JP2013523739A - N6−シクロペンチルアデノシン(cpa)、cpa誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、視力のぶれ、頭痛、および他の負の視覚上の副作用を引き起こす恐れがある。炭酸脱水酵素阻害薬の全身投与もまた、悪心、消化不良、倦怠、および代謝性アシドーシスを引き起こす恐れがある。一定のプロスタグランジン類は、充血、眼掻痒、および睫毛、虹彩、眼窩周囲の黒ずみを引き起こす。さらに、一定のベータブロッカは、肺組織におけるベータ−2受容体に対する作用に起因し得る重篤な肺への副作用との関係が増加している。交感神経様作動薬は、心悸高進、不整脈および高血圧を引き起こす。このような負の副作用は、患者コンプライアンスの低下または正常視力が低下し続けて療法打ち切りに至る恐れがある。また、一定の既存の緑内障療法で処置された際に単に良く反応しない個体もある。
なる、眼内圧を低下させる方法を提供する。
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2が、−Hまたはハロから選択され;R3が、−H、ヒドロキシ、−O(CO)CH(ハロ)2、−O(CO)(CH2)2CH3、−O(CO)CH(CH3)2、−O(CO)CH2C(CH3)3から選択される)
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することによって、ヒト対象におけるIOPならびにIOP上昇により引き起こされた関連の疾患および病態を低下させる方法に関する。
一実施形態において、方法は、式IIによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを、1日1回〜4回適用するステップを含んでなるか、別の実施形態において、方法は、式IIによる化合物の約20〜700μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、方法は、式IIによる化合物の約350μgを、1日1回〜2回適用するステップを含んでなる。
さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPは、20%以上低下する。
一実施形態において、式IIの化合物の有効量は、60μgと700μgとの間である。
一実施形態において、式IIの化合物の有効量が、1日2回の用量として投与される。
別の態様において、上記に定義した式IIの化合物および薬学的に許容できる媒体または賦形剤を含んでなる眼用製薬組成物が提供される。
ニスト、縮瞳薬、神経保護剤、イオンチャネルモジュレータ、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
の化合物が提供される。
上記に定義されたCPAの化合物もしくは式IIの化合物、または上記に定義された眼用組成物の使用は、ヒト対象の罹患眼におけるIOPを低下させるための薬剤の製造に使用することができることをさらに認識すべきである。
本発明は、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの式I、IIおよび式IIIの混合物を考慮している。
薬学的に許容できる塩は、限定はしないが、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない副作用のない、疾患の治療に好適な式I、IIまたは式IIIによる化合物の溶解形態または分散形態を含んでなる。薬学的に許容できる代表的な塩としては、限定はしないが、酢酸塩、クエン酸塩、安息酸塩、乳酸塩、またはリン酸塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、またはアルミニウムなどの塩基付加塩が挙げられる。
本明細書に用いられる用語「角膜透過性」とは、ヒト角膜に対する点眼剤(30〜50μl)において角膜に局所送達されるプロドラッグまたは活性化合物のパーセンテージに比して、前眼房に送達される活性化合物のパーセンテージのことである。
示されない限り、単環式シクロアルキルは非置換である。
用語「C3−〜C7−の複素環」とは:(i)環炭素原子の1個が、N原子、O原子またはS原子で置換されている3−炭素員または4−炭素員の非芳香族単環式シクロアルキル;または(ii)環炭素原子の1〜4個が、独立してN原子,O原子またはS原子で置換されている5−炭素員、6−炭素員、または7−炭素員の芳香族または非芳香族単環シクロアルキルのことである。非芳香族の3−炭素員〜7−炭素員の単環式複素環は、環窒素原子、環硫黄原子、または環炭素原子を介して結合することができる。芳香族の3−炭素員〜7−炭素員の単環式複素環は、環炭素原子を介して結合している。C3−員〜C7−員の複素環基の代表例としては、限定はしないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。一実施形態において、C3−員〜C7−員の複素環は1つまたは複数の以下の基:OHまたはOH−C1〜C6アルキル基で置換されている。指示されない限り、3−員〜7−員の単環式複素環は、非置換である。
チル−D−グルカミン;およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸などが挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」には、プリン化合物の水和物も含まれる。本明細書におけるいくつかの化学構造は、化学結合を表すために、太線と点線を用いて示される。これらの太線と点線は、絶対的立体化学を示す。太字は、置換基が結合している炭素の平面上にあることを示し、点線は、置換基が結合している炭素の平面下にあることを示している。
1994年にCrossonおよびGrayは、CPA(165μg)投与の結果、ウサギIOPの低下を生じたことをJ.of Ocular Pharm.and Therapeutics.10(1)379−383頁に報告した。
告している。Avilaらは、CPA濃度を増加した際は、A3受容体、およびことによると、A2A受容体の対立効果により相殺されたA1受容体の負の眼圧効果のためIOPを低下させなかったことを示唆した。
Bら、Exp Eye Res.64:979−989頁、1997年;
クロッソン(Crosson) CE.J Pharmacol Exp Ther.273:320−326頁、1995年;およびアビラ(Avila) MYら、Br J
Pharmacol.134:241−245頁、2001年)。他の出版物は、眼内のアデノシンA1受容体アゴニストが、小柱網による通例の流出経路を標的にしていると記述しているが(フサイン(Husain) Sら、J Pharmacol Exp Ther.320:258−265頁、2007年)、他の経路によるIOPの低下も排除されていない。
昇が見られた。この現象は、眼内のアデノシン受容体亜型間の交差反応性から生じ得る。
Sci.2005年;Konno、Eur J Pharmacol.2005年)、IOPの処置には、アデノシンA2受容体ベースの薬剤の開発よりも、IOPを低下させるだけの高選択的A1アゴニストの開発の方が批判に耐えられると思われる。
Force Microscopy for the Observation of
Corneal Epithelium Surface)、ツィリンバリス(Tsilimbaris)ら、Investigative Ophthalmology &
Visual Science、2000年3月、41巻、3号、680−686頁に報告されているように、角膜上皮接合ギャップは、原子間力顕微鏡(AFM)により測定されている。DalpiazらによりJournal of Pharmaceutical Sciences、2009年、1−13頁に記載されているものと同様の技法が好適であろう。
ンプラントした薬剤送達スポンジなどの徐放デバイスにより;眼周囲、結膜、テノン下、前房内、硝子体内、または小管内への注入)。さらに本発明の薬剤は、眼内挿入デバイスまたはインプラントデバイスに製剤化できると考えられる。
第一の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式I
別の実施形態において、本法は、式Iの化合物を含んでなる有効量の製薬組成物を、ヒトの罹患眼の前眼房に送達することを含んでなる。
一実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを1日1回〜4回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約20〜700μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約350μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなる。
さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPを、20%以上低下させる。
さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPは、20%以上低下させる。
一実施形態において、CPAの角膜透過性ナノ粒子は、200nm未満であるか、または約200nmである。
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
一実施形態において、式IIの化合物は、以下の構造:
別の実施形態において、R1は、−(CO)CH(CH3)2または−(CO)(CH2)6CH3から選択される。
さらに別の実施形態において、本発明は、式II
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することにより、ヒト対象においてIOPならびにIOP上昇によって引き起こされた関連疾患および病態を低下させる方法に関するものである。
上記に定義された方法の一実施形態において、式IIの化合物は、以下の構造:
一実施形態において、R1は、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで
任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2は、−Hまたはハロから選択される。
別の実施形態において、式IIの化合物は、化合物2aである。
さらに別の実施形態において、式IIの化合物は、化合物2gである。
別の態様において、IOP上昇ならびにIOP上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために式IIによる化合物の使用が本明細書に提供される。
さらに別の態様において、IOP上昇ならびにIOP上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために化合物2gの使用が本明細書に提供される。
CPA5’エステル類は、以下のスキーム1に示された以下の方法により調製された:
2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン1(1.125g、3mmol)およびDMAP(1.08g、9mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、 対応する酸クロリドを滴下しながら加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合物を、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(3回)とブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータバポレータ(rotavaporator)で濃縮した。濃縮物から得られた粗製物をそのまま次のステップに用いた。水(8mL)とTFA(2mL)の混合物を、0oCで粗製物にゆっくりと加えてから、混合物を室温で2時間攪拌した。これをロータバポレータで濃縮し、プレHPLC上で精製して所望の生成物2を得た。
50(m,3H)、1.68−1.77(m,4H)、1.95−2.0(m,1H)、2.10(d,J=6.3Hz,4H)、4.22−4.30(m,1H)、4.36−4.39(m,2H)、4.47−4.52(m,2H)、5.93(d,J=4.8Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.92(s,1H)、8.29(s,1H)。
2−(イソブチリルオキシ)シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチルイソブチレート(3e):MS(ES+):m/z392.2(M+1)。
角膜における角膜透過性を測定するためのインビトロシステムを示す図3に関連して、ダッチベルト角膜を用いる試験のために化合物2aおよび2gを選択した。
cts Inc.(デンバー、ペンシルバニア州)から購入した。本試験で実施した動物の取り扱いは、動物のケアおよび使用における指針(Guiding Principles in the Care and Use of Animals)(DHEW公表、NIH80−23)に従った。ウサギは、CO2窒息により安楽死させ、氷上の頭部を、試験施設に移し、両眼の解剖を実施した。
Papp=(dCr/dt)・Vr/(A・C0)
を用いて算出した。式中、dCr/dtは、レシーバ区画内における経時的累積濃度の直線部分の傾斜(μM/秒)であり、Vrは、レシーバチャンバの容量(cm3)であり、Aは、拡散面積(cm2)であり、C0は、測定された投薬濃度(μM)であった。
回収率=100・(Vr・Cr final+Vd・Cd final)/(Vd・C0)
を用いて算出した。式中、Vrは、レシーバ区画の容量(cm3)であり、Vdは、ドナー区画の容量(cm3)であり、C0は、投薬濃度(μM)であり、Cr finalは、インキュベーション終末におけるレシーバ累積濃度(μM)であり、Cd finalは、インキュベーション終末におけるドナー濃度(μM)であった。
選択された時点(例えば、1日目:投与前、5分、15分、25分、35分、45分、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間)でヒト角膜へ化合物Aの局所投与後、抗凝結剤としてヘパリンナトリウムを含有するバキュテイナー(vacutainer)チューブを用い、カテーテル、生理食塩水ロックを介して、または静脈穿刺により、薬物動態評価のために全血(10mL)のサンプルを採取した。全血からの血漿調製のための標準的臨床検査手法に従って4℃での遠心分離(例えば、およそ10分間、3000rpm)により血液成分を分離した。化合物AおよびCPAの濃度分析まで、各サンプルについて
およそ1mLの血漿を、−20ーC以下で保存した。ヒト血漿サンプルは、10.0pg/mLの定量化下限(LLOQ)および10.0pg/mL〜2000pg/mLの線形範囲を有する検証済みの液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)法を用いて化合物Aの濃度に関して分析した。幾つかのサンプルにおいて(N(6)−シクロペンチルアデノシン、CPA)の血漿中濃度もまた、10.0pg/mLの定量化下限および10.0pg/mL〜2000pg/mLの線形範囲を有する検証済みのLC/MS/MS法を用いて測定した。
Claims (86)
- 式Iによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを、1日1回〜4回適用するステップを含んでなる、
請求項1に記載の方法。 - 式Iによる化合物の約20〜700μgを、1日1回〜2回適用するステップを含んでなる、
請求項1に記載の方法。 - 式Iによる化合物の約350μgを、1日1回〜2回適用するステップを含んでなる、
請求項1に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも10%低下させる、
請求項1に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも10〜20%低下させる、
請求項1に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、20%以上低下させる、
請求項1に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、3時間を超えて、少なくとも10%低下させる、
請求項1に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、3時間を超えて、少なくとも10〜20%低下させる、
請求項1に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、3時間を超えて、20%以上低下させる、
請求項1に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも6時間、少なくとも10%低下させる、
請求項1に記載の方法。 - 第二のIOP降下剤を、先行して、同時に、または連続して適用することをさらに含んでなる、
請求項1に記載の方法。 - 前記第二のIOP降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、イオンチャネルモジュレータ、神経保護剤、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項12に記載の方法。 - 式Iによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを、1日1回〜4回適用するステップを含んでなる、
請求項14に記載の方法。 - 式Iによる化合物の約20〜700μgを、1日1回〜2回適用するステップを含んでなる、
請求項14に記載の方法。 - 式Iによる化合物の約350μgを、1日1回〜2回適用するステップを含んでなる、
請求項14に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも10%低下させる、
請求項14に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも10〜20%低下させる、
請求項14に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも20%以上低下させる、
請求項14に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、3時間を超えて、少なくとも10%低下させる、
請求項14に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、3時間を超えて、少なくとも10〜20%低下させる、
請求項14に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、3時間を超えて、20%以上低下させる、
請求項14に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも6時間、少なくとも10%低下させる、
請求項14に記載の方法。 - 前記角膜透過性形態が、CPAの角膜透過性ナノ粒子を送達することにより達成される、
請求項14に記載の方法。 - 前記CPAの角膜透過性ナノ粒子が、200nm未満であるか、または約200nmである、
請求項25に記載の方法。 - 第二のIOP降下剤を、先行して、同時に、または連続して適用することをさらに含んでなる、
請求項14に記載の方法。 - 前記第二のIOP降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、イオンチャネルモジュレータ、神経保護剤、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項27に記載の方法。 - 式II
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩。 - R1が、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3、−(CO)フェニル、もしくはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;、または1つ以上のヒドロキシもしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2が、−Hまたはハロから選択され;R3が、−Hである、
請求項29〜33のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、−(CO)CH(CH3)2または−(CO)(CH2)6CH3から選択される、
請求項29〜34のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が、−Hである、
請求項29〜34のいずれか一項に記載の化合物。 - 式II
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することによって、前記ヒト対象におけるIOPならびにIOP上昇により引き起こされた関連疾患および病態を低下させる、方法。 - R1が、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)
C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2が、−Hまたはハロから選択され;R3が、−Hである、
請求項37〜41のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象の罹患眼に対し、R1が、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)(CH2)6CH3、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)(CH2)3CH3、−(CO)C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3または−(CO)フェニルから選択される、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - R2が、−Hである、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - ヒトにおけるIOP上昇により引き起こされた前記疾患および病態が、正常圧緑内障、OHT、およびPOAGからなる群から選択される、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 式IIによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを1日1回〜4回適用するステップを含んでなる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 式IIによる化合物の約20〜700μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 式IIによる化合物の約350μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも10%低下させる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも10〜20%低下させる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、20%以上低下させる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、3時間を超えて、少なくとも10%低下させる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、3時間を超えて、少なくとも10〜20%低下させる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、3時間を超えて、20%以上低下させる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記罹患眼のIOPを、少なくとも6時間、少なくとも10%低下させる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 第二のIOP降下剤を、先行して、同時に、または連続して適用することをさらに含んでなる、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第二のIOP降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、イオンチャネルモジュレータ、神経保護剤、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項48に記載の方法。 - 前記式IIの化合物の有効量が、少なくとも20μgである、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式IIの化合物の有効量が、60μgと700μgとの間である、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式IIの化合物の有効量が、単回用量として投与される、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式IIの化合物の有効量が、1日2回の用量として投与される、
請求項37〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 式II
される)
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を含んでなる、眼用製薬組成物。 - R1が、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2が、−Hまたはハロから選択され;R3が、−Hである、
請求項62〜66のいずれか一項に記載の眼用製薬組成物、および薬学的に許容できる媒体または賦形剤。 - 前記薬学的に許容できる媒体または賦形剤が、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、透過性増強剤、ゲル化剤、疎水性塩基、溶媒、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水を含んでなる群から選択される、
請求項62〜67のいずれか一項に記載の眼用製薬組成物。 - 前記式IIの化合物の約0.05mg/ml〜約7mg/mlを含んでなる、
請求項62〜67のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記式IIの化合物の約0.4mg/ml〜約7mg/mlを含んでなる、
請求項62〜67のいずれか一項に記載の組成物。 - 第二のIOP降下剤をさらに含んでなる、
請求項62〜67のいずれか一項に記載の眼用製薬組成物。 - 前記第二のIOP降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、イオンチャネルモジュレータ、神経保護剤、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項71に記載の眼用製薬組成物。 - 式II
ドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2が、−Hまたはハロから選択され;R3が、−H、ヒドロキシ、−O(CO)CH(ハロ)2、−O(CO)(CH2)2CH3、−O(CO)CH(CH3)2、−O(CO)CH2C(CH3)3から選択される)
の化合物またはプロドラッグまたは薬学的に許容できるそれらの塩の使用。 - ヒトにおける正常圧緑内障、OHT、およびPOAGに関連するIOPを低下させるため、および制御するための少なくとも一方のための、
R1が、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2が、−Hまたはハロから選択され;R3が、−Hである、
請求項73〜77のいずれか一項に記載の式IIの化合物または式IIの化合物のプロドラッグの使用。 - 前記化合物が、化合物2aである、式IIの化合物。
- 前記化合物が、化合物2gである、式IIの化合物。
- ヒト対象におけるIOPおよびIOP上昇により引き起こされた関連疾患ならびに病態を、前記ヒト対象の罹患眼に対して、化合物2a、または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与することにより低下させる方法。
- ヒト対象におけるIOPおよびIOP上昇により引き起こされた関連疾患ならびに病態を、前記ヒト対象の罹患眼に対して、化合物2g、または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与することにより低下させる方法。
- 眼内圧降下用薬剤製造のための式Iによる化合物の使用。
- IOP上昇およびIOP上昇により引き起こされた疾患ならびに病態の治療用薬剤製造のための式IIによる化合物の使用。
- IOP上昇およびIOP上昇により引き起こされた疾患ならびに病態の治療用薬剤製造のための化合物2aの使用。
- IOP上昇およびIOP上昇により引き起こされた疾患ならびに病態の治療用薬剤製造のための化合物2gの使用。
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