒｓであるか、またはＲ１は＝０ でＲ２はトＩであり。 Ｒ３は−ＯＨまたは−０（Ｃｏ）Ｒａであり＋Ｒ４およびＲ６のうちの一方は水 素で、他方は水素または炭素原子数１〜約４のアルキル基であり：Ｒｓは炭素原 子数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、まｔ：は−（ＣＨ２） ｎＲｆｆである（ｎは０〜１０であり、Ｒ７は脂環（炭素原子数的３〜７）、芳 香環または複素環である）。］ て示される２−デカルボキシル−２−アシルヂオアルキルブロスタグランノン誘 導体および薬学的に許容し得るその塩に関する。 更に、本発明は、高眼圧処置用の薬剤組成物であって、高眼圧の処置に充分な量 の式（１）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、通例、眼科学的に許容 し得る無毒性担体と混合したものから成る薬剤組成物にも関する。 更に、本発明は、高眼圧を処置する方法であって、式（Ｉ）［式中の種々の記号 および置換基は、前記と同意義である。］で示される化合物を、高眼圧の処１に 充分な量で眼に適用することを含んで成る方法にも関する。。 更に、本発明は、高眼圧処置用の眼用溶液であって、高眼圧の処置に充分な量の 式（１）の化合物を、眼科学的に許容し得る無毒性液体担体との混合物として含 有する眼用溶液にも関する。眼用溶液は通例、計量適用に適した容器に充填する 。 更に、本発明は、薬剤生成物であって、内容物を計量した形態で放出する容器： およびその中に入れた前記眼用溶液 を含んで成る薬剤生成物にも関する。 発明の詳細な説明 本発明は、眼圧降下剤として有用な新規２−デカルボキシルー２−アシルチオア ルキルプロスタグランジン誘導体に関する。そのようなプロスタグランジン誘導 体は、一般式（Ｉ） ［式中、波線の結合はαまたはβ配置であることを表し、ノーツチングした線は α配置を、三角形に塗り潰した線はβ配置を表し：点線を付した結合は、−重結 合、またはノスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し：Ｒはアシル基 であり、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は＝Ｏ，−ＯＨもしくは一重（ＣＯ）Ｒ６ で、他方は−ＯＨもし５くは−０（ＣＯ）Ｒ，であるか、またはＲ１は＝０でＲ ２はＨであり：Ｒ３は−ＯＨまたは一重（Ｃｏ）Ｒｓであり：Ｒ４およびＲｓの うちの一方は水素で、他方は水素または炭素原子数１〜約４のアルキル基であり ：Ｒ８は炭素原子数１〜約２０の飽和もｌバは不飽和非環式炭化水素基、または −（ＣＨｚ）ｎＲ７である（ｎはＯ〜１０であり、Ｒ７は脂環（炭素原子数的３ 〜７）、芳香環または複素環である）。］ で示される。 上記式は、プロスタグランジンＦ、ＤＳＥＳＡおよびＢの２−デカルボキシルー ２−アシルチオアルキル誘導体を包含する。 好ましい本発明の化合物群は、式（ｎ）［式中、Ｒ＋／Ｒ２は−ＯＨ／−０Ｈ１ ＝Ｏ／−０Ｈ１−０Ｈ／＝Ｏである。］で示される化合物、並びにその９−およ び／または１１−および／または１５−エステルである。この定義は、ＰＧＦ２ 、ＰＧＥ、およびＰＧＤ、誘導体を包含する。 特に好ましいのは、式（Ｉ［ｌ） で示されるＰＧＥ３．誘導体、並びにその９−および／または１１−および／ま たは１５−エステルである。 前記式および下記式のいずれにおいても、５および６位の炭素間（Ｃ−５）：　 ８おＪ′び１２位の炭素間（Ｃ−８）、】０および１１位の炭素間（Ｃ”ｌＯ） ；　１３および１４位の炭素間（Ｃ＝１３）：並びに１７および１８位の炭素間 （Ｃ−１７）の結合における点線は、その結合が一重結合、またはンスもしくは トランス配置であり得る二重結合であることを表す。−一本の実線を用いる場合 は、その二重結合の配置を特定して示す。Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５のハ ツチングした線は、α配置を表す。β配置は、三角形１ご塗り潰した線で表す。 大忙のＰＧＦ２．は立体化学的に、Ｃ−＝９、Ｃ−１１およびＣ−１５水酸基が α配置である１つじか（２、本発明に従って使用する化合物は、Ｃ−９またはＣ −１１またはＣ−１５の置換基がβ配置のプロスタグランジンも包含する。前記 のように、本明細書中のいずれの式においても、／クロヘプタン環へのハツチン グした線で表す結合は、その置換基がα配置であることを示す。シクロへブタン 環へのナリ涜

【、た線で表す結合は、置換基がβ配置であることを示す。例えば 、９β−ＰＧＦ化合物は、Ｃ−９の水酸基がβ配置であること以外は、ＰＧＦ、 化合物と同じ構造を有する。また、Ｃ−１１およびＣ−１５炭素原子への水酸基 または他の置換基の結合であって、ハツチング線で表したものは、α配置である ことを示す、従って、Ｃ−１５の水酸基がエビ配置の化合物は１５βと明示し、 β配置の指定がなければ立体配置はαであると解釈する。 １−アシル、１とは、カルボン酸からカルボキシル基のヒドロキシル部分を除去 して誘導した基を意味する。、そのような基は、式Ａ　−ＣＯ−と表すことがで き、Ａは脂肪族または芳香族の飽和または不飽和炭化水素基であり、置換または 不置換であってよいい「脂肪族炭化水素基」は、直鎖または分枝鎖状の、飽和ま たは不飽和非環式炭化水素基を意味するか、または環式成分（脂環式炭化水素基 ）を包含し得る。への定義に包含される非環式脂肪族炭化水素基は、好ましくは 炭素原子を１〜約６個、とりわ１フ１〜約４個有する。そのような基は、適当な 鎖長の直鎖才たは分枝鎖状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、 好ましくはアルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもし くはヘキシルまたはそれらのＷ性体）である。脂環式炭化水素基は、炭素原子数 的３〜７の飽和または不飽和脂環を有することが好ましい。この環は、炭素原子 数が約４までであることが好ましい前記のような非環式脂肪族炭化水素部分に結 合していてもよい。芳香族炭化水素基としてのＡは、好ましくはアリール（例え ばフェニル）またはアラルキル（例えばベンジル）であるが、ヘテロ原子として 酸素および／または窒素および／またはイオウを有する複素環をも包含する。ア シル基は、上記いずれの定義においても、１個またはそれ以上（同一または異な る）の置換基を有し得る。その１換基は、ハロゲン（例えば塩素、臭素、ヨウ素 ）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ（例えばメトキンまたはエトキン ）、アルキル（例えばメチル、エチル）などから選択することが好ましい。最も 好ましい化合物においては、アシル基は、直鎖または分枝鎖状の非環式脂肪族カ ルボン酸、好ましくは、アルキル部分に炭素原子を１〜約６個（好ましくは１へ ・約４個）有するアルキルカルボン酸から誘導したものである。 Ｒ６の定義において、「飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基」とは、適当な鎖 長の直鎖または分枝鎖状飽和または不飽和炭化水素基を意味する。そのような基 は、前記のようなアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する。 Ｒ１およびＲｓの定義において、アルキル基は好ましくは炭素原子数１または２ であり、より好ましくはメチルである。 Ｒｅの定義は、環式成分（ＣＨ２）ｎＲ７［ｎは０〜１０であり、Ｒ７は脂環（ 炭素原子数的３〜７）、芳香環または複素環である］を包含し得る。「脂環」は 、飽和または不飽和であってよく、好ましくは炭素原子数３〜７の飽和環である 。芳香環としてのＲ７は好ましくはフェニルであり、複素環はへテロ原子として 酸素および／または窒素および／またはイオウを有する。ｎは好ましくは０へ・ ４である。 本発明の化合物のうち、好ましいものは、式（Ｉ［＋）で示されるＰＧＦ２．誘 導体並びにその９−および／または１１−および／または】５−エステル（Ｒ， 、Ｒ２およびＲ３に関して式（Ｉ）に定義したもの）である。 特に好ましいのは、Ｒが炭素原子数的７までの非環式脂肪族アシル基（炭素原子 数１〜約６、とりわけ１〜約４、特に１または２のアルキル部分を有することが 好ましい）であり、Ｒ４およびＲ，かいずれも水素であるか、またはそれらの一 方が水素で他方がメチルであるＰＧＦ、、誘導体である。最も好ましい化合物に おいては、Ｒ４およびＲ１はいずれも水素である。 本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体 および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であっても よい。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム および亜鉛のような無機イオンから形成した塩である。 本発明の新規化合物は、米国特許第４２５６７４５号および本出願人の同時係属 米国特許出願第０７１５３８２０４号（１９９０年６月１４日出願）（それらを 特に引用して本発明の一部とする）に開示された２−デカルボキシルー２−ヒド ロキシアルキルプロスタグランノン（「ブロスタン−１−オール」）から、また は構造的に類似した化合物から好都合に合成することができる。 例えば、実施例１に記載し、添付の反応式に示すように、上記のような出発物質 から本発明のアンル化合物を合成することができる。他の化合物も、当業者既知 の同様の反応によって合成し得る。 通例、プロスタグランジンのすべての水酸基を、還元を受けにくく、除去が容易 な基、例えばテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基で保護する。次いで、カルボン 酸をエステル化および還元するか、または水素化アルミニウムリチウムもしくは 関連試薬で酸を直接に還元し得る。得られたアルコール生成物を、メシレート、 トルレートまたはハライドのような脱離基を有する化合物に変換し得る。この変 換は通例、メンルクロリドまたはトノルクロリドおよび塩基を用いて行う。得ら れたメンレートを、ツメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性溶媒中でチオ エステルのアルカリ金属塩で１換して、保護された生成物を得る。酸触媒作用に より保護基を除去して、Ｒ４およびＲ５がいずれも水素である化合物を得る。Ｒ ４およびＲ５の一方が水素で、他方が低級アルキル（好ましくはメチル）である 化合物を合成するには、酸またはエステル還元によって得たアルコールを、例え ば三酸化クロム／ピリジン、またはこのような反応に通常使用する他の酸化剤に よって、アルデヒドに酸化する。次いで、そのアルデヒドを、適当な有機金属化 合物、例えばＭｅＭｇＸまたはＭｅＬｉ（Ｘはハロゲン）と反応させて、プロス タグランジンのＣ−１における２級アルコールを得る。この２級アルコールを、 前記と同様の反応経路（脱離基の形成、アルカリチオエステルによる置換、およ び保護基の除去を包含する）により、所望の生成物に変換し得る。 本発明の化合物は、対応するメルカプタン化合物から合成することもできる。 アルコールの存在下におけるメルカプタンのアシル化を、弱塩基（例えばバイカ ーボネート）を用いるか、または中性条件下に、酸塩化物または酸無水物によっ て行うことができる。本発明の化合物の９−および／または１１−および／また は１５位の水酸基は、当分野で既知の方法（例えば、同時係属米国特許出願第３ ８６８３５号、第３５７３９４号、第３８５６４５号、第３８６３１２号および 第３８６８３４号に記載の方法）によってアシル化し得る。 本発明の新規化合物を活性成分として含有する薬剤組成物は、少なくとも１種の 本発明化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を、眼科学的 に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって調製し得る。処置有 効量は通例、液体製剤巾約０．０００１〜５％（Ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０ ０１〜１０％（Ｗ／Ｖ）である。通例、罹徹した眼に１日当たり約６回まで、好 ましくは約４回まで、１滴ずつ適用する。 眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製する ことが好ましい。そのような眼用溶液のｐＨは、適当な緩衝系によって６．５〜 ７．２に保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保 存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。 本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、 クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を 包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば 、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の 好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポ リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ボロキサマー、カ ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含す るが、これらに限定されるものではない。 必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、 塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを 包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当 な浸透圧調整剤も使用し得る。 眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、ｐＨ調整のためにどのようプ ｊ緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、１ル酸および ホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のｐ）（を調整するために、必要に応じて酸ま たは塩基を使用し得る。 同様に、本発明において使用するだめの眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ 重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトｌ功ム、アセチルシスティン、ブチル化ヒド ロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限 定されるものではない。 本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましし） キレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組 み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。 上記成分は通例、次のような量で使用する：成分　量（％ｖ／ｖ） 活性成分　約０．００１〜５ 保存剤　０〜０．１０ 賦形剤　Ｏ〜４０ 浸透圧調整剤　Ｏ〜１０ 緩衝剤　０．０１〜１０ ｐＨ調整剤　ｑ、ｓ、（ｐＨ４，５〜７．５）抗酸化剤　必要量 界面活性剤　必要量 精製水　必要量（１００％とする） 本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によ って異なる。当業者の知識の範囲内で、適当な用量を選択する。 本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態（例 えばドロッパー付き容器）に充填することが好都合である。滴下適用に適した容 器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約０．５ 〜１５１収容する。 本発明を以下の実施例によって更に説明するが、本発明は実施例により制限され るものではない。 実施例１ ２−デカルボキシルー２−アセチルチオメチルＰＧＦ２．の合成ＰＧＦ２．メチ ルエステル（ＰＧＦ、、およびジアゾメタンから合成したちの；２４０＋ａｇ、 　０．５７ミリモル）を、ＣＨｚＣｂ（０，５８■１）に溶解した。１．２−ジ ヒドロ−３Ｈ−ピラン（０，５２ｍｌ、５．７ミリモル）、次いでピリジニウム トシレー）（１４＋ｇ、０．０６ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃で２ ３時間撹拌し、１０％クエン酸で反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、その粗 生成物溶液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで 乾燥し、濃縮して、粗Ｐ　Ｇ　Ｆ　ｚ−メチルエステル９．１１．１５−　トリ ス（ＴＨＰ）エーテル３８７ｍｇを得た。 上記のようにして得た粗生成物（３５３ｍｇ、　０．５６ミリモル）に、塩化メ チｊ／ン中の水素化ンイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（１，７■１．１ ．７ミリモル）を−７８℃で加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌し、 ロシェル塩の飽和溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出 物を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して粗生成物３３ ３ｍｇを得、これを゛／リカゲルクロマトグラフィー（４０−５０％酢酸エチル ／ヘキサン）に付して、純粋な２−デカルボキシルー２−（ヒドロキソメチル） ＰＧＦ２．９．１１．１５−トリス（ＴＨＰ）ｘ−チル２４３ｍｇを得た。 上記２−デカルボキシル−２−（ヒドロキシメチル）ＰＯ２−９，１１，１５− トリス（Ｔ’ＨＰ）エーテル（２４３ｍｇ、　０．４１．１ミリモル）およびト リエチルアミシ（８６１１１，０，６２ミリモル）を塩化メチレン（２１１）に 溶解し、０℃に冷却した。その溶液に、メタンスルホニルクロリド（３５μｍ、 ０．４５ミリモル）を約５分間にわたって滴下した。溶液を０℃で１５分間攪拌 し、１０％クエン酸を加えた。粗度え、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物 を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗った。有機相を無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濃縮して、ｘ−２−デカルホギンルー２−メンルオキシメチルＰＧ Ｆ２．９．１１．１５−１−リス（ＴＨＰ）丁−一子ル２４４ｍｇを得た。 ２−デカルボキシルー２−メシルオキシメチル化合物（８７ｍｇ、　０．１３ミ リモル）およびチオ酢酸カリウム（３０ｍｇ、　０．２６ミリモル）を、ＤＭＦ （０，１３ｍ１）に溶解し、２５℃で２時間撹拌した。溶液は赤色粘性混合物に 変わり、これをＤＭＦ（０，１５ｍ１）で希釈し、更に２４時間撹拌を続けた。 反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して粗生成物を得、これをカラムク ロマトグラフィー（シＵｆＪゲル、２０％ＥｔＯＡｃ、／ヘキサン、ＲｆＯ，２ ２）により精製して、純粋な２−デカルボキシルー２−アセチルチオメチル化合 物４７ｍｇを得た。ＴＨＰ基の脱保護は、メタノール中でビリノニウムトシレー トを用いて行った。シリカゲルクロマドグ・′うフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン、Ｒｆｏ、１４）により、純粋な２−ゾカルボキシルー２−アセチルチオ メチル−プロスタグランジンＦｈを分離した。 収量１１ｍｇ（４０％）。 ’ＨＮＭＲ（３０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）：　６５．５２（２Ｈ，ＡＢＸ、Ｊ　Ａ ｍ＝１５、ＪＡ、＝５、Ｊ−＝７．５Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ 　ＡＢ）、４．１８（ＩＨ。 ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．０６（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．９５（ＬＨ， ｍ）、２゜８５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．２ −２．４（２３Ｈ。 ｍ）、０．８８ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ％Ｊ−５Ｈｚ）：”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚＳＣ ＤＣＩｓ）：δ１．９６．２４．１３５．３７．１３２．８１．１３０．３７． １２８．３６．７７８７．７３．１４．７２．８８．５５゜８２．５０．１５． ４２．７８．３７．２３．３１．７５．３０．６６．２９．０９．２８．９３． ２８．６３．２６．６７．２５．６３．２５．２３．２２．６４．１４゜ｏ６ｐ ｐｍ： ＩＲ（ＣＨＣＩｇ）：３２００　３６００１１６９０１９８０−９４０ｃｍ−’ ；ＭＳ（ＥＩ、ＴＭＳ誘導体）：ｍ／ｚ６１４．６（Ｍ、、１．０％）、４５３ （１２）、２１７（１２）、１９１（３８）、１７３（１９）、１４７（１７） 、１２９（１５）、７５（２０）、７３（１００）； ＨＲＭＳ（ＥＬ　ＴＭＳ誘導体）：　Ｃｓ＋Ｈ＊２ＳＯａＳ　ｉ３として計算値 ：６１４゜３６７５、実測値：６１４．３６７６゜試験量の２−デカルボキシル ー２−アセチルチオメチルＰＧＦ２．を含有する眼用製剤［０１％ポリソルベー ト（トウィーン８０）−１０ｍＭ　ＴＲｌ５含有］を調製した。この薬物製剤を 、各実験動物の片眼の版表面に１滴（２５μｍ）ずつ適用し、他方の眼には、対 照として賦形剤２５μｌを適用した。薬物投与の直前と、投与から所定の時間後 に、圧平眼圧測定によって眼圧を測定した。実験動物としては、ニューシーラン ト・アルピノ／プツチ斑交配ウサギを使用した。 薬物投与から所定の時間後に版表面充血を観察し、充血の有無を評価した。 得られた結果を第１表に示す。 対応する２〜デカルボキシルー２−チオメチル化合物の眼圧降下活性も、同様の 条件下に測定し、た。得られた結果を第■表に示す。 第１表 ｎ＝６−８ 第■表 試験結果によると、２−デカルボキシルー２−チオメチル−ＰＧＦ２．は、実質 的に眼圧降下不活性であるが、対応するアセチルチオメチル化合物は非常に強力 な眼圧降下剤であることが明らかである。アセチルチオメチル化合物の投与後の 版表面充血の発生率は、特に試験した低い方の濃度におい゛Ｃ１実質的に低かっ た。 このように、眼圧降下活性が高（、版表面充血という副作用が少ないことは、緑 内障の処置における化合物の有効な臨床的適用のために非常に好ましい。 以」ニ、本発明の実施のために用いることのできる特定の方法および組成物を詳 細に説明した。それらは、本発明の好ましい態様である。しかし、所望の薬理学 的性質を有する他の化合物を同様の方法で合成し得ること、並びに開示した化合 物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても得られることは、当業者に は明らかである。また、実質的に同様の結果をもたらす他の薬剤組成物を調製す ることもできる。すなわち、前記のように詳細な説明を行ったが、それは本発明 の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は請求の範囲によっ てのみ制限されるべきである。 国際調査報告 国際調査報告 ＬＩＳ　９２０３９６９ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ４０５１００５ ０７Ａ　７４１９−４Ｈ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。 ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＰＬ、　Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ Ｉ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、波線の結合はαまたはβ配置であることを表し；ハッチングした線はα 配置を、三角形に塗り漬した線はβ配置を表し；点線を付した結合は、一重結合 、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し；Ｒはアシル基で あり；Ｒ１およびＲ２のうちの一方は＝Ｏ、−ＯＨもしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６で 、他方は−ＯＨもしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、またはＲ１は＝ＯでＲ２は Ｈであり；Ｒ３は−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり；Ｒ４およびＲ５のうち の一方は水素で、他方は水素または炭素原子数１〜約４のアルキル基であり；Ｒ ６は炭素原子数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−（ ＣＨ２）ｎＲ７である（ｎは０〜１０であり、Ｒ７は脂環（炭素原子数約３〜７ ）、芳香環または複素環である）。］ で示されるプロスタグランジン誘導体または薬学的に許容し得るその塩。
2. ２．天然のプロスタグランジンＤ、ＥおよびＦ群から成る群から選択する請求項 １記載の化合物。
3. ３．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは請求項１のものと同意義であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素で あるか、または一方が水素で、他方がメチルであり、Ｒ１／Ｒ２は−ＯＨ／−Ｏ Ｈ、＝Ｏ／−ＯＨ、−ＯＨ／＝Ｏである。］で示される化合物、またはその−Ｏ （ＣＯ）Ｒ６エステルである請求項２記載の化合物。
4. ４．式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは請求項１のものと同意義であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素で あるか、または一方が水素で、他方がメチルである。］で示されるＰＧＦ２ｄ誘 導体である請求項３記載の化合物。
5. ５．Ｒは、アルキル部分の炭素原子数１〜約６のアルキルカルボン酸から誘導し たアシル基であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素である請求項４記載の化合物 。
6. ６．Ｒはアセチルであり、Ｒ４およびＲ５は水素である２−デカルボキシル−２ −アセチルチオメチルＰＧＦ２ａである請求項５記載の化合物。
7. ７．高眼圧を処置するための薬剤組成物であって、式（Ｉ）▲数式、化学式、表 等があります▼ ［式中、波線の結合はαまたはβ配置であることを表し；ハッチングした線はα 配置を、三角形に塗り漬した線はβ配置を表し；点線を付した結合は、一重結合 、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し；Ｒはアシル基で あり；Ｒ１およびＲ２のうちの一方は＝０、−ＯＨもしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６で 、他方は−ＯＨもしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、またはＲ１は＝ＯでＲ２は Ｈであり；Ｒ３は−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり；Ｒ４およびＲ５のうち の一方は水素で、他方は水素または炭素原子教１〜約４のアルキル基であり；Ｒ ６は炭素原子数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−（ ＣＨ２）ｎＲ７である（ｎは０〜１０であり、Ｒ７は脂環（炭素原子数約３〜７ ）、芳香環または複素環である）。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、高眼圧の処置に充分な量 で含有する組成物。
8. ８．式（Ｉ）で示される化合物は、天然のプロスタグランジンＤ、ＥおよびＦ群 から成る群から選択する請求項７記載の組成物。
9. ９．前記化合物は、式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは請求項１のものと同意義であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素で あるか、または一方が水素で、他方がメチルであり、Ｒ１／Ｒ２は−ＯＨ／−Ｏ Ｈ、＝Ｏ／−ＯＨ、−ＯＨ／＝Ｏである。］で示される化合物、またはその−Ｏ （ＣＯ）Ｒ６エステルである請求項８記載の組成物。
10. １０．前記化合物、式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは請求項１のものと同意義であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素で あるか、または一方が水素で、他方がメチルである。］で示されるＰＧＦ２ａ誘 導体、またはその−（ＣＯ）Ｒ６エステルである請求項９記載の組成物。
11. １１．式（ＩＩＩ）において、Ｒは、アルキル部分の炭素原子数１〜約６のアル キルカルボン酸から誘導したアシル基であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素で ある請求項１０記載の組成物。
12. １２．式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒがアセチルであり、Ｒ４およびＲ５は水素で ある２−デカルボキシル−２−アセチルチオメチルＰＧＦ２ａである請求項１１ 記載の組成物。
13. １３．請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容し得るその 塩の処置有効量を、眼科学的に許容し得る無毒性液体担体と混合した形態で含有 し、計量適用に適した容器に充填した眼用溶液。
14. １４．内容物を計量した形態で放出する容器；および請求項１記載の式（Ｉ）で 示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を眼科学的に許容し得る無毒性 液体担体と混合した形態で含有し、上記容器に充填された服用溶液 から成る薬剤生成物。
15. １５．高眼圧を処置する方法であって、式（Ｉ）▲数式、化学式、表等がありま す▼ ［式中、波線の結合はαまたはβ配置であることを表し；ハッチングした線はα 配置を、三角形に塗り漬した線はβ配置を表し；点線を付した結合は、一重結合 、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し；Ｒはアシル基で あり；Ｒ１およびＲ２のうちの一方は＝Ｏ、−ＯＨもしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６で 、他方は−ＯＨもしくは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であるか、またはＲ１は＝ＯでＲ２は Ｈであり；Ｒ３は−ＯＨまたは−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６であり；Ｒ４およびＲ５のうち の一方は水素で、他方は水素または炭素原子数１〜約４のアルキル基であり；Ｒ ６は炭素原子数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−（ ＣＨ２）ｎＲ７である（ｎは０〜１０であり、Ｒ７は脂環（炭素原子数約３〜７ ）、芳香環または複素環である）。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、高眼圧の処置に充分な量 で眼に適用することを含んで成る方法。
16. １６．前記化合物は、式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは請求項１のものと同意義であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素で あるか、または一方が水素で、他方がメチルであり、Ｒ１／Ｒ２は−ＯＨ／−Ｏ Ｈ、＝Ｏ／−ＯＨ、−ＯＨ／＝Ｏである。］で示される化合物、またはその−Ｏ （ＣＯ）Ｒ６エステルである請求項１５記載の方法。
17. １７．前記化合物は、式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは請求項１５のものと同意義であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素 であるか、または一方が水素で、他方がメチルである。］で示されるＰＧＦ２ａ 誘導体、またはその−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６エステルである請求項１６記載の方法。
18. １８．式（ＩＩＩ）において、Ｒは、アルキル部分の炭素原子数１〜約６のアル キルカルボン酸から誘導したアシル基であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素で ある請求項１７記載の方法。
19. １９．式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒがアセチルであり、Ｒ４およびＲ５は水素で ある２−デカルボキシル−２−アセチルチオメチルＰＧＦ２ａである請求項１８ 記載の方法。