JP2955213B2 - プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物 - Google Patents

プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物

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JP2955213B2 JP7241200A JP24120095A JP2955213B2 JP 2955213 B2 JP2955213 B2 JP 2955213B2 JP 7241200 A JP7241200 A JP 7241200A JP 24120095 A JP24120095 A JP 24120095A JP 2955213 B2 JP2955213 B2 JP 2955213B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は環構造を有するようにオメガ鎖が
変性されたことを共通の特徴とするＰＧＡ、ＰＧＢ、Ｐ
ＧＤ、ＰＧＥおよびＰＧＦのプロスタグランジン誘導体
の緑内障または眼圧亢進の治療のための、使用に関す
る。また本発明はこれらのプロスタグランジン誘導体の
有効量を含有する眼科用組成物およびこれらの組成物の
製造に関する。
【０００２】緑内障は眼圧増大、視神経頭部の陥凹およ
び徐々に視野を失うという特徴を有する眼の疾患であ
る。異常に高い眼圧が眼に悪影響を与えることは一般的
に知られており、緑内障患者においてはこれはおそらく
網膜の退行性変化の最重要因子であることが明らかに示
されている。しかしながら、開放角緑内障の病理生理学
的機構は未だ明らかにされていない。もし緑内障の治療
が成功しないと早晩失明するが、その段階に至る過程は
概して遅く、視界の低下の進行を伴う。
【０００３】眼圧、即ちＩＯＰは下記式： ＩＯＰ＝Ｐｅ＋Ｆ×Ｒ （１） 〔式中、Ｐｅは強膜上静脈圧で一般的に約９mmHgとされ
ており、Ｆは房水の流量を示しており、Ｒは小柱網およ
び隣接組織を通過してシュレム管へ房水が流出する際の
抵抗である〕に従って定めることができる。シュレム管
を通過するほか、さらに房水は毛様体筋を通過して脈絡
上板窩へ至り、最終的に強膜を通過して眼を離れる場合
もある。このブドウ膜強膜経路は例えばBillにより報告
されている（１９７５）。この場合の圧力勾配は前に述
べた場合のシュレム管と隣接組織の内壁にかかる勾配と
比較して取るに足りないものである。ブドウ膜強膜経路
の流動の律速段階は前眼房から脈絡上板窩への流動であ
ると考えられている。
【０００４】より完全には式は以下の通りである。 ＩＯＰ＝Ｐｅ＋（Ｆt−Ｆu）×Ｒ （２） （式中、ＰｅおよびＲは前記した通りであり、Ｆtは房
水の全流量そしてＦuはブドウ膜強膜経路を通る画分で
ある）。ヒトのＩＯＰは正常では１２〜２２mmHgの範囲
である。より高い値、例えば２２mmHgを超えた場合、眼
が冒される危険がある。緑内障の１つの形態である低圧
緑内障においては、生理学的に正常であるとみなされる
水準ではない眼圧において障害が起こる場合がある。そ
の原因はこれらの患者個人の眼が圧力に対して特に敏感
であるためと考えられる。逆の場合も知られており、患
者によっては、視野や視神経頭部に何ら明らかな障害も
ないのに異常に高い眼圧を示す場合もある。このような
症状は通常眼圧亢進と呼ばれている。
【０００５】緑内障の治療は薬物、レーザーまたは外科
的処置により行うことができる。薬物流量においては、
流量（Ｆ）または抵抗（Ｒ）の低下を目的としており、
これにより、前記の式（１）に従って、ＩＯＰが低下す
る。あるいは、ブドウ膜強膜経路の流量を増大させるこ
とにより、式（２）に従って、圧力を低下させる。コリ
ン作用性のアゴニスト、例えばピロカルピンは、主にシ
ュレム管からの流出量を増加させることにより眼圧を低
下させる。
【０００６】近年ＩＯＰ低下物質としてますます注目さ
れているプロスタグランジンはブドウ膜強膜流出量を増
大させる作用を有している（Crawford等、 １９８７年；
Nilsson等、１９８７年）。しかしながらこれらは房水
の形成またはシュレム管からの従来の流出量に対する作
用を有していないと考えられている（Crawford等、 １９
８７年）。プロスタグランジンおよびその誘導体の使用
は、例えば、米国特許４５９９３５３号、欧州特許８７
１０３７１４.９号に記載されており、また、Bito LZ等
（１９８３年）、Camras CB等（１９８１年、１９８７
年ａ、１９８７年ｂ、１９８８年）、Giuffre G（１９
８５年）、Kaufman PL（１９８６年）、Kersetter JR等
（１９８８年）、Lee P-Y等（１９８８年）、およびVil
lumsen J等（１９８９年）により報告されている。
【０００７】前記したプロスタグランジンおよび誘導体
のいくつかの、緑内障または眼圧亢進治療薬としての実
用上の有効性に関しては、それらが結膜の表面刺激およ
び血管拡張を誘発する性質を有する点が１種の制限因子
となっている。さらに、プロスタグランジンは各膜の知
覚神経に対しても刺激作用を有すると考えられる。即
ち、プロスタグランジンの投与量が極めて少量である場
合でも、即ち、投与量が最大の圧力低下を達成するのに
望ましい用量より低い場合でも、眼における局所的な副
作用が起こる。例えば、この理由のために最大の降圧低
下を与える量でＰＧＦ2α−１−イソプロピルエステル
を使用することは臨床的に不可能であることがわかって
いる。天然のオータコイドであるプロスタグランジンは
薬理学的に極めて強力であり、知覚神経および血管の平
滑筋の両方に作用する。眼にＰＧＦ 2αおよびそのエス
テルを投与することにより起こる作用には、降圧作用の
外に刺激作用および充血作用（血流増大）も含まれるた
め、現在臨床試験で実際に用いられる用量は極めて少量
とならざるを得ない。ＰＧＦ2αまたはそのエステルを
適用した場合に生じる刺激は、主に眼のざらつきや異物
感であり、これには通常流涙増加が伴う。今回、我々
は、緑内障または眼圧亢進の治療のために、環構造を有
するようにオメガ鎖を変性したプロスタグランジンＡ、
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの特定の誘導体を使用することによ
り、上記の問題点が解決されることを発見した。
【０００８】プロスタグランジン誘導体は一般的構造と
して下記式で示される。
【化２】 上記式中ＡはＣ6〜Ｃ12脂環式基を有し、そして環と側
鎖との間の結合は種々の異性体を示す。ＰＧＡ、ＰＧ
Ｂ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＤＦにおいては、Ａはそれ
ぞれ下記式：
【化３】 を有する。
【０００９】本発明はオメガ鎖に特徴を有する誘導体を
使用することを基本にするが、さらにアルファ鎖の種々
の変形が可能である。アルファ鎖は典型的には天然のア
ルファ鎖であり、これをエステル化して下記式：
【化４】 〔式中、Ｒ1はアルキル基、好ましくは１〜１０個、特
に好ましくは１〜６個の炭素原子を有するもの、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ネオペンチルまたはベンジルである〕を有す
る構造にするかまたは緑内障剤としての最終物質に等し
い特性を与えるような誘導体とする。この鎖は飽和され
ているか、または１つ以上の二重結合、アレンまたは三
重結合を有する不飽和のＣ5〜Ｃ10鎖であり、そして鎖
は、場合によりヘテロ原子を有するアルキル基、脂環式
基または芳香族環のような置換基１つ以上を含んでいて
よい。
【００１０】オメガ鎖は下記式：
【化２】 (13) (14) (15-24) Ｃ Ｂ Ｃ − Ｄ − Ｒ2 〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、
Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素
原子１〜１０個、好ましくは２〜８個、より好ましくは
２〜５個、特に好ましくは３個の鎖であり、各炭素原子
上の置換基はＨ、アルキル基、好ましくは炭素原子１〜
５個の低級アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキ
シル基であり、ここでＣ15上の置換基は好ましくはカル
ボニル基または（Ｒ）−ＯＨまたは（Ｓ）−ＯＨであ
り；各Ｄ鎖はヒドロキシル基好ましくは３個以下または
カルボニル基３個以下を有し、Ｒ2 はフェニル基のよう
な環構造であり、未置換であるか、またはＣ1 〜Ｃ5 ア
ルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ3 脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハ
ロゲン原子、およびフェニル基から選択される置換基の
少なくとも１つを有するもの；または、環原子５〜６個
を有する芳香族ヘテロ環基、例えばチアゾール、イミダ
ゾール、ピロリジン、チオフェンおよびオキサゾール；
または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカン
またはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１
〜５個の低級アルキル基で置換されているものである〕
の構造により定義される。
【００１１】評価を行った誘導体のいくつかの例を以下
に示す（構造は後記表Ｉを参照）。 （１） １６−フエニル−１７，１８，１９，２０−テ
トラノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （２） １７−フエニル−１８，１９，２０−トリノル
−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （３） １５−デヒドロ−１７−フエニル−１８，１
９，２０−トリノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステ
ル （５） １７−フエニル−１８，１９，２０−トリノル
−ＰＧＥ2 −イソプロピルエステル （６） １３，１４−ジヒドロ−１７−フエニル−１
８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ2 −イソプロピルエ
ステル （７） １５−（Ｒ）−１７−フエニル−１８，１９，
２０−トリノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （８） １６−〔４−（メトキシ）−フエニル〕−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−イソ
プロピルエステル （10） １８−フエニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ
2α−イソプロピルエステル （20） １９−フエニル−２０−ノル−ＰＧＦ2α−イ
ソプロピルエステル
【００１２】
【表１】
【００１３】現在最も好ましい誘導体は、プロスタグラ
ンジンのオメガ鎖が１８,１９,２０−トリノル型、特に
１７−フェニル類縁体、例えば１５−（Ｒ）−、１５−
デヒドロおよび１３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル
−１８,１９,２０−トリノル型を有するものである。こ
のような誘導体は表Ｉに示す式の（３）、（６）、
（７）および（９）により表わされる。
【００１４】従って、上記式において、現在最も好まし
い構造は、プロスタグランジンがＰＧＡ、ＰＧＤ、ＰＧ
ＥまたはＰＧＦ、特にＰＧＡ2、ＰＧＤ2、ＰＧＥ2およ
びＰＧＦ2αの誘導体であり、Ｂが単結合または二重結
合であり、Ｄが炭素原子２〜５個、特に３個を有する炭
素鎖であり、Ｃ15がカルボニルまたは（Ｓ）−ＯＨ置換
基を有し、Ｃ16〜Ｃ19が低級アルキル置換基または好ま
しくはＨを有し、Ｒ2は場合によりアルキルおよびアル
コキシ基から選択される置換基を有するフェニル環であ
る場合に得られる。
【００１５】即ち、本発明は、緑内障または眼圧亢進の
治療のためのＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰ
ＧＦの特定の誘導体の使用に関する。前に定義したこれ
らの誘導体のうち、いくつかのものは刺激性を有するか
または他の点で適さないことが判明し、さらに特定の症
例に対しては副作用のために使用できないことが解った
ためこれらを除外し、前記したプロスタグランジン誘導
体の群は治療に有効でありそして生理学的に許容される
誘導体に限定することにした。即ち、例えば、（１）の
１６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステルは刺激性が有るが、
メトキシ基でフェニル環を置換して治療上より有効な化
合物である式（８）とすることにより刺激性を除くこと
ができる。
【００１６】緑内障または眼圧亢進の治療法は眼圧を低
下させ、低下した状態を維持するために、前述したよう
に、眼圧低下有効量の組成物を眼と接触させることから
なる。組成物は前記活性物質、即ち、治療活性を有し生
理学的に許容される誘導体を、適用１回あたり、０.１
〜３０μｇ、特に１〜１０μｇ含有する。治療は約３０
μｌに相当する組成物１滴を患者の眼に１日当たり約１
〜２回投与するのが有利である。この治療は人間および
動物の両方に対して適用することができる。さらに本発
明は緑内障または眼圧亢進の治療のための眼科用組成物
の調製のための、前記治療活性があり生理学的に許容さ
れるプロスタグランジン誘導体の使用に関する。プロス
タグランジン誘導体はそれ自体知られた眼科用に適する
ビヒクルと混合する。本発明の組成物を調製するのに用
いてよいビヒクルとしては水溶液、例えば生理食塩水、
油性溶液または軟こうである。さらにビヒクルは眼科用
に適する保存料、例えば塩化ベンザルコニウム、界面活
性剤、例えばポリソルベート８０も含有してよく、リボ
ソームまたは重合体、例えばメチルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロ
ン酸も、粘度を増大するために使用してよい。さらにま
た、薬物投与時には可溶性または不溶性の薬剤インサー
トも使用してよい。
【００１７】本発明はまた、前記したプロスタグランジ
ン誘導体の眼圧降下有効量および眼科用に適するビヒク
ルを含有する、緑内障または眼圧亢進の局所治療のため
の眼科用組成物に関し、この場合有効量は組成物約１０
〜５０μ中約０.１〜３０μの薬物投与量を含有する。
本試験において実施した実験では、薬物の効力に応じて
３０μｇ〜３００μｇ／mlの範囲の量の活性化合物を、
可溶化剤として０.５％ポリソルベート８０を含有する
滅菌水溶液（食塩０.９％）に溶解した。
【００１８】
【実施例】本発明を以下の実施例により説明するがこれ
に限定されるものではない。 プロスタグランジン誘導体の合成 実施例１ １６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（１）の調製 磁気撹拌子を有する５０mlの丸底フラスコに１６−フェ
ニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α
（Cayman Chemical）社製１７.５mg（０.０４ミリモ
ル）、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ml、ジイソプロピルエチルアミン
３０.２mg（０.２３ミリモル）を仕込んだ。この溶液を
−１０℃で撹拌し、イソプロピルトリフレート（新たに
調製）１３.５mg（０.０７ミリモル）を添加した。この
溶液を１５分間−１０℃で放置し、次にゆっくり室温ま
で加温した。ＴＬＣによりエステル化が終了したことを
確認して（通常、室温で３〜４時間）、溶媒を真空下に
除去した。残留物を酢酸エチル２０mlで希釈し、５％炭
酸水素ナトリウム（２×１０ml）および３％クエン酸
（２×１０ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留物を、酢
酸エチル：アセトン（２：１）を溶離剤とするシリカゲ
ル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標
題化合物を無色油状物として得た（収率７１％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，２.８５(２Ｈ ｄ)，３.８(１Ｈ ｍ)，
４.１(１Ｈ ｔ)，３.３(１Ｈ ｑ)，５.０(１Ｈ ｍ)，
５.３−５.７(４Ｈ ｍ), ７.１−７.３(５Ｈ ｍ)
【００１９】実施例２ １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ2α
−イソプロピルエステル（２）の調製 磁気撹拌子付き５０ml容丸底フラスコに、１７−フェニ
ル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ2α−（Cayman Ch
emicals）２０mg（０.０５ミリモル）、アセトン６ml、
ＤＢＵ ３９.２mg（０.２５ミリモル）およびヨウ化イ
ソプロピル４２.５mg（０.２５ミリモル）を入れた。溶
液を２４時間室温で放置し、溶媒を真空下に除去し、残
留物を酢酸エチル３０mlで希釈し、２回５％炭酸水素ナ
トリウム１０mlおよび３％クエン酸１０mlで洗浄した。
溶媒を真空下に除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸
エチル：アセトン（２：１）を用いたシリカゲル６０上
のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（２）を油
状物として得た（収率６５％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，３.９(１Ｈ ｍ)，４.１(１Ｈ ｔ)，
４.２(１Ｈ ｍ)，４.９(１Ｈ ｍ)，５.４−５.６(４Ｈ
ｍ)，７.１−７.３(５Ｈ ｍ)
【００２０】実施例３ １５−デヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２０−ト
リノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（３）の調
製 ＤＤＱ ２０.９mg（０.０９２ミリモル）をジオキサン
８ml中の１７−フェニル−１８,１９,２０−トリノルＰ
ＧＦ2α−イソプロピルエステル（２）１０mg（０.０２
３ミリモル）の溶液中に添加した。反応混合物は直ちに
茶色に変わり、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。
形成した沈殿を濾過し、酢酸エチル１０mlで洗浄し、濾
液を酢酸エチル１０mlで希釈し、水２×１０ml、ＮａＯ
Ｈ １Ｍ ２×１０mlおよび食塩水２０mlで洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に
除去し、残留物を溶離剤として酢酸エチル：エーテル
（１：１）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。標題化合物（３）を無色油状物と
して得た（収率７６％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，４.０(１Ｈ ｍ)，４.２(１Ｈ ｍ)，
５.０(１Ｈ ｍ)，５.４(２Ｈ ｍ)，６.２(１Ｈ ｄ)，
６.７(１Ｈ ｑ)，７.１−７.３(５Ｈ ｍ)
【００２１】実施例４ １６−フェノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（４）の調製 １６−フェノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
ＰＧＦ2α（Cayman Chemicals）２０mg（０.０５１ミリ
モル）を用いて実施例２と同様の方法で行なった。粗生
成物は、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（２：１）
を用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーに
より精製した。標題化合物（４）は油状物質であった
（収率５３.２％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，３.９(３Ｈ ｍ)，４.２(１Ｈ ｍ)，
４.５(１Ｈ ｍ)，５.０(１Ｈ ｍ)，５.４(２Ｈ ｍ)，
５.７(２Ｈ ｍ)，６.９(３Ｈ ｍ)，７.３(２Ｈ ｍ）
【００２２】実施例５ １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＥ2−
イソプロピルエステル（５）の調製 １７−フェニル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＥ2（C
ayman Chemicals）１０mg（０.０２６ミリモル）を用い
て実施例２と同様の方法で行なった。粗生成物は、溶離
剤としてエーテルを用いたシリカゲル６０のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。標題化合物（５）は油
状の物質であった（収率３８.９％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，３.９−４.１(２Ｈ ｍ)，４.９(１Ｈ
ｍ)，５.３(２Ｈ ｍ)，５.６(２Ｈ ｍ)，７.２(５Ｈ
ｍ)
【００２３】実施例６ １３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２
０−トリノルＰＧＡ2−イソプロピルエステル（６）の
調製 １３,１４−ジヒドロ−１７−フェニルＰＧＡ2（Cayman
Chemicals）１０mg（０.０２６ミリモル）を用いて実
施例２の方法と同様に行なった。粗生成物を、溶離剤と
してエーテルを用いたシリカゲル６０のクロマトグラフ
ィーに付した。標記化合物（６）は油状の物質であった
（収率４８％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，４.３(１Ｈ ｍ)，５.０(１Ｈ ｍ)，
５.４(２Ｈ ｍ)，７.３(５Ｈ ｍ)，
【００２４】実施例７ １５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８,１９,２０−トリ
ノルＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（７）（後記表I
I参照）の調製 ７.１ １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−
（Ｒ）−（３−オキソ−５−フェニル−１−トランス−
ペンテニル）−７−（Ｒ）−（４−フェニルベンゾイル
オキシ）−シス−ビシクロ〔３.３.０〕オクタン（１
３）の調製 アルコール（１１）１８ｇ（０.０５モル）、ＤＣＣ ３
２ｇ（０.１５モル）、ＤＭＳＯ（ＣａＨ2より新しく蒸
留）３９.１ｇ（０.５モル）およびＤＭＥ３０mlを窒素
下２００ml容のフラスコに入れた。オルトリン酸０.４
９ｇ（０.００５モル）を１回で加え、発熱反応を起こ
した。反応混合物を２時間室温で機械的に撹拌し、得ら
れた沈殿を濾過し、ＤＭＥで洗浄した。濾液（１２）を
直接用いてEmmon縮合反応を行った。
【００２５】窒素下ＤＭＥ １００ml中のＮａＨ（８０
％、ｎ−ペンタンで洗浄して鉱油を除いたもの）１.２
ｇ（０.０４モル）の懸濁液に、ＤＭＥ ３０ml中のジメ
チル−２−オキソ−４−フェニルブチルホスホネート１
２.３ｇ（０.０４８モル）を滴下して添加した。混合物
を室温で１時間機械的に撹拌し、次に−１０℃に冷却
し、粗製のアルデヒド（１２）の溶液を滴下して添加し
た。０℃１５分間、そして室温１時間の後、反応混合物
を水酢酸で中和し、溶媒を真空下に除去し、残留物に酢
酸エチル１００mlを添加し、水５０mlおよび食塩水５０
mlで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を真空下に除去し、得られた白沈を濾過し、冷
エーテルで洗浄した。標題化合物（１３）は結晶として
得られた。融点１３４.５〜１３５.５（収率５３％）。
【００２６】７.２ １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オ
キソ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−５
−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）
−（４−フェニルベンゾイルオキシ）シス−ビシクロ
〔３.３.０〕オクタン（１４）の調製 メタノール５０ml中のエノン（１３）１０ｇ（０.０２
１モル）および塩化セリウム７水和物３.１ｇ（０.００
８モル）およびＣＨ2Ｃｌ2 ２０mlを磁気撹拌子付き２
００ml容丸底フラスコに入れ、窒素下−７８℃に冷却し
た。ナトリウムボロハイドライド０.４７６ｇ（０.０１
２モル）を少しずつ加え、３０分後反応混合物に飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌを加えてクエンチングし、酢酸エチル２×５０m
lで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮して無色油状物と
した（収率９８％）。
【００２７】７.３ １−（Ｓ）−２−オキサ−３−オ
キソ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−５
−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）
−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔３.３.０〕オクタン
（１５）の調製 無水メタノール１００ml中のラクトン（１４）９.８ｇ
（０.０２モル）の溶液に、炭酸カリウム１.７ｇ（０.
０１２モル）を添加した。混合物を室温で磁気撹拌子で
撹拌した。３時間後に混合物を１Ｍ塩酸４０mlで中和
し、酢酸エチル２×５０mlで抽出した。次に抽出液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、
溶離剤として酢酸エチル；アセトンを用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（１５）
は油状の物質として得られた（収率８５％）。
【００２８】７.４ １−（Ｓ）−２−オキサ−３−ヒ
ドロキシ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ
−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−
（Ｒ）−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔３.３.０〕オク
タン（１６）の調製 磁気撹拌子で撹拌し、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ
６０ml中のラクトン（１５）３ｇ（０.０１１モル）の
溶液に、トルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ ４.５ｇ（０.０３
１５モル）を滴下して添加した。２時間後、メタノール
７５mlを添加して反応混合物をクエンチングした。混合
物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、残留物を、溶離剤
として酢酸エチル：アセトン（１：１）を用いたシリカ
ゲル６０のクロマトグラフィーに付した。標題化合物
（１６）を半固体物質として得た（収率７８％）。
【００２９】７.５ １５−（Ｒ,Ｓ）−１７−フェニ
ル−１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ2α（１７）の調
製 ＤＭＳＯ中ナトリウムメチルスルフィニルメチド（無水
ナトリウムとＤＭＳＯより新しく調製）２.５ｇ（２５
ミリモル）をＤＭＳＯ １２ml中の４−カルボキシブチ
ルトリフェニルホスホニウムプロミド５.６ｇ（１２.６
ミリモル）の溶液に滴下して添加した。得られたイリド
の赤色溶液をＤＭＳＯ １３ml中のヘミアセタール（１
６）１.２ｇ（４.２ミリモル）の溶液に滴下して添加
し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷１０ｇお
よび水１０mlを用いて希釈し、酢酸エチル２×５０mlで
抽出した後、水層を冷却し、１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸
エチルで抽出し、次に有機層を乾燥して濃縮した。得ら
れた粗生成物は無色の物質であった。標題化合物（１
７）の純度は、溶離剤として酢酸エチル：アセトン：酢
酸１：１：０.２（容量）を用いたシリカゲル上のＴＬ
Ｃにより推定した。
【００３０】７.６ １５−（Ｒ）−１７−フェニル−
１８,１９,２０−トリノルＰＧＦ2α−イソプロピルエ
ステル（７）の調製 粗生成物（１７）を実施例２に記載の方法と同様の方法
でエステル化した。生成物は、溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィー
により精製し、得られたＣ15エピマーアルコールの混合
物を分離した。標題化合物（７）は無色油状物として得
られた（収率４６％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｍ)，３.９(１Ｈ ｍ)，４.１５(２Ｈ ｍ)，
４.９５(１Ｈ ｍ)，５.４(２Ｈ ｍ)，５.６(２Ｈ ｍ)，
７.２(５Ｈ ｍ)
【００３１】
【表２】 試薬：ａ) ＤＣＣ／ＤＭＳＯ／ＤＭＥ ｂ) ＮａＨ／ジメチル−２−オキソ−４−フェニルブ
チルホスホネート／ＤＭＥ ｃ) ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ／ＮａＢＨ4／ＣＨ3 -ＯＨ／−
７８℃ ｄ) Ｋ２ＣＯ３／ＣＨ３ＯＨ ｅ) Dibal／−７８℃ ｆ) ＮａＣＨ2ＳＯＣＨ3／（４−カルボキシブチル）
−トリフェニルホスホニウムブロミド／ＤＭＳＯ ｇ) ＤＢＵ／ｉｐｒｌ／アセトン
【００３２】実施例８ １６−〔４−（メトキシ）フェニル〕−１７,１８,１
９,２０−テトラノルＰＧＦ2α−イソプロピルエステル
（８）の調製 工程７−２を変更して実施例７記載の方法に従い、工程
７−２に記載のアルデヒド１２をジメチル−２−オキソ
−３−〔４−（メトキシ）フェニル〕−プロピルホスホ
ネートを反応させ、溶離剤として酢酸エチル：トルエン
（１：１）を用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。無色の油状物を得た（収率５
７％）。
【００３３】標題化合物１６−〔４−（メトキシ）−フ
ェニル〕−１７,１８,１９,２０−テトラノルＰＧＦ2α
−イソプロピルエステル（８）は油状物として得られ、
溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した（収率４６％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，２.８(２Ｈ ｄ)，３.７５(３Ｈ ｓ)，
３.９(１Ｈ ｍ)，４.１５(１Ｈ ｍ)，４.３(１Ｈ ｍ)，
５.０(１Ｈ ｍ)，５.４(２Ｈ ｍ)，５.６(２Ｈ ｍ)，
６.８(２Ｈ ｄ)，７.２(２Ｈ ｄ)
【００３４】実施例１０ １８−フェニル−１９,２０−ジノルＰＧＦ2α−イソプ
ロピルエステル（１０）の調製 工程７−２を変更して実施例７の方法に従い行った。７
−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル−２−オキ
ソ−５−フェニルペンチルホスホネートと反応させて、
結晶物質のトランスエノンラクトンを得た（収率６７
％）。最終生成物１８−フェニル−１９,２０−ジノル
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（１０）は、溶離剤
として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、無色油状物を得た（収
率４１％）。１.２(６Ｈ ｄ)，３.９５(１Ｈ ｍ)，４.
１０(１Ｈ ｍ)，４.２０(１Ｈ ｍ)，５.０(１Ｈ ｍ)，
５.４(２Ｈ ｍ)，５.６(２Ｈ ｑ)，７.２(５Ｈ ｍ)
【００３５】実施例１１ １９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ2α−イソプロピ
ルエステル（２０）の調製 工程（７−２）を変更して実施例７記載の方法を用い
た。工程７−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル
−２−オキソ−６−フェニル−ヘキシルホスホネートと
反応させ、無色の油状物としてトランスエノンラクトン
を得た（収率５６％）。最終生成物１９−フェニル−２
０−ノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル（２０）
は無色の油状物であり、これは溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィー
により精製した（収率３０％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）−ppm：δ １.２(６Ｈ ｄ)，２.６(２Ｈ ｔ)，３.９(１Ｈ ｍ)，
４.１(１Ｈ ｍ)，４.２(１Ｈ ｍ)，５.０(１Ｈ ｍ)，
５.４(２Ｈ ｍ)，５.５(２Ｈ ｔ)，７.２(５Ｈ ｍ)
【００３６】
【００３７】
【００３８】眼圧降下作用および副作用に関する検討 眼圧（ＩＯＰ）は特定の種の目に合わせて特に調節した
呼吸圧計（Digilab Modular OneTM, Bio Rad製）を用い
て動物により測定した。各ＩＯＰ測定の前にオキシブプ
ロカイン１〜２滴を用いて角膜を麻酔した。健康体のボ
ランティアによって圧平眼圧測定によるかまたは空気噴
射眼圧計（Keeler pulsair）を用いてＩＯＰを測定し
た。圧平眼圧測定には、スリットランプ顕微鏡上に搭載
した呼吸圧計（Digilab）またはGoldmannの圧平眼圧計
を用いた。角膜はオキシブプロカインを用いて麻酔した
後に各々圧平眼圧測定を行った。Pulsair眼圧測定計を
用いる測定の前には局所麻酔は行わなかった。
【００３９】被験物質適用後の目の不快感をネコにより
測定した。被験薬物の局所適用後のネコの挙動を追跡観
察し、目の不快感を０〜３の点数で評価した。その際、
０は如何なる不快徴候も全く無いことを示し、３は完全
なまぶたの閉鎖として現われる最大刺激を示すものとし
た。被験物質の局所適用の後の結膜の充血をウサギによ
り評価した。目の上直筋の挿入部の結膜を、一定間隔を
おいて観察または写真撮影し、後に、盲検法により充血
の程度をカラー写真から評価した。結膜の充血は０〜４
の点数で評価した。その際０は全く充血のない状態、そ
して４は結膜の水腫を伴った顕著な充血を示すものとし
た。
【００４０】眼圧に対する作用の測定には主にサル（カ
ニクイザル）を用いた。その理由は、サルの眼はヒトの
眼に極めて似ており、そのため一般的に、薬剤の作用を
ヒトの眼の場合に容易に当てはめることができるためで
ある。しかしながら、モデルとしてサルの眼を用いる場
合の不都合な点は、この種の結膜は着色されており、結
膜の充血を評価できず、また、サルの眼は比較的刺激に
対して感受性が低い点である。従って、プロスタグラン
ジンに対して極めて感受性の高いネコの眼を用いて眼不
快感評価を行い、充血性応答の傾向が顕著なウサギの眼
を用いて結膜および強膜上の充血を評価した。
【００４１】
【表２】
【００４２】表IIIよりプロスタグランジン骨格のオメ
ガ鎖の変性により、プロスタグランジンに眼の刺激（不
快感）に関する、新しい、そして予想外の特徴が導入し
たことは明白である。特に１７−フェニル−１８,１９,
２０−トリノル−ＰＧＦ2α−ＩＥおよびその類縁体は
サルにおいてＩＯＰの低下作用の持続を伴った眼の刺激
の完全な消失を示した点で特徴的なものであった。１７
−フェニル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ2α誘
導体は極めて高い耐容性をしめしたが、１６−フェニル
−１７,１８,１９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−ＩＥ
はＰＧＦ2α−ＩＥまたは１５−プロピオネート−ＰＧ
Ｅ2−ＩＥより低い程度であったものの顕著な眼の不快
感を誘発した（表III）。しかしながら、フェニル環の
水素原子を電子供与性を有するメトキシ基で置換するこ
とにより、分子の眼の刺激作用を事実上無くすことがで
きた（表III）。さらにまた、表IIIより、１８−フェニ
ル−１９,２０−ジノル−ＰＧＦ2αＩＥ、１９−フェニ
ル−２０−ノル−ＰＧＦ2α−ＩＥならびに１７−フェ
ニル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＥ2−ＩＥおよ
び１３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,
２０−トリノル−ＰＧＡ2−ＩＥのネコの眼の刺激作用
は全く無いかあるいは極めて小さかった。これは、本発
明はＰＧＦ2αの１６−、および１７−テトラ−および
トリノル類縁体に対してのみならず、オメガ鎖が変性さ
れ環が置換されたＰＧＦ2α類縁体のある範囲（例えば
１６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−
ＰＧＦ2α−ＩＥから１９−フェニル−２０−ノル−Ｐ
ＧＦ2α−ＩＥ）に対しても、そして更に重要なこと
は、同様に変性されたＰＧＥ2およびＰＧＡ2のようなプ
ロスタグランジン同族物質に族する別のものに対しても
有効であることを示している（表III）。即ち、オメガ
鎖を変性し、鎖内の炭素原子を環構造で置換することに
より、結膜と角膜への刺激作用が無くなるという、完全
に新しい、予期しなかった有利な性質が天然のプロスタ
グランジンに導入されるのである。ある程度の刺激作用
を示す１６−フェニル−１７,１８,１９,２０−テトラ
ノル−ＰＧＦ2α−ＩＥの場合は、環構造内の水素原子
を例えばメトキシ基で置換することにより、刺激作用を
低下ないし消失させることができる。眼の不快感の消失
に加えて、オメガ鎖変性類縁体は、それらの結膜充血誘
発性が、ウサギの眼の試験で示されたとおり、かなり低
いものである点において、天然のプロスタグランジンよ
りも有利である性質を示した（下記表IV参照）。
【００４３】
【表４】
【００４４】特に、１５−デヒドロ−１７−フェニル−
１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ 2α−ＩＥおよび１
３,１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２０
−トリノル−ＰＧＡ2−ＩＥはこの点において有利であ
った。また、１８−フェニル−１９,２０−ジノル−Ｐ
ＧＦ2α−ＩＥおよび１９−フェニル−２０−ノル−Ｐ
ＧＦ2α−ＩＥの結膜充血誘発性は殆ど無かった（表I
V）。オメガ鎖変性および環置換プロスタグランジン類
縁体の眼圧降下作用を下記表Ｖに示した。
【００４５】
【表４】
【００４６】特に１６−フェニル−テトラノルおよび１
７−フェニル−トリノルプロスタグランジン類縁体が動
物の眼のＩＯＰを有意に低下させることが解る（表
Ｖ）。２つの一連の試験を除いて全ての実験で、カニク
イザルを用いた。眼刺激性を全く示さず、結膜／強膜上
の充血の程度も低い１７−フェニル−１８,１９,２０−
トリノルＰＧＦ2α−誘導体が、霊長鎖のＩＯＰを有意
に低下させたことは特に興味深い。さらに、１６−フェ
ニル−１７,１８,１９,２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−
ＩＥ、１８−フェニル−１９,２０−ジノル−ＰＧＦ2α
−ＩＥおよび１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦα−
ＩＥがともに眼圧を低下させること、即ち、オメガ鎖の
変性と鎖の炭素原子の環構造による置換は、眼圧に対す
る作用の点においては、分子を不活性化させないことも
観察されている。
【００４７】さらに、１６−フエニル−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−ＩＥの環構造上の
水素原子をメトキシ基で置換することにより、眼圧降下
作用は殆ど維持したまま眼の刺激作用の大部分を取り除
くことができることも観察されている。即ち、オメガ鎖
が変性され、環置換されたプロスタグランジン類縁体は
動物のＩＯＰを効果的に低下させる。
【００４８】殆どの１７−フェニル−１８,１９,２０−
トリノル−プロスタグランジン類縁体は、高投与量にお
いても、ネコに対する眼圧降下作用が小さいことも注目
に値する。表IIIに示された化合物の用量は、例えば表
Ｖの用量より低いことがわかる。表IIIの用量は同じ表
内の天然プロスタグランジンの用量とはっきりと比較し
なければならない。同様のことが表IVの場合にも言え
る。用量を増大させるにつれて副作用も増大することは
明白である。しかしながら、サルで用いられたプロスタ
グランジン誘導体の用量はヒトボランティアで使用され
た用量と相対的に同じであり（後記表VI参照）、副作用
は事実上無い。
【００４９】オメガ鎖変性プロスタグランジン類縁体の
幾つか、特に、１７−フェニル−１８,１９,２０−トリ
ノル−ＰＧＦ2α−ＩＥ、１５−デヒドロ−１７−フェ
ニル−１８,１９,２０−トリノル−ＰＧＦ2α−ＩＥ、
１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８,１９,２０−トリノ
ル−ＰＧＦ2α−ＩＥおよび１８−フェニル−１９,２０
−ジノル−ＰＧＦ2α−ＩＥの健常人ボランティアの眼
圧に対する作用を表VIに示す。
【００５０】
【表６】
【００５１】表VIから解るように、全化合物とも眼圧を
有意に低下させている。この点においては、化合物のい
ずれも、有意な眼の刺激作用（眼の不快感）を有さず、
そして１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８,１９,２
０−トリノル−ＰＧＦ2α−ＩＥのヒトにおける結膜／
強膜充血の誘発性が極めて小さかったことは、特に重要
である。即ち、オメガ鎖が変性され、環置換されたプロ
スタグランジン類縁体の特徴は、これらの化合物が充血
や不快感のような顕著な眼への副作用を誘発することな
くＩＯＰを低下させるという点である。
【００５２】
【００５３】
【００５４】以上のように本発明は、眼への副作用が小
さく眼圧降下作用が維持されているという独特の性質を
示す１群の化合物である。上記したとおり、分子の重要
な変形はオメガ鎖の環構造である。さらに、ある分子で
は環構造および／またはオメガ鎖の置換基を導入して
も、なお、ある程度の眼への副作用が認められる場合が
ある。ヘテロ原子もまた環置換オメガ鎖に導入してよ
い、現在の時点では、特に１７−フェニル−１８,１９,
２０−トリノル−ＰＧＦ2α誘導体が緑内障の治療のた
めに非常に期待されている。技術文献により、ＰＧＥ2
およびＰＧＡ2またはそのエステルがサルのＩＯＰを低
下させることが知られている〔Bito等（１９８９）を参
照〕。ＰＧＥ2の臨床試験も行われており、ヒトにおけ
るＩＯＰの低下作用が認められている（FlachおよびEli
ason（１９８８））。即ち、霊長類のＩＯＰを低下させ
るＰＧＦ2αおよびそのエステルの類似性は理論的であ
る。オメガ鎖が変性されたその他のプロスタグランジン
がオメガ鎖が変性されたＰＧＦ2αと本質的に同じ性
質、即ち、副作用の無いＩＯＰの低下作用を示すと推定
することが最も合理的である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−96528（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−96529（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−108（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−66122（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−107927（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−1418（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−47459（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−501025（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−500795（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/557 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 オメガ鎖が下記式： 【化１】 (13) (14) (15-24) Ｃ Ｂ Ｃ − Ｄ − Ｒ2 〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、
    Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素
    原子１〜１０個の鎖であり、各炭素原子上の置換基は
    Ｈ、アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシ基で
    あり、Ｒ2 はフェニル基のような環構造であり、未置換
    であるか、またはＣ1 〜Ｃ5 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
    ルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜Ｃ3 脂肪族
    アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェ
    ニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有する
    もの；または環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環
    基、または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアル
    カンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原
    子１〜５個の低級アルキル基で置換されているものであ
    る〕の構造を有する、プロスタグランジンＰＧＡ、ＰＧ
    Ｂ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦの、治療活性があり生
    理学的に許容される誘導体（但し、１３，１４−ジヒド
    ロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−Ｐ
    ＧＦ2α−イソプロピルエステルを除く）の、眼圧低下
    有効量を眼科用に適する担体中に含有する緑内障または
    眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物。
  2. 【請求項２】 プロスタグランジン誘導体がエステルで
    ある請求項１記載の眼科用組成物。
  3. 【請求項３】 式中、Ｄが炭素原子２〜８個を有する鎖
    である請求項１または２記載の眼科用組成物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｄが炭素原子２〜５個を有する鎖
    である請求項３記載の眼科用組成物。
  5. 【請求項５】 式中、Ｄが炭素原子３個を有する鎖であ
    る請求項４記載の眼科用組成物。
  6. 【請求項６】 式中、Ｂが単結合または二重結合であ
    り、C15がカルボニル基であるかまたは(R)−OHもしくは
    (S)−OHで置換されている請求項１〜５のいずれか１項
    に記載の眼科用組成物。
  7. 【請求項７】 式中、Ｒ2が未置換であるかまたはＣ1〜
    Ｃ5アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、トリフルオロ
    メチル基、Ｃ1〜Ｃ3脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、
    ハロゲン原子またはフェニル基から選択される置換基の
    少なくとも１つを有するフェニルである請求項１〜６の
    いずれか１項に記載の眼科用組成物。
  8. 【請求項８】 プロスタグランジン誘導体が （１） １６−フエニル−１７，１８，１９，２０−テ
    トラノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （２） １７−フエニル−１８，１９，２０−トリノル
    −ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （３） １５−デヒドロ−１７−フエニル−１８，１
    ９，２０−トリノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステ
    ル （５） １７−フエニル−１８，１９，２０−トリノル
    −ＰＧＥ2 −イソプロピルエステル （６） １３，１４−ジヒドロ−１７−フエニル−１
    ８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ2 −イソプロピルエ
    ステル （７） １５−（Ｒ）−１７−フエニル−１８，１９，
    ２０−トリノル−ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル （８） １６−〔４−（メトキシ）−フエニル〕−１
    ７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ2α−イソ
    プロピルエステル （10） １８−フエニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ
    2α−イソプロピルエステルおよび （20） １９−フエニル−２０−ノル−ＰＧＦ2α−イ
    ソプロピルエステル からなる群より選択される請求項１記載の眼科用組成
    物。
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