JP2016147918A - N6−シクロペンチルアデノシン(cpa)、cpa誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 - Google Patents
N6−シクロペンチルアデノシン(cpa)、cpa誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016147918A JP2016147918A JP2016105169A JP2016105169A JP2016147918A JP 2016147918 A JP2016147918 A JP 2016147918A JP 2016105169 A JP2016105169 A JP 2016105169A JP 2016105169 A JP2016105169 A JP 2016105169A JP 2016147918 A JP2016147918 A JP 2016147918A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- cpa
- iop
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C[C@@]([C@@]([C@]1O)O)O[C@]1[n]1c2ncnc(NC3CCCC3)c2nc1 Chemical compound *C[C@@]([C@@]([C@]1O)O)O[C@]1[n]1c2ncnc(NC3CCCC3)c2nc1 0.000 description 6
- NGWPRNQVDRXJAE-USRBBDPCSA-N CC1(C)O[C@H]2C([n]3c(ncnc4NC5CCCC5)c4nc3)OC(CO)[C@H]2O1 Chemical compound CC1(C)O[C@H]2C([n]3c(ncnc4NC5CCCC5)c4nc3)OC(CO)[C@H]2O1 NGWPRNQVDRXJAE-USRBBDPCSA-N 0.000 description 1
- RCGSTUQKEMYJFJ-WLEDDMDJSA-N CCCCC(OC[C@H]([C@H]([C@H]1O)O)OC1[n]1c(ncnc2NC3CCCC3)c2nc1)=O Chemical compound CCCCC(OC[C@H]([C@H]([C@H]1O)O)OC1[n]1c(ncnc2NC3CCCC3)c2nc1)=O RCGSTUQKEMYJFJ-WLEDDMDJSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Abstract
【課題】眼内圧の低下方法に使用するための医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明に係る医薬組成物は、角膜透過性であるCPA誘導体またはプロドラッグに関し、該医薬組成物を罹患眼に投与することにより、有効量のCPAが罹患眼の前眼房に送達される。【選択図】なし
Description
本明細書において、N6−シクロペンチルアデノシン(CPA)、CPA誘導体もしくはプロドラッグまたはCPAの角膜透過性増強製剤を用い、ヒトにおける眼内圧(IOP)を低下させる方法を提供する。一実施形態において、本発明は、角膜透過性であるCPA誘導体またはプロドラッグに関する。別の実施形態において、本発明は、緑内障または高眼圧症(OHT)の治療においてIOP上昇またはIOP異常変動を低下させ、および/または制御するために、ヒト対象におけるCPA化合物の使用に関する。
シクロペンチルアデノシン−N6−シクロペンチルアデノシン
緑内障とは、網膜の神経節細胞の損失および視神経の萎縮を特徴とし、その結果、視野の欠損を伴う一群の視覚神経疾患のことである。この疾患は、世界的な非可逆的失明の主要な原因であり、また、白内障の次に失明の第二の主要原因となっている。臨床試験により、IOPの上昇は緑内障の主要な危険因子であることが示され、また、緑内障の管理におけるIOP低下の役割が確認されている。
緑内障は、以下の3つのパラメータによって分類される:1)基礎となる原因、すなわち、原発性(特発性)か、二次的(他のいくつかの眼病態または全身性病態に関連)か;2)前眼房の状態、すなわち開放隅角(小柱網への房水流出の開放)か、閉隅角(狭隅角:周辺虹彩と角膜の付着により、小柱網がブロックされる)か;および3)慢性度、すなわち急性か、慢性か。明瞭な原因を有する二次的形態の緑内障は存在するが(例えば、水晶体偽落屑および色素分散)、緑内障の最も一般的な形態は原発性開放隅角緑内障(POAG)である。
OHTは、IOPは上昇しているが、緑内障の所見は見られない病態である(ベル(Bell)、2005年)。高眼圧症試験により、OHT患者は、5年間に緑内障を発現する全体的危険性を10%有すること、また、この危険性は、IOPを低下させる医療処置の実施によって半分に削減できることが実証された。
眼内圧の低下に効果的であることが実証された薬物療法には、房水産生を減少させる薬剤と流出機能を増大させる薬剤の双方が含まれる。このような薬剤は一般に、2つの可能な経路:局所的(眼への直接適用)または経口適用のうちの1つによって投与される。しかしながら、薬剤による抗高眼圧法には、種々の望ましくない副作用が示されている。例
えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、視力のぶれ、頭痛、および他の負の視覚上の副作用を引き起こす恐れがある。炭酸脱水酵素阻害薬の全身投与もまた、悪心、消化不良、倦怠、および代謝性アシドーシスを引き起こす恐れがある。一定のプロスタグランジン類は、充血、眼掻痒、および睫毛、虹彩、眼窩周囲の黒ずみを引き起こす。さらに、一定のベータブロッカは、肺組織におけるベータ−2受容体に対する作用に起因し得る重篤な肺への副作用との関係が増加している。交感神経様作動薬は、心悸高進、不整脈および高血圧を引き起こす。このような負の副作用は、患者コンプライアンスの低下または正常視力が低下し続けて療法打ち切りに至る恐れがある。また、一定の既存の緑内障療法で処置された際に単に良く反応しない個体もある。
えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、視力のぶれ、頭痛、および他の負の視覚上の副作用を引き起こす恐れがある。炭酸脱水酵素阻害薬の全身投与もまた、悪心、消化不良、倦怠、および代謝性アシドーシスを引き起こす恐れがある。一定のプロスタグランジン類は、充血、眼掻痒、および睫毛、虹彩、眼窩周囲の黒ずみを引き起こす。さらに、一定のベータブロッカは、肺組織におけるベータ−2受容体に対する作用に起因し得る重篤な肺への副作用との関係が増加している。交感神経様作動薬は、心悸高進、不整脈および高血圧を引き起こす。このような負の副作用は、患者コンプライアンスの低下または正常視力が低下し続けて療法打ち切りに至る恐れがある。また、一定の既存の緑内障療法で処置された際に単に良く反応しない個体もある。
したがって、眼内圧(IOP)の上昇、およびIOPの上昇によって引き起こされた病態に対する新規の治療または療法がまだ求められている。また、IOP上昇およびIOP上昇により引き起こされた病態の1つまたは複数の症状の治療または予防または寛解に有用な化合物も求められている。
第一の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式I
によるシクロペンチルアデノシンの有効量を、式Iの化合物が化合物A
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸エステルの形態で送達されないという条件で、ヒトの罹患眼の前眼房に送達するステップを含んで
なる、眼内圧を低下させる方法を提供する。
なる、眼内圧を低下させる方法を提供する。
別の態様において、上記に定義された方法は、第二のIOP降下剤を、先行して、同時にまたは連続して適用することをさらに含んでなる。一実施形態において、第二のIOP降下剤は、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
さらに別の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式I
によるシクロペンチルアデノシン、または薬学的に許容できるその塩の有効量を、式Iの化合物が化合物A
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸エステルの形態で送達されないという条件で、角膜透過性の形態でヒトの罹患眼の前眼房に送達するステップを含んでなる眼内圧を低下させる方法を提供する。
別の態様において、上記に定義された方法は、第二のIOP降下剤を、先行して、同時にまたは連続して適用することをさらに含んでなる。一実施形態において、第二のIOP降下剤は、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、式II
(式中、R1が、−(CO)C1〜C6アルキル、−(CO)CH(ハロ)2、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2が、−Hまたはハロから選択され;R3が、−H、ヒドロキシ、−O(CO)CH(ハロ)2、−O(CO)(CH2)2CH3、−O(CO)CH(CH3)2、−O(CO)CH2C(CH3)3から選択される)
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
さらに別の態様において、本発明は、式II
(式中、R1が、−(CO)C1〜C6アルキル、−(CO)CH(ハロ)2、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ
以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2が、−Hまたはハロから選択され;R3が、−H、ヒドロキシ、−O(CO)CH(ハロ)2、−O(CO)(CH2)2CH3、−O(CO)CH(CH3)2、−O(CO)CH2C(CH3)3から選択される)
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することによって、ヒト対象におけるIOPならびにIOP上昇により引き起こされた関連の疾患および病態を低下させる方法に関する。
以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2が、−Hまたはハロから選択され;R3が、−H、ヒドロキシ、−O(CO)CH(ハロ)2、−O(CO)(CH2)2CH3、−O(CO)CH(CH3)2、−O(CO)CH2C(CH3)3から選択される)
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することによって、ヒト対象におけるIOPならびにIOP上昇により引き起こされた関連の疾患および病態を低下させる方法に関する。
一実施形態において、ヒトにおけるIOP上昇により引き起こされた疾患および病態は、正常圧緑内障、OHT、およびPOAGからなる群から選択される。
一実施形態において、方法は、式IIによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを、1日1回〜4回適用するステップを含んでなるか、別の実施形態において、方法は、式IIによる化合物の約20〜700μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、方法は、式IIによる化合物の約350μgを、1日1回〜2回適用するステップを含んでなる。
一実施形態において、方法は、式IIによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを、1日1回〜4回適用するステップを含んでなるか、別の実施形態において、方法は、式IIによる化合物の約20〜700μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、方法は、式IIによる化合物の約350μgを、1日1回〜2回適用するステップを含んでなる。
一実施形態において、罹患眼のIOPは、少なくとも10%低下する。別の実施形態において、罹患眼のIOPは、少なくとも10%〜20%低下する。
さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPは、20%以上低下する。
さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPは、20%以上低下する。
一実施形態において、罹患眼のIOPは、3時間を超えて、少なくとも10%低下し、別の実施形態において、罹患眼のIOPは、3時間を超えて、少なくとも10%〜20%低下し、さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPは、3時間を超えて、20%以上低下し、別の実施形態において、罹患眼のIOPは、少なくとも6時間、少なくとも10%低下する。
別の態様において、上記に定義された方法は、第二のIOP降下剤を、先行して、同時にまたは連続して適用することをさらに含んでなる。一実施形態において、第二のIOP降下剤は、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、イオンチャネルモジュレータ、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
一実施形態において、式IIの化合物の有効量は、少なくとも20μgである。
一実施形態において、式IIの化合物の有効量は、60μgと700μgとの間である。
一実施形態において、式IIの化合物の有効量は、60μgと700μgとの間である。
一実施形態において、式IIの化合物の有効量が単回用量として投与される。
一実施形態において、式IIの化合物の有効量が、1日2回の用量として投与される。
別の態様において、上記に定義した式IIの化合物および薬学的に許容できる媒体または賦形剤を含んでなる眼用製薬組成物が提供される。
一実施形態において、式IIの化合物の有効量が、1日2回の用量として投与される。
別の態様において、上記に定義した式IIの化合物および薬学的に許容できる媒体または賦形剤を含んでなる眼用製薬組成物が提供される。
一実施形態において、薬学的に許容できる媒体または賦形剤は、以下:眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性塩基、溶媒、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水を含んでなる群から選択される。
一実施形態において、組成物は、上記に定義された式Iの化合物に加えて、第二のIOP降下剤をさらに含んでなる。第二のIOP降下剤は、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴ
ニスト、縮瞳薬、神経保護剤、イオンチャネルモジュレータ、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
ニスト、縮瞳薬、神経保護剤、イオンチャネルモジュレータ、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
別の態様において、式III
(式中、R4は、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(ハロ)2、−CH2C(CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、−(CH2)2CH3、−(CH2)3CH3、−(CH2)4CH3、−(CH2)5CH3、−(CH2)6CH3、−CH2CH3、−フェニル、または−ベンジルから選択される)
の化合物が提供される。
の化合物が提供される。
さらなる態様において、式IIまたは式IIIなどのCPAまたはCPAのプロドラッグは、ヒトにおける正常圧緑内障、OHT、およびPOAGに関連したIOPを低下させ、および/または制御するために使用することができる。
本発明の別の実施形態は、式IIによる化合物の有効量を含む、眼内圧の低下に有用な眼用製薬組成物を含んでなる。
上記に定義されたCPAの化合物もしくは式IIの化合物、または上記に定義された眼用組成物の使用は、ヒト対象の罹患眼におけるIOPを低下させるための薬剤の製造に使用することができることをさらに認識すべきである。
上記に定義されたCPAの化合物もしくは式IIの化合物、または上記に定義された眼用組成物の使用は、ヒト対象の罹患眼におけるIOPを低下させるための薬剤の製造に使用することができることをさらに認識すべきである。
式I、IIまたは式IIIの化合物は、1つ以上のキラル中心を含有し得ることが認められる。
本発明は、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの式I、IIおよび式IIIの混合物を考慮している。
本発明は、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの式I、IIおよび式IIIの混合物を考慮している。
さらに、本発明の一定の実施形態は、式I、IIまたは式IIIによる化合物の薬学的に許容できる塩を含んでなる。
薬学的に許容できる塩は、限定はしないが、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない副作用のない、疾患の治療に好適な式I、IIまたは式IIIによる化合物の溶解形態または分散形態を含んでなる。薬学的に許容できる代表的な塩としては、限定はしないが、酢酸塩、クエン酸塩、安息酸塩、乳酸塩、またはリン酸塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、またはアルミニウムなどの塩基付加塩が挙げられる。
薬学的に許容できる塩は、限定はしないが、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない副作用のない、疾患の治療に好適な式I、IIまたは式IIIによる化合物の溶解形態または分散形態を含んでなる。薬学的に許容できる代表的な塩としては、限定はしないが、酢酸塩、クエン酸塩、安息酸塩、乳酸塩、またはリン酸塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、またはアルミニウムなどの塩基付加塩が挙げられる。
先の簡単な概要では、本発明の一定の実施形態の特徴と技術上の利益を大まかに記述している。さらなる技術上の利益は、以下の本発明の詳細な説明に記述される。本発明の特徴であると考えられる新規な特徴は、添付の図面と実施例と関連づけて考えると、本発明の詳細な説明からより良く理解されるであろう。しかしながら、本明細書に提供された図面と実施例は、本発明の例示を助けるか、本発明の理解の進展を助けることを意図したものであって、本発明の範囲を限定する意図はない。
本発明を詳細に記載する前に、本明細書に用いられる一定の用語の定義を提供することが有益であると思われる。別に定義しない限り、本明細書に用いられる全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
定義
本明細書に用いられる用語「角膜透過性」とは、ヒト角膜に対する点眼剤(30〜50μl)において角膜に局所送達されるプロドラッグまたは活性化合物のパーセンテージに比して、前眼房に送達される活性化合物のパーセンテージのことである。
本明細書に用いられる用語「角膜透過性」とは、ヒト角膜に対する点眼剤(30〜50μl)において角膜に局所送達されるプロドラッグまたは活性化合物のパーセンテージに比して、前眼房に送達される活性化合物のパーセンテージのことである。
本明細書に用いられる用語「任意選択により分枝したC1〜C10脂肪族」とは、1個〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖で;任意選択により不飽和である炭化水素のことである。
代表的なC1〜C10脂肪族基としては、限定はしないが、エチレン、イソプロピレン、プロピン、ブチン、s−ブチレン、ペンチレン、ヘキシルジエン、ヘプチレン、ヘプチン、オクチレン、オクチンが挙げられる。
本明細書に用いられる用語「アリール」とは、フェニル基またはナフチル基のことである。一実施形態において、アリール基は、以下の基:OH基またはOH−C1〜C6アルキル基の1つまたは複数により置換されている。指示されない限り、アリールは非置換である。
本明細書に用いられる用語「C3〜C8シクロアルキル」とは、3員、4員、5員、6員、7員または8員の飽和非芳香族単環式シクロアルキル環のことである。代表的なC3〜C8単環式シクロアルキル基としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびノルボルニルが挙げられる。一実施形態において、C3〜C8単環式シクロアルキルは、以下の基:OH基またはOH−C1〜C6アルキル基の1つまたは複数により置換されている。指
示されない限り、単環式シクロアルキルは非置換である。
示されない限り、単環式シクロアルキルは非置換である。
本明細書に用いられる用語「有効量」とは、ヒトにおける(i)IOP上昇の治療または予防;または(ii)IOPの低下に有効であるCPA量またはCPAプロドラッグの量のことである。
本明細書に用いられる用語「ハロ」とは、−F、−Cl、−Brまたは−Iのことである。
用語「C3−〜C7−の複素環」とは:(i)環炭素原子の1個が、N原子、O原子またはS原子で置換されている3−炭素員または4−炭素員の非芳香族単環式シクロアルキル;または(ii)環炭素原子の1〜4個が、独立してN原子,O原子またはS原子で置換されている5−炭素員、6−炭素員、または7−炭素員の芳香族または非芳香族単環シクロアルキルのことである。非芳香族の3−炭素員〜7−炭素員の単環式複素環は、環窒素原子、環硫黄原子、または環炭素原子を介して結合することができる。芳香族の3−炭素員〜7−炭素員の単環式複素環は、環炭素原子を介して結合している。C3−員〜C7−員の複素環基の代表例としては、限定はしないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。一実施形態において、C3−員〜C7−員の複素環は1つまたは複数の以下の基:OHまたはOH−C1〜C6アルキル基で置換されている。指示されない限り、3−員〜7−員の単環式複素環は、非置換である。
用語「C3−〜C7−の複素環」とは:(i)環炭素原子の1個が、N原子、O原子またはS原子で置換されている3−炭素員または4−炭素員の非芳香族単環式シクロアルキル;または(ii)環炭素原子の1〜4個が、独立してN原子,O原子またはS原子で置換されている5−炭素員、6−炭素員、または7−炭素員の芳香族または非芳香族単環シクロアルキルのことである。非芳香族の3−炭素員〜7−炭素員の単環式複素環は、環窒素原子、環硫黄原子、または環炭素原子を介して結合することができる。芳香族の3−炭素員〜7−炭素員の単環式複素環は、環炭素原子を介して結合している。C3−員〜C7−員の複素環基の代表例としては、限定はしないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。一実施形態において、C3−員〜C7−員の複素環は1つまたは複数の以下の基:OHまたはOH−C1〜C6アルキル基で置換されている。指示されない限り、3−員〜7−員の単環式複素環は、非置換である。
本明細書に用いられる用語「薬学的に許容できる塩」とは、プリン化合物の酸と塩基窒素原子との塩のことである。例示的な塩としては、限定はしないが、スルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ナイトレート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリシレート、酸シトレート、タルトレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、およびパモエート(すなわち、l,l’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))塩類が挙げられる。薬学的に許容できる塩はまた、カンファースルホン酸塩であってもよい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有するプリン化合物と塩基との塩のことでもある。好適な塩基としては、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物;アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物;アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン類などの有機アミン類、ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;N−メチル、N−エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ−;ビス−またはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−t−ブチルアミン、またはトリス−(ヒドロキシメチル)アミンなどのモノ−、ビス−またはトリス−(2−OH−低級アルキルアミン類)、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミンなどのN,N−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシル−低級アルキル)−アミン類;N−メ
チル−D−グルカミン;およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸などが挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」には、プリン化合物の水和物も含まれる。本明細書におけるいくつかの化学構造は、化学結合を表すために、太線と点線を用いて示される。これらの太線と点線は、絶対的立体化学を示す。太字は、置換基が結合している炭素の平面上にあることを示し、点線は、置換基が結合している炭素の平面下にあることを示している。
チル−D−グルカミン;およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸などが挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」には、プリン化合物の水和物も含まれる。本明細書におけるいくつかの化学構造は、化学結合を表すために、太線と点線を用いて示される。これらの太線と点線は、絶対的立体化学を示す。太字は、置換基が結合している炭素の平面上にあることを示し、点線は、置換基が結合している炭素の平面下にあることを示している。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できるプロドラッグを含有する製薬組成物、およびプロドラッグを投与することにより障害を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または2つ以上(例えば、2つ、3つまたは4つ)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に対するアミド結合またはエステル結合を介して共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、限定はしないが、一般に3文字の記号により指定される20の天然アミノ酸が挙げられ、また4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。その他のタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、遊離のカルボン酸基は、アミド類またはアルキルエステル類として誘導することができる。遊離ヒドロキシ基は、限定はしないが、Advanced Drug Delivery Reviews、1996年、19、115頁に要約されているようなヘミスクシネート類、ホスフェートエステル類、ジメチルアミノアセテート類、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル類などの基を用いて誘導することができる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステル類およびスルフェートエステル類と同様に含まれる。アシル基は、限定はしないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基で任意選択により置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が、上記のアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチルエーテルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含する。このタイプのプロドラッグは、J.Med.Chem.1996年、39、10頁に記載されている。遊離アミン類は、アミド類、スルホンアミド類またはホスホンアミド類としても誘導体化するころができる。これらプロドラッグ部分は全て、限定はしないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基を組み込んでもよい。
以下の略語が、本明細書に用いられ、指示された定義を有する:CPAは、N6−シクロペンチルアデノシンであり;NMRは、核磁気共鳴であり;OHTは、高眼圧症であり、またはPOAGは、原発性開放隅角緑内障である。
IOP低下時におけるCPAの効果は、動物モデルにおいて以前に報告されている。しかしながら、報告された結果はまちまちである。
1994年にCrossonおよびGrayは、CPA(165μg)投与の結果、ウサギIOPの低下を生じたことをJ.of Ocular Pharm.and Therapeutics.10(1)379−383頁に報告した。
1994年にCrossonおよびGrayは、CPA(165μg)投与の結果、ウサギIOPの低下を生じたことをJ.of Ocular Pharm.and Therapeutics.10(1)379−383頁に報告した。
2001年にAvilaらは、特にノックアウト動物の利用可能性の増大に鑑みて房水動態の薬理学の研究に関してマウスが、強力な媒体になり得ることを、Brit.Journal of Pharmacology、(2001)134、241−245頁に報告している。Avilaらの研究において、マウスの被験眼にDMSOを用いてCPAを局所適用した。3匹のマウスにおいて、100nmでのA1アゴニストCPAにより、−6.8mmHg(±1.8)のIOP変化が生じ、一方、3匹のマウスにおいて1mMでのCPAにより、−1.0mmHg(±2.3)のIOP変化が生じたことを彼らは報
告している。Avilaらは、CPA濃度を増加した際は、A3受容体、およびことによると、A2A受容体の対立効果により相殺されたA1受容体の負の眼圧効果のためIOPを低下させなかったことを示唆した。
告している。Avilaらは、CPA濃度を増加した際は、A3受容体、およびことによると、A2A受容体の対立効果により相殺されたA1受容体の負の眼圧効果のためIOPを低下させなかったことを示唆した。
2003年にフライシュハウアー(Fleischhauer)らは、単離されたヒト小柱網(TM)細胞中のA1アデノシン受容体を刺激するためにCPAを用いた研究結果をJ.of Membrane Biol.(193、121−36頁)に報告している。小柱網は、角膜底部周囲に位置した眼組織の一領域であり、前眼房(角膜により覆われた眼前面の房)を介して眼から房水を排出させる。
小柱網細胞は、機能的A1受容体、A2A受容体およびA3受容体を表し、CPAなどのA1アデノシン受容体アゴニストによる房水流出の増強は、TM細胞容量の減少により媒介される可能性があると、著者は結論付けた。
2004年にヒラオ(Hirao)らは、ウサギにおいて10nmol濃度のCPAを硝子体内に注入後、視神経頭部組織の血流が増加したことを示唆する研究結果をExperimental Eye Research 79、729−735頁に報告している。これらの結果はまた、アデノシンが、ウサギの視神経頭部における毛細血管の血流を増加させること、また、アデノシンはまた、周皮細胞が位置するアブルーメン側からA1およびA2a受容体を介して作用するということも示唆している。
2009年にダルピアズ(Dalpiaz)らは、CPAを装填したナノ粒子の調製をJournal of Pharmaceutical Sciences、1−13頁に報告している。CPA装填ナノ粒子をインビトロ条件下で試験し、ヒト網膜色素内皮細胞の細胞膜を貫通することを見出した。著者がこの論文に記述しているように、アデノシン受容体が体内に遍在している事実のため、CPAは、無差別活性の可能性に加えて生理的液体中ではなはだ不安定であることなど、CPAの臨床使用は、幾つかの見地により妨げられる。
本発明者はまた、角膜を介してCPAを送達する多くのCPAエステルプロドラッグを確認している。以前にDalpiazらによりPharmaceutical Research、18巻、4号、2001年に、幾つかのCPAエステル類がCPAプロドラッグとして好適であると確認されているが、このようなプロドラッグが、ヒト対象のIOPを低下させる手段として、CPAをヒト対象の前眼房に送達するために角膜に局所送達され得ることは示唆されていない。
CPAを、動物の角膜を通過して送達させる伝統的な技法は、CPAの担体としてジメチルスルホキシド(DMSO)を用いてきたが、DMSOは角膜を破壊し易く、またCPAは、角膜に対する破壊の結果、角膜を通過して送達されるので、DMSOが、恐らくCPAの不透過性を隠蔽していると考えられる。DMSOは、ヒト眼の薬剤送達用の眼用溶媒としては安全でも好適でもない。
驚くべきことに、ヒトでの臨床試験において化合物A
の眼局所投与により、ヒトにおけるIOPを低下させるための化合物Aと関連して活性代謝物としてCPAが検出される結果となったことを本発明者は見出した。同時係属出願の米国特許出願第61/174,655号明細書および米国特許出願第61/219,990号明細書は、臨床試験においてヒトにおけるIOPを低下させるために化合物Aの使用を教示している。米国特許出願第61/174,655号明細書および米国特許出願第61/219,990号明細書の開示は、それらの全体が本明細書に組み込まれている。
驚くべきことに、ヒト対象の角膜に対してCPAの安全な濃度の局所送達を可能にする十分な角膜透過性をCPAが有さないことを本発明者は見出した。さらに、本発明者は、有効量のCPAが、ヒト対象の角膜を通過して安全に送達できる場合、対象のIOPを有意に低下させ得ることも見出した。
本発明の実施形態は、ヒト対象における正常なまたは上昇した眼内圧(IOP)を低下させ、制御して治療する、および/または緑内障を治療するためのCPAまたはCPAプロドラッグの使用を提供する。
アデノシンは、多くの生理過程を調節するプリンヌクレオシドである。アデノシンによる細胞情報伝達は、ラレビック(Ralevic)とバーンストック(Burnstock)(Pharmacol Rev.50:413−492頁、1988年)およびフレドホルム(Fredholm) BBら(Pharmacol Rev.53:527−552頁、2001年)によって報告されている通り、4つのアデノシン受容体亜型:A1、A2A、A2B、およびA3を介して生じる。眼内で、アデノシンA1受容体アゴニストは、マウス、ウサギおよびサルにおけるIOPを低下させる(ティアン(Tian)
Bら、Exp Eye Res.64:979−989頁、1997年;
クロッソン(Crosson) CE.J Pharmacol Exp Ther.273:320−326頁、1995年;およびアビラ(Avila) MYら、Br J
Pharmacol.134:241−245頁、2001年)。他の出版物は、眼内のアデノシンA1受容体アゴニストが、小柱網による通例の流出経路を標的にしていると記述しているが(フサイン(Husain) Sら、J Pharmacol Exp Ther.320:258−265頁、2007年)、他の経路によるIOPの低下も排除されていない。
Bら、Exp Eye Res.64:979−989頁、1997年;
クロッソン(Crosson) CE.J Pharmacol Exp Ther.273:320−326頁、1995年;およびアビラ(Avila) MYら、Br J
Pharmacol.134:241−245頁、2001年)。他の出版物は、眼内のアデノシンA1受容体アゴニストが、小柱網による通例の流出経路を標的にしていると記述しているが(フサイン(Husain) Sら、J Pharmacol Exp Ther.320:258−265頁、2007年)、他の経路によるIOPの低下も排除されていない。
前臨床試験で報告されたIOPにおける高強度のアデノシンA1受容体に媒介された低下に先行して、A1受容体リガンドの点眼後にIOPの直後の一時的上昇が生じることが多いことを認識すべきである(Crosson CEおよびグレイ(Grey) T.Inv Ophthal Visual Sci.37、[9]1833−1839頁、1996年)。投与後、約30分の「ウィンドウ」で、約3〜9mmHgの一時的IOP上
昇が見られた。この現象は、眼内のアデノシン受容体亜型間の交差反応性から生じ得る。
昇が見られた。この現象は、眼内のアデノシン受容体亜型間の交差反応性から生じ得る。
薬理学試験により、この一時的なIOP上昇は、少なくとも部分的には、アデノシンA2B受容体の活性化によるものかも知れない(Crosson、1996年)ことが示される。したがって、A2BアゴニストはIOPに対して、上昇作用、低下作用または混合作用を及ぼし得るため(Konno、2004年;Konno、J Pharmacol
Sci.2005年;Konno、Eur J Pharmacol.2005年)、IOPの処置には、アデノシンA2受容体ベースの薬剤の開発よりも、IOPを低下させるだけの高選択的A1アゴニストの開発の方が批判に耐えられると思われる。
Sci.2005年;Konno、Eur J Pharmacol.2005年)、IOPの処置には、アデノシンA2受容体ベースの薬剤の開発よりも、IOPを低下させるだけの高選択的A1アゴニストの開発の方が批判に耐えられると思われる。
選択的アデノシンA1アゴニストとして作用する化合物が知られており、種々の有用性を示している。Jagtapらに対する米国特許第7,423,144号明細書には、頻拍性不整脈(心拍数の上昇)、痛覚障害、および虚血再灌流傷害の予防または治療のためにこのような選択的アデノシンA1アゴニスト化合物が記載されている。
臨床試験においてヒト対象の角膜に化合物Aを局所投与後、CPAが、活性代謝物として確認されたことが判明した。ヒト対象の血漿中のCPA蓄積後、ヒト対象のIOPは下降し続け、また一過性のIOP上昇が見られないことから、IOPの一過性増加を回避する上で十分有意にA2およびA3アデノシン受容体以上にCPAの選択性があることが示唆された。図2に示されるように、ヒト対象の角膜(図1を参照)に対する化合物Aの局所投与により、ヒト対象の血漿中にCPAが検出されたことを見出したが、対象のIOPは依然として下降していた。
角膜への化合物Aの局所投与後、ヒト対象の血漿中にCPAが生じるという所見をさらに支持するために、さらにインビトロ動物試験を完了した結果は、図3に見られるとおりであるが、それによると、角膜への化合物Aの局所投与により、角膜の他方の側にCPAの有意濃度の検出があった。同じモデルを用いて、角膜を通過して輸送され得るCPAの濃度を測定した。図3に示された結果により、角膜を通過して輸送されたCPA濃度は、化合物Aが角膜に局所適用された場合よりもはるかに低いことが示されている。
CPAまたは式IIによる化合物は、送達させるために種々のタイプの眼用組成物に組み込むことができる。式Iの化合物は、角膜透過性形態(例えば:CPAのナノ粒子を含有する局所点眼剤または軟膏;または盲管にインプラントした、または強膜に隣接して、もしくは眼内にインプラントした薬剤送達スポンジなどの徐放デバイスにより;眼周囲、結膜、テノン下、前房内、硝子体内、または小管内への注入)で眼に直接送達することができる。本発明の薬剤は、眼内挿入用デバイスまたはインプラント用デバイスに製剤化できることがさらに考慮されている。非水ナノ沈殿技法を用いて、0.25μm未満(250nm未満)の粒径を有するCPA装填ナノ粒子を形成し得ることが想定されている。角膜上皮表面の観測のための原子間力顕微鏡の使用(The Use of Atomic
Force Microscopy for the Observation of
Corneal Epithelium Surface)、ツィリンバリス(Tsilimbaris)ら、Investigative Ophthalmology &
Visual Science、2000年3月、41巻、3号、680−686頁に報告されているように、角膜上皮接合ギャップは、原子間力顕微鏡(AFM)により測定されている。DalpiazらによりJournal of Pharmaceutical Sciences、2009年、1−13頁に記載されているものと同様の技法が好適であろう。
Force Microscopy for the Observation of
Corneal Epithelium Surface)、ツィリンバリス(Tsilimbaris)ら、Investigative Ophthalmology &
Visual Science、2000年3月、41巻、3号、680−686頁に報告されているように、角膜上皮接合ギャップは、原子間力顕微鏡(AFM)により測定されている。DalpiazらによりJournal of Pharmaceutical Sciences、2009年、1−13頁に記載されているものと同様の技法が好適であろう。
式IIの化合物は、角膜透過性の形態で眼に直接送達してもよい(例えば、局所点眼剤または軟膏;または盲管にインプラントした、または強膜に隣接して、もしくは眼内にイ
ンプラントした薬剤送達スポンジなどの徐放デバイスにより;眼周囲、結膜、テノン下、前房内、硝子体内、または小管内への注入)。さらに本発明の薬剤は、眼内挿入デバイスまたはインプラントデバイスに製剤化できると考えられる。
ンプラントした薬剤送達スポンジなどの徐放デバイスにより;眼周囲、結膜、テノン下、前房内、硝子体内、または小管内への注入)。さらに本発明の薬剤は、眼内挿入デバイスまたはインプラントデバイスに製剤化できると考えられる。
式IIの化合物は、眼への送達のために、約4〜8のpHを有する局所眼用製剤内に組み込むことが好ましい。化合物は、水性、滅菌眼用の懸濁液または溶液を形成するために、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と組み合わせてもよい。眼用液剤は、生理学的に許容できる等張の水性緩衝剤液中に化合物を溶解させることによって調製してもよい。さらに、眼用液剤は、化合物の溶解を補助する眼科学的に許容できる界面活性剤を含み得る。さらに眼用液剤は、結膜嚢内の製剤保持を改善するために、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(HPβCD)、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど、粘度または溶解性を増加させる薬剤を含有し得る。限定はしないが、ゲランおよびキサンタンガムなどのゲル化剤を用いることもできる。滅菌眼用軟膏製剤を調製するために、鉱油、液体ラノリン、または白色ワセリンなどの適切な媒体中、活性成分を保存剤と組み合わせてもよい。滅菌眼用ゲル製剤は、類似の眼用製剤に関して公開された製剤に従って、例えば、カルボポル(carbopol)−974;保存剤および張性剤の組み合わせを組み込んでもよい。好ましい実施形態における化合物は、IOPの上昇を経験している患者におけるIOPを低下させるのに十分であって、および/またはPOAGまたはOHT患者における正常なIOPレベルを維持する量で組成物中に含有される。このような量は、本明細書において、「IOPを制御または低下させるために有効な量」、またはより簡単に、「有効量」と称される。化合物は、これらの製剤中、通常は0.05mg/ml〜7.0mg/mlの量で含有されるが、0.4mg/ml〜7.0mg/mlの量で含有されることが好ましい。したがって、局所の症状に対しては、熟練臨床医の支持に従い、これらの製剤の1〜2滴が、1日1〜4回、眼の表面に送達されるであろう。
またCPAまたは式IIの化合物は、限定はしないが、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、イオンチャネルモジュレータ、A1アゴニスト、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニストおよびそれらの組み合わせなどの他の緑内障治療剤と併用することができる。
したがって、本発明の化合物を述べている場合は、本発明の化合物の対応するプロドラッグもまた適切で好都合なものとして述べていると理解すべきである。
第一の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式I
第一の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式I
による有効量のシクロペンチルアデノシンを、式Iの化合物が化合物A
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸エステルの形態で送達されないという条件で、ヒトの罹患眼の前眼房に送達するステップを含んでなる眼内圧を低下させる方法を提供する。
一実施形態において、本法は、有効量の式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩の有効量を、ヒトの罹患眼の前眼房に送達することを含んでなる。
別の実施形態において、本法は、式Iの化合物を含んでなる有効量の製薬組成物を、ヒトの罹患眼の前眼房に送達することを含んでなる。
別の実施形態において、本法は、式Iの化合物を含んでなる有効量の製薬組成物を、ヒトの罹患眼の前眼房に送達することを含んでなる。
別の実施形態において、本法は、式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる製薬組成物の有効量を、ヒトの罹患眼の前眼房に送達することを含んでなる。
一実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを1日1回〜4回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約20〜700μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約350μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなる。
一実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを1日1回〜4回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約20〜700μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約350μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなる。
一実施形態において、罹患眼のIOPを、少なくとも10%低下させる。別の実施形態において、罹患眼のIOPを、少なくとも10〜20%低下させる。
さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPを、20%以上低下させる。
さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPを、20%以上低下させる。
一実施形態において、罹患眼のIOPを、3時間を超えて、少なくとも10%低下させ、別の実施形態において、罹患眼のIOPを、3時間を超えて、少なくとも10〜20%低下させ、さらなる実施形態において、罹患眼のIOPを、3時間を超えて、20%以上低下させ、また、別の実施形態において、罹患眼のIOPを、少なくとも6時間、少なくとも10%低下させる。
さらに別の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式I
によるシクロペンチルアデノシン、または薬学的に許容できるその塩の有効量を、式Iの化合物が化合物A
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−(シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル硝酸エステルの形態で送達されないという条件で、ヒトの罹患眼の前眼房に角膜透過性の形態で送達するステップを含んでなる眼内圧を低下させる方法を提供する。
一実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約0.05mg/ml〜約7.0mg/mlを1日1回〜4回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約20〜700μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Iによる化合物の約350μgを1日1回〜2回適用するステップを含んでなる。
一実施形態において、罹患眼のIOPは、少なくとも10%低下させる。別の実施形態において、罹患眼のIOPは、少なくとも10〜20%低下させる。
さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPは、20%以上低下させる。
さらなる一実施形態において、罹患眼のIOPは、20%以上低下させる。
一実施形態において、罹患眼のIOPを、3時間を超えて、少なくとも10%低下させ、別の実施形態において、罹患眼のIOPは、3時間を超えて、少なくとも10〜20%低下させ、さらなる実施形態において、罹患眼のIOPを、3時間を超えて、20%以上低下させ、別の実施形態において、罹患眼のIOPを、少なくとも6時間、少なくとも10%低下させる。
一実施形態において、角膜透過性形態は、(i)CPAの角膜透過性ナノ粒子を送達することにより達成し得る。
一実施形態において、CPAの角膜透過性ナノ粒子は、200nm未満であるか、または約200nmである。
一実施形態において、CPAの角膜透過性ナノ粒子は、200nm未満であるか、または約200nmである。
別の態様において、本発明は、式II
(式中、R1は、−(CO)C1〜C6アルキル、−(CO)CH(ハロ)2、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2は、−Hまたはハロから選択され;R3は、−H、ヒドロキシ、−O(CO)CH(ハロ)2、−O(CO)(CH2)2CH3、−O(CO)CH(CH3)2、−O(CO)CH2C(CH3)3から選択される)
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
別の実施形態において、R1は、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2は、−Hまたはハロから選択され;R3は、−Hである。
一実施形態において、式IIの化合物は、以下の構造:
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する。
一実施形態において、式IIの化合物は、以下の構造:
一実施形態において、式IIの化合物は、以下の構造:
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する。
別の実施形態において、R1は、−(CO)CH(CH3)2または−(CO)(CH2)6CH3から選択される。
別の実施形態において、R1は、−(CO)CH(CH3)2または−(CO)(CH2)6CH3から選択される。
別の実施形態において、R2は、−Hである。
さらに別の実施形態において、本発明は、式II
さらに別の実施形態において、本発明は、式II
(式中、R1は、−(CO)C1〜C6アルキル、−(CO)CH(ハロ)2、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2は、−Hまたはハロから選択され;R3は、−H、ヒドロキシ、−O(CO)CH(ハロ)2、−O(CO)(CH2)2CH3、−O(CO)CH(CH3)2、−O(CO)CH2C(CH3)3から選択される)
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することにより、ヒト対象においてIOPならびにIOP上昇によって引き起こされた関連疾患および病態を低下させる方法に関するものである。
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することにより、ヒト対象においてIOPならびにIOP上昇によって引き起こされた関連疾患および病態を低下させる方法に関するものである。
上記に定義された方法の一実施形態において、式IIの化合物は、以下の構造:
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する。
上記に定義された方法の一実施形態において、式IIの化合物は、以下の構造:
上記に定義された方法の一実施形態において、式IIの化合物は、以下の構造:
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する。
一実施形態において、R1は、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで
任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2は、−Hまたはハロから選択される。
一実施形態において、R1は、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3、−(CO)フェニル、またはa−(CO)C1〜C10の任意選択により分枝した脂肪族、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)C3〜C8シクロアルキル、1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで任意選択により置換された−(CO)アリール;または1つ以上のヒドロキシ、もしくはnが1〜6である−(CH2)nOHで
任意選択により置換されたa−(CO)C3〜C7複素環から選択され;R2は、−Hまたはハロから選択される。
一実施形態において、対象の罹患眼に対して、R1は、−(CO)CH(CH3)2、−(CO)(CH2)6CH3、−(CO)CH2C(CH3)3、−(CO)(CH2)3CH3、−(CO)C(CH3)3、−(CO)(CH2)2CH3、−(CO)CH2CH3または−(CO)フェニルから選択される。
一実施形態において、R2は、クロロである。
別の実施形態において、式IIの化合物は、化合物2aである。
さらに別の実施形態において、式IIの化合物は、化合物2gである。
別の実施形態において、式IIの化合物は、化合物2aである。
さらに別の実施形態において、式IIの化合物は、化合物2gである。
一態様において、眼内圧を低下させる薬剤の製造のために式Iによる化合物の使用が本明細書に提供される。
別の態様において、IOP上昇ならびにIOP上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために式IIによる化合物の使用が本明細書に提供される。
別の態様において、IOP上昇ならびにIOP上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために式IIによる化合物の使用が本明細書に提供される。
別の態様において、IOP上昇ならびにIOP上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために化合物2aの使用が本明細書に提供される。
さらに別の態様において、IOP上昇ならびにIOP上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために化合物2gの使用が本明細書に提供される。
さらに別の態様において、IOP上昇ならびにIOP上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために化合物2gの使用が本明細書に提供される。
合成
CPA5’エステル類は、以下のスキーム1に示された以下の方法により調製された:
CPA5’エステル類は、以下のスキーム1に示された以下の方法により調製された:
一般的な実験手法:
2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン1(1.125g、3mmol)およびDMAP(1.08g、9mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、 対応する酸クロリドを滴下しながら加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合物を、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(3回)とブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータバポレータ(rotavaporator)で濃縮した。濃縮物から得られた粗製物をそのまま次のステップに用いた。水(8mL)とTFA(2mL)の混合物を、0oCで粗製物にゆっくりと加えてから、混合物を室温で2時間攪拌した。これをロータバポレータで濃縮し、プレHPLC上で精製して所望の生成物2を得た。
2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン1(1.125g、3mmol)およびDMAP(1.08g、9mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、 対応する酸クロリドを滴下しながら加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合物を、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(3回)とブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータバポレータ(rotavaporator)で濃縮した。濃縮物から得られた粗製物をそのまま次のステップに用いた。水(8mL)とTFA(2mL)の混合物を、0oCで粗製物にゆっくりと加えてから、混合物を室温で2時間攪拌した。これをロータバポレータで濃縮し、プレHPLC上で精製して所望の生成物2を得た。
N6−シクロペンチル−5’−O−イソブチリル−アデノシン(2a):
1HNMR(CDCl3):δ1.04(d,J=6.6Hz,3H),1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.54−1.58(m,3H),1.68−1.77(m,4H),2.12(m,2H),2.44−2.48(m,1H),4.22−4.28(m,1H),4.36−4.39(m,4H),4.47−4.52(m,2H),5.91(d,J=5.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.91(s,1H),8.29(s,1H);(M+1):406.3,Rt:4.9。
N6−シクロペンチル−5’−O−(3−メチルブタノイル)−アデノシン(2b):
1HNMR(CDCl3):δ0.87(d,J=4.5Hz,6H)、1.52−1.
50(m,3H)、1.68−1.77(m,4H)、1.95−2.0(m,1H)、2.10(d,J=6.3Hz,4H)、4.22−4.30(m,1H)、4.36−4.39(m,2H)、4.47−4.52(m,2H)、5.93(d,J=4.8Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.92(s,1H)、8.29(s,1H)。
50(m,3H)、1.68−1.77(m,4H)、1.95−2.0(m,1H)、2.10(d,J=6.3Hz,4H)、4.22−4.30(m,1H)、4.36−4.39(m,2H)、4.47−4.52(m,2H)、5.93(d,J=4.8Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.92(s,1H)、8.29(s,1H)。
N6−シクロペンチル−5’−O−(2,2−ジメチルプロパノイル)−アデノシン(2c):
1HNMR(CDCl3):δ1.09(s,9H)、1.52−1.50(m,3H)、1.68−1.77(m,4H)、2.13(d,J=5.7Hz,3H)、3.64(s,1H)、4.22−4.29(m,1H)、4.34−4.39(m,2H)、4.47−4.52(m,2H)、5.93(d,J=5.7Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.90(s,1H)、8.28(s,1H)。
N6−シクロペンチル−5’−O−プロパノイル−アデノシン(2d):
1HNMR(CDCl3):δ1.05(t,J=7.5Hz,3H)、1.52− 1.50(m,3H)、1.68−1.77(m,4H)、2.13(d,J=5.7Hz,3H)、2.24−2.27(m,2H)、3.62(s,1H)、4.22−4.29(m,1H)、4.34−4.39(m,2H)、4.47−4.52(m,2H)、4.58(s,1H)、5.94(s,1H)、7.25(s,1H)、7.91(s,1H)、8.28(s,1H)。
N6−シクロペンチル−5’−O−ブタノイル− アデノシン(2e)
1HNMR(CDCl3):δ0.86(t,J=7.2Hz,3H)、1.52−1.59(m,4H)、1.68−1.77(m,4H)、2.11−2.22(m,6H)、3.65(s,1H)、4.22−4.29(m,1H)、4.34− 4.39(m,2H)、4.47−4.52(m,2H)、4.58(s,1H)、5.93−5.94(m,2H)、7.26(s,1H)、7.91(s,1H)、8.28(s,1H)。
N6−シクロペンチル−5’−O−ペンタノイル− アデノシン(2f)
1HNMR(CDCl3):δ0.81(t,J=7.2Hz,3H)、1.19−1.27(m,2H)、1.42−1.58(m,6H)、1.68−1.77(m,3H)、1.97(m,1H)、2.12−2.22(m,5H)、3.51(s,1H)、4.22−4.29(m,1H)、4.34−4.39(m,2H)、4.47−4.52(m,2H)、4.59(s,1H)、5.92(d,J=5.4Hz,2H)、7.26(s,1H)、7.90(s,1H)、8.29(s,1H)。
N6−シクロペンチル−5’−O−オクタノイル− アデノシン(2g):
1HNMR(CDCl3):δ0.83−0/87(m,3H)、1.19−1.30(m,9H)、1.46−1.79(m,6H)、2.10−2.22(m,3H)、2.34(dd,J=7.2および7.5Hz,1H)、4.22−4.29(m,1H)、4.34−4.39(m,2H)、4.46−4.52(m,2H)、4.59(s,1H)、5.92(d,J=5.4Hz,2H)、7.26(s,1H)、7.93(s,1H)、8.30(s,1H)、(M+1):462.3。
N6−シクロペンチル−5’−O−ベンゾイル− アデノシン(2h):
1HNMR(CDCl3):δ1.52−1.58(m,2H)、1.68−1.76(m,3H)、2.10−2.20(m,3H)、3.7(s,1H)、4.49−4.54(m,2H)、4.60−4.65(m,4H)、5.94(d,J=4.8Hz,2H)、7.25−7.33(m,3H)、7.46−7.49(m,1H)、7.81(d,J=6.9Hz,2H)、7.89(s,1H)、8.24(s,1H)。
N6ヒドロキシまたはN6エステル類で置換のCPAエステル類は、下記のスキーム2に示された手法に従って調製した:
((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチル3,3−ジメチルブタノエート(3a):1HNMR(DMSO−d6):δ0.80−0.84(m,1H)、0.89(s,9H)、1.42−1.65(m,3H)、1.80−2.02(m,3H)、3.14(s,2H)、4.01−4.27(m,4H)、4.66(s,1H)、4.86(s,1H)、5.38(s,1H)、5.58(s,1H)、5.88(d,J=5.1Hz,1H)、7.24(bs,1H)、7.67(d,J=6.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.28(s,1H)。
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−((1R,2R)−2−(2,2−ジクロロアセトキシ)シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル2,2−ジクロロアセテート(3b):1HNMR、(DMSO−d6):δ0.80−0.84(m,1H)、1.07−1.12(m,2H)、1.64−1.20(m,2H)、2.10−2.13(m,2H)、4.13(s,1H)、4.24(s,1H)、4.40−4.62(m,3H)、5.26(s,1H)、5.43(s,1H)、5.60(d,J=4.8Hz,1H)、5.92(d,J=4.8Hz,1H)、6.82(s,1H)、6.90(s,1H)、8.05(s,1H)、8.19(s,1H)、8.31(s,1H)。
((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−((1R,3R)−3−(イソブチリルオキシ)シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチルイソブチレート(3c):MS(ES+):m/z392.2(M+1)。
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−((1R,3R)−3−(ブチリルオキシ)シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチルブチレート(3d):MS(ES+):m/z392.2(M+1)。
((2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(6−((1S,2S)−
2−(イソブチリルオキシ)シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチルイソブチレート(3e):MS(ES+):m/z392.2(M+1)。
2−(イソブチリルオキシ)シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メチルイソブチレート(3e):MS(ES+):m/z392.2(M+1)。
((2R,3S,4R,5R)−5−(6−((1S,2S)−2−(ブチリルオキシ)シクロペンチルアミノ)−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチルブチレート(3f):MS(ES+):m/z392.2(M+1)。
上記に定義された2’3’ エステル類は、以下の一般手法に従って作製することができた。
実施例I−インビトロ角膜透過性試験
角膜における角膜透過性を測定するためのインビトロシステムを示す図3に関連して、ダッチベルト角膜を用いる試験のために化合物2aおよび2gを選択した。
角膜における角膜透過性を測定するためのインビトロシステムを示す図3に関連して、ダッチベルト角膜を用いる試験のために化合物2aおよび2gを選択した。
化合物(2a)および(2g)は、イノテック・ファーマシューティカルズ社(Inotek Pharmaceuticals Corp.)(レキシントン、マサチューセッツ州)により粉末形態に調製された。低透過性対照化合物のアテノロールおよび他の全試薬は、シグマ(Sigma)(セントルイス、ミズーリ州)から購入した。透過性評価に用いられた緩衝液は、グルタチオン−重炭酸リンゲル(GBR)溶液(110mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのNaH2PO4、30mMのNaHCO3、1mMのCaCl2、0.75mMのMgCl2、5mMのD−グルコース、および0.3mMの還元グルタチオン)、pH7.4であり、これは、実験当日に新たに調整し、O2/CO2(95:5)で酸素化してpH7.4にした。
化合物(2a)および(2g)は、生理食塩水中で再構成し、50μMと2.6mMとの間の最終濃度でアッセイ中に希釈(10倍)した。オスのダッチベルテッド種(Dutch−belted)の着色ウサギ(体重1.5〜2.5kg、3〜3.5月齢)は、コーヴァンス・リサーチ・プロダクツ社(Covance Research Produ
cts Inc.(デンバー、ペンシルバニア州)から購入した。本試験で実施した動物の取り扱いは、動物のケアおよび使用における指針(Guiding Principles in the Care and Use of Animals)(DHEW公表、NIH80−23)に従った。ウサギは、CO2窒息により安楽死させ、氷上の頭部を、試験施設に移し、両眼の解剖を実施した。
cts Inc.(デンバー、ペンシルバニア州)から購入した。本試験で実施した動物の取り扱いは、動物のケアおよび使用における指針(Guiding Principles in the Care and Use of Animals)(DHEW公表、NIH80−23)に従った。ウサギは、CO2窒息により安楽死させ、氷上の頭部を、試験施設に移し、両眼の解剖を実施した。
角膜組織を切除し、0.64cm2の拡散面積で図3に示されたハーバード垂直拡散装置に取り付けた。予熱(37℃)した、pH7.4のGBR緩衝液を、粘膜(1.5mL)チャンバと漿膜(1.5mL)チャンバに加えた。拡散装置は、全輸送実験を通して37℃に維持した。酸素化と攪拌は、各チャンバを通して1秒当たり5〜6泡の速度でO2/CO2(95:5)を発泡させることにより達成した。30分の平衡化の後、粘膜(ドナー)チャンバ中のブランクGBR緩衝液を取り除き、化合物(2a)または化合物(2g)を含有するGBRアッセイ緩衝液で置換した。輸送実験は、2時間継続し、二重反復試験を実施した。60分毎に、0.2mLのサンプルを漿膜(レシーバ)チャンバから集め、最終時点を除いて、0.2mLのブランクGBR緩衝液で補充し;実験の最後に質量バランス測定のために、サンプルを粘膜(ドナー)チャンバからも集めた。輸送実験後、組織を通過する低透過性対照化合物であるアテノールの透過を測定することにより組織整合性(システム適合性)を評価した。100μMのアテノールを含有するGBR緩衝液でドナーチャンバの内容物を置換し、レシーバチャンバを、新鮮なブランクGBR緩衝液で置換した。30分のインキュベーション後、分析用にサンプルを両チャンバから集めた。二重反復測定により、アテノールに対して見かけの平均透過性(Papp)値が、<1キ10−6cm/sであった場合、実験後のシステム適合性評価は許容できると考えた。
ドナーチャンバおよびレシーバチャンバ中の化合物Aおよび化合物(2a)と(2g)ならびにアテノールの濃度は、LC−MS/MS法により分析した。見かけの透過性 (Papp)値は、以下の式:
Papp=(dCr/dt)・Vr/(A・C0)
を用いて算出した。式中、dCr/dtは、レシーバ区画内における経時的累積濃度の直線部分の傾斜(μM/秒)であり、Vrは、レシーバチャンバの容量(cm3)であり、Aは、拡散面積(cm2)であり、C0は、測定された投薬濃度(μM)であった。
Papp=(dCr/dt)・Vr/(A・C0)
を用いて算出した。式中、dCr/dtは、レシーバ区画内における経時的累積濃度の直線部分の傾斜(μM/秒)であり、Vrは、レシーバチャンバの容量(cm3)であり、Aは、拡散面積(cm2)であり、C0は、測定された投薬濃度(μM)であった。
回収率は、以下の式:
回収率=100・(Vr・Cr final+Vd・Cd final)/(Vd・C0)
を用いて算出した。式中、Vrは、レシーバ区画の容量(cm3)であり、Vdは、ドナー区画の容量(cm3)であり、C0は、投薬濃度(μM)であり、Cr finalは、インキュベーション終末におけるレシーバ累積濃度(μM)であり、Cd finalは、インキュベーション終末におけるドナー濃度(μM)であった。
回収率=100・(Vr・Cr final+Vd・Cd final)/(Vd・C0)
を用いて算出した。式中、Vrは、レシーバ区画の容量(cm3)であり、Vdは、ドナー区画の容量(cm3)であり、C0は、投薬濃度(μM)であり、Cr finalは、インキュベーション終末におけるレシーバ累積濃度(μM)であり、Cd finalは、インキュベーション終末におけるドナー濃度(μM)であった。
化合物(2a)および(2g)を、ドナーチャンバ内に置いた場合、CPAの有意な濃度を測定することができ、角膜を通過後、化合物(2a)および(2g)からのCPA放出の裏付けを与えることを図5に示されたグラフから見ることができる。
実施例II−化合物Aの投与後のヒト血漿の分析
選択された時点(例えば、1日目:投与前、5分、15分、25分、35分、45分、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間)でヒト角膜へ化合物Aの局所投与後、抗凝結剤としてヘパリンナトリウムを含有するバキュテイナー(vacutainer)チューブを用い、カテーテル、生理食塩水ロックを介して、または静脈穿刺により、薬物動態評価のために全血(10mL)のサンプルを採取した。全血からの血漿調製のための標準的臨床検査手法に従って4℃での遠心分離(例えば、およそ10分間、3000rpm)により血液成分を分離した。化合物AおよびCPAの濃度分析まで、各サンプルについて
およそ1mLの血漿を、−20ーC以下で保存した。ヒト血漿サンプルは、10.0pg/mLの定量化下限(LLOQ)および10.0pg/mL〜2000pg/mLの線形範囲を有する検証済みの液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)法を用いて化合物Aの濃度に関して分析した。幾つかのサンプルにおいて(N(6)−シクロペンチルアデノシン、CPA)の血漿中濃度もまた、10.0pg/mLの定量化下限および10.0pg/mL〜2000pg/mLの線形範囲を有する検証済みのLC/MS/MS法を用いて測定した。
選択された時点(例えば、1日目:投与前、5分、15分、25分、35分、45分、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間)でヒト角膜へ化合物Aの局所投与後、抗凝結剤としてヘパリンナトリウムを含有するバキュテイナー(vacutainer)チューブを用い、カテーテル、生理食塩水ロックを介して、または静脈穿刺により、薬物動態評価のために全血(10mL)のサンプルを採取した。全血からの血漿調製のための標準的臨床検査手法に従って4℃での遠心分離(例えば、およそ10分間、3000rpm)により血液成分を分離した。化合物AおよびCPAの濃度分析まで、各サンプルについて
およそ1mLの血漿を、−20ーC以下で保存した。ヒト血漿サンプルは、10.0pg/mLの定量化下限(LLOQ)および10.0pg/mL〜2000pg/mLの線形範囲を有する検証済みの液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)法を用いて化合物Aの濃度に関して分析した。幾つかのサンプルにおいて(N(6)−シクロペンチルアデノシン、CPA)の血漿中濃度もまた、10.0pg/mLの定量化下限および10.0pg/mL〜2000pg/mLの線形範囲を有する検証済みのLC/MS/MS法を用いて測定した。
この分析の結果、ヒト対象の角膜に化合物Aを局所投与後、臨床試験において活性代謝物としてCPAが同定された。ヒト対象の血漿中CPAの蓄積後、ヒト対象のIOPは下降し続け、一過性のIOP上昇が見られないことから、一過性IOPの増加を回避する上で十分有意にA2およびA3アデノシン受容体以上にCPAの選択性のあることが示唆される。図2に示されるように、ヒト対象の角膜(図1参照)への化合物Aの局所投与により、ヒト対象の血漿中CPAが検出される結果となり、一方で対象のIOPは依然として降下していることが判明した。
本発明およびその実施形態を詳細に説明した。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載された具体的な実施形態のいかなる操作、製造、組成物、化合物、手段、方法、および/または工程にも限定される意図はない。本発明の趣旨および/または本質的特徴から逸脱することなく、開示事項に対して種々の改変、置換、および変型がなし得る。したがって、本明細書に記載された実施形態と実質的に同じ機能を実施するか、または実質的に同じ結果を達成するその後の修飾、置換、および/または変型が、本発明の関連した実施形態に従って利用できることを、通常の当業者は容易に認識されるであろう。したがって、以下の請求項は、それらの範囲内に、本明細書に開示した方法、製造、組成物、化合物、手段、および/または工程に対する修飾、置換、および変型を包含することが意図されている。
Claims (16)
- 式Iによる化合物の0.05mg/ml〜7.0mg/mlが1日1回〜4回送達される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 式Iによる化合物の20〜700μgが1日1回〜2回送達される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 式Iによる化合物の350μgが1日1回〜2回送達される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記罹患眼のIOPが、少なくとも10%低下する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記罹患眼のIOPが、少なくとも10〜20%低下する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記罹患眼のIOPが、20%以上低下する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記罹患眼のIOPが、3時間を超えて、少なくとも10%低下する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記罹患眼のIOPが、3時間を超えて、少なくとも10〜20%低下する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記罹患眼のIOPが、3時間を超えて、20%以上低下する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記罹患眼のIOPが、少なくとも6時間、少なくとも10%低下する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 先行して、同時に、または連続して適用される第二のIOP降下剤をさらに含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 第二のIOP降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、イオンチャネルモジュレータ、神経保護剤、A1アデノシン受容体アゴニスト、A3アデノシン受容体アンタゴニスト、A2Aアデノシン受容体アゴニストおよびそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記CPAの角膜透過性形態は、CPAの角膜透過性ナノ粒子を送達することにより達成される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記CPAの角膜透過性ナノ粒子が、200nm以下である、請求項15に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31810510P | 2010-03-26 | 2010-03-26 | |
US61/318,105 | 2010-03-26 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013502678A Division JP2013523739A (ja) | 2010-03-26 | 2011-03-25 | N6−シクロペンチルアデノシン(cpa)、cpa誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016147918A true JP2016147918A (ja) | 2016-08-18 |
Family
ID=44673656
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013502678A Pending JP2013523739A (ja) | 2010-03-26 | 2011-03-25 | N6−シクロペンチルアデノシン(cpa)、cpa誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 |
JP2016105169A Pending JP2016147918A (ja) | 2010-03-26 | 2016-05-26 | N6−シクロペンチルアデノシン(cpa)、cpa誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013502678A Pending JP2013523739A (ja) | 2010-03-26 | 2011-03-25 | N6−シクロペンチルアデノシン(cpa)、cpa誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8476247B2 (ja) |
EP (1) | EP2569325A4 (ja) |
JP (2) | JP2013523739A (ja) |
KR (1) | KR20130029050A (ja) |
CN (1) | CN102933593A (ja) |
AU (1) | AU2011230580A1 (ja) |
BR (1) | BR112012023749A2 (ja) |
CA (1) | CA2792266A1 (ja) |
CL (1) | CL2012002613A1 (ja) |
CO (1) | CO6630141A2 (ja) |
EA (1) | EA201290958A1 (ja) |
MX (1) | MX2012010724A (ja) |
SG (1) | SG184221A1 (ja) |
WO (1) | WO2011119969A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201207090B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011085361A1 (en) * | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination, kit and method of reducing intraocular pressure |
US8476247B2 (en) * | 2010-03-26 | 2013-07-02 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Method of reducing intraocular pressure in humans |
AU2013211957B2 (en) * | 2012-01-26 | 2017-08-10 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Anhydrous polymorphs of (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) } methyl nitrate and processes of preparation thereof |
CA2903114A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Ophthalmic formulations |
EA201790851A1 (ru) * | 2014-12-03 | 2017-11-30 | Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн | Способы предотвращения, уменьшения и лечения макулодистрофии |
Family Cites Families (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4935635B1 (ja) | 1970-12-28 | 1974-09-25 | ||
CH563405A5 (ja) | 1971-09-10 | 1975-06-30 | Duschinsky Robert Dr Schweiz I | |
DE2226295A1 (de) | 1972-05-30 | 1973-12-20 | Henning Berlin Gmbh | Salpetersaeureester von purinnucleosiden und verfahren zur herstellung derselben |
DE2342479A1 (de) | 1973-08-23 | 1975-03-13 | Merck Patent Gmbh | Ribonucleosid-5'-nitrate und verfahren zu ihrer herstellung |
GB2001976B (en) | 1977-08-03 | 1982-03-10 | Yamasa Shoyu Kk | S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof |
US4849311A (en) | 1986-09-24 | 1989-07-18 | Toa Nenryo Kogyo Kabushiki Kaisha | Immobilized electrolyte membrane |
US4968697A (en) | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
US5219840A (en) | 1987-04-06 | 1993-06-15 | Sandoz Ltd. | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives |
US5221763A (en) | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
US5591887A (en) | 1987-04-30 | 1997-01-07 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
ES2186670T3 (es) | 1988-09-06 | 2003-05-16 | Pharmacia Ab | Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o la hipertension ocular. |
US5296504A (en) | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US6187813B1 (en) | 1990-04-10 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US5140015A (en) | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
US5280015A (en) | 1990-09-05 | 1994-01-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides |
JP3020580B2 (ja) | 1990-09-28 | 2000-03-15 | 株式会社日立製作所 | マイクロ波プラズマ処理装置 |
US5206222A (en) | 1991-05-22 | 1993-04-27 | Vanderbilt University | Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury |
HU212570B (en) | 1991-06-24 | 1996-08-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester |
US5407793A (en) | 1991-10-18 | 1995-04-18 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | An aqueous heart preservation and cardioplegia solution |
US5278150A (en) | 1992-04-24 | 1994-01-11 | Whitby Research, Inc. | 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions |
DK62692D0 (ja) | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
WO1994002497A1 (en) | 1992-07-15 | 1994-02-03 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Sulfo-derivatives of adenosine |
US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5338430A (en) | 1992-12-23 | 1994-08-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Nanostructured electrode membranes |
US5443836A (en) | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
AU7331094A (en) | 1993-07-13 | 1995-02-13 | United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | A3 adenosine receptor agonists |
US5589467A (en) | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
WO1995011681A1 (en) | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Merck & Co., Inc. | Human adenosine receptor antagonists |
US5620676A (en) | 1994-03-08 | 1997-04-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically active ATP analogs |
EP0704215A3 (en) | 1994-06-02 | 1998-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibitor of vascular permeability enhancer |
GB9414193D0 (en) | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US5801159A (en) | 1996-02-23 | 1998-09-01 | Galileo Laboratories, Inc. | Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress |
CN1164122A (zh) | 1996-03-01 | 1997-11-05 | 株式会社日立制作所 | 等离子处理机及其处理方法 |
AU2022497A (en) | 1996-03-13 | 1997-10-01 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
WO1997033879A1 (en) | 1996-03-15 | 1997-09-18 | Merck & Co., Inc. | Compounds and methods for selectively inhibiting activation of the human a3 adenosine receptor |
US5789416B1 (en) | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
US6211165B1 (en) | 1997-05-09 | 2001-04-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
AU9596698A (en) | 1997-10-15 | 1999-05-03 | Thomas Jefferson University | Nitric oxide donor compositions, methods, apparatus, and kits for preventing or alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal |
US6329349B1 (en) | 1997-10-23 | 2001-12-11 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid A and adenosine receptor agents |
GB9723566D0 (en) | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9723590D0 (en) | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
FR2775901B1 (fr) | 1998-03-13 | 2000-07-21 | Logeais Labor Jacques | Sels de cetoacides et de derives amines, et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
GB9813535D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CA2337499A1 (en) | 1998-07-16 | 2000-01-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for reducing intraocular pressure using a3-adenosine antagonists |
CA2347512C (en) | 1998-10-16 | 2005-12-06 | Pfizer Inc. | Adenine derivatives |
IL127947A0 (en) | 1999-01-07 | 1999-11-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical use of adenosine agonists |
US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
US6180615B1 (en) | 1999-06-22 | 2001-01-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists |
US6403567B1 (en) | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
US6214807B1 (en) | 1999-06-22 | 2001-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | C-pyrazole 2A A receptor agonists |
ATE252595T1 (de) | 1999-06-22 | 2003-11-15 | Cv Therapeutics Inc | A2a rezeptor agonisten |
IL133680A0 (en) | 1999-09-10 | 2001-04-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist |
GB9924361D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
US6368573B1 (en) | 1999-11-15 | 2002-04-09 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides |
US6258793B1 (en) | 1999-12-03 | 2001-07-10 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives |
GB9930071D0 (en) | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
US20010051612A1 (en) | 2000-02-23 | 2001-12-13 | Gloria Cristalli | 2-Thioether A2A receptor agonists |
US20030010454A1 (en) | 2000-03-27 | 2003-01-16 | Bailey Andrew D. | Method and apparatus for varying a magnetic field to control a volume of a plasma |
US6534651B2 (en) | 2000-04-06 | 2003-03-18 | Inotek Pharmaceuticals Corp. | 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof |
US6753322B2 (en) | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
AR035651A1 (es) | 2000-07-28 | 2004-06-23 | Univ Madrid Complutense | Uso de derivados de indol para la manufactura de un medicamento para reducir la presion intraocular y una composicion |
AU2002219497B2 (en) | 2001-01-16 | 2004-08-26 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication |
GB2372742A (en) | 2001-03-03 | 2002-09-04 | Univ Leiden | C2,5'-Disubstituted and N6,C2,5'-trisubstituted adenosine derivatives and their different uses |
EP1241176A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Purine derivatives for the treatment of ischemia |
US20040204481A1 (en) | 2001-04-12 | 2004-10-14 | Pnina Fishman | Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists |
US20030013675A1 (en) | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
US7713946B2 (en) | 2002-07-11 | 2010-05-11 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial and full agonists A1 adenosine receptors |
JP2004537401A (ja) | 2001-08-08 | 2004-12-16 | ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション | 疎水性薬物の微粉砕方法 |
SG176313A1 (en) | 2001-10-01 | 2011-12-29 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
ATE418991T1 (de) | 2002-04-18 | 2009-01-15 | Cv Therapeutics Inc | Methode zur behandlung von herzrhythmusstörungen mit einem a1 adenosin agonist zusammen mit einem beta blocker |
JP2005523928A (ja) | 2002-04-30 | 2005-08-11 | アルコン,インコーポレイテッド | 眼内圧の低下および緑内障性網膜症/眼神経障害の処置の両方のための独特の手段としての、結合組織増殖因子(ctgf)の活性および/または発現を調節するか、阻害するか、または調整する薬剤 |
GB0216416D0 (en) | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030139427A1 (en) * | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
GB2436255B (en) | 2002-12-23 | 2007-11-28 | Global Cardiac Solutions Pty L | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery |
CA2551169A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Global Cardiac Solutions Pty Ltd | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery |
CA2468664C (en) | 2003-06-03 | 2012-03-06 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
AU2005207037A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use |
KR101167342B1 (ko) | 2004-05-26 | 2012-07-19 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | 아데노신 a1 수용체 아고니스트로서의 퓨린 유도체 및 이것의 사용 방법 |
CN101010085B (zh) | 2004-05-26 | 2012-12-26 | 伊诺泰克制药公司 | 嘌呤衍生物作为腺苷a1受体激动剂及其用法 |
EP1768991A1 (en) | 2004-07-12 | 2007-04-04 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of a1-adenosine receptor agonists |
US20090220516A1 (en) | 2005-06-22 | 2009-09-03 | Alan Laties | Neuroprotection of retinal ganglion cells |
AU2006320578B2 (en) * | 2005-11-30 | 2013-01-31 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
EP2407171A3 (en) | 2006-02-02 | 2012-04-11 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for the treatment of ophthalmic disease |
US8784886B2 (en) | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
MX2008012185A (es) | 2006-03-23 | 2008-10-02 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Compuestos de purina y metodos de uso de los mismos. |
US8163737B2 (en) | 2006-06-13 | 2012-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | CGRP receptor antagonists |
WO2008011836A2 (es) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Osmotica Corp. | Soluciones oftálmicas |
JP2010505848A (ja) * | 2006-10-06 | 2010-02-25 | ザ トラスティーズ オヴ ザ ユニヴァーシティー オヴ ペンシルバニア | 眼内圧を低下させるための種交差性a3アデノシン受容体アンタゴニストの効果的送達 |
ATE513470T1 (de) | 2006-11-10 | 2011-07-15 | Basf Se | Kristalline fipronil-modifikation |
JP5576659B2 (ja) | 2006-12-05 | 2014-08-20 | ザ ロイヤル インスティテューション フォー ジ アドバンスメント オブ ラーニング/ マギル ユニバーシティ | Trkレセプター調節因子の使用方法 |
JP2008266143A (ja) | 2007-04-16 | 2008-11-06 | Santen Pharmaceut Co Ltd | アデノシン誘導体を有効成分として含有する緑内障治療剤 |
JP5674469B2 (ja) | 2007-10-11 | 2015-02-25 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | LINGO−1アンタゴニストおよびTrkBアゴニストの投与を介して圧力誘導性の視神経障害を処置し、神経変性を防ぎ、ニューロン細胞の生存を促進する方法 |
WO2009076580A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Thomas Jefferson University | Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases |
KR20100117105A (ko) | 2008-02-07 | 2010-11-02 | 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 | Abca-1 상승 화합물 및 이의 용도 |
EP3693014A1 (en) | 2008-11-13 | 2020-08-12 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for regulating iron homeostasis by modulation bmp-6 |
SG175346A1 (en) | 2009-05-01 | 2011-11-28 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Method of reducing intraocular pressure in humans |
WO2011053569A1 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-05 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Ophthalmic formulation and method of manufacture thereof |
WO2011077435A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Bar-Ilan University | Compositions and methods for reducing intraocular pressure |
WO2011085361A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination, kit and method of reducing intraocular pressure |
US20110217262A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-08 | Kornfield Julia A | Treatment of Ocular Surface Disorders by Increasing Conjunctival Vascular Permeability |
RS55616B1 (sr) | 2010-03-19 | 2017-06-30 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Kombinovane kompozicije adenozinskih a1 agonista i ne-selektivnih beta-adrenergičnih receptor blokera za snižavanje intraokularnog pritiska |
EP2555775B1 (en) * | 2010-03-19 | 2016-12-07 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Combination compositions of adenosine a1 agonists and carbonic anhydrase inhibitors for reducing intraocular pressure |
US8501708B2 (en) | 2010-03-26 | 2013-08-06 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Adenosine compounds and their use thereof |
US8476247B2 (en) * | 2010-03-26 | 2013-07-02 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Method of reducing intraocular pressure in humans |
US20140241990A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-28 | Tufts University | Methods of using adenosine a1 receptor activation for treating depression |
AU2013211957B2 (en) | 2012-01-26 | 2017-08-10 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Anhydrous polymorphs of (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) } methyl nitrate and processes of preparation thereof |
CA2903114A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Ophthalmic formulations |
JP2016513707A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-16 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | 眼神経保護を与える方法 |
-
2011
- 2011-03-25 US US13/072,349 patent/US8476247B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-25 EA EA201290958A patent/EA201290958A1/ru unknown
- 2011-03-25 CA CA2792266A patent/CA2792266A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-25 JP JP2013502678A patent/JP2013523739A/ja active Pending
- 2011-03-25 WO PCT/US2011/030009 patent/WO2011119969A1/en active Application Filing
- 2011-03-25 KR KR1020127023971A patent/KR20130029050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-25 AU AU2011230580A patent/AU2011230580A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-25 EP EP11760319.1A patent/EP2569325A4/en not_active Withdrawn
- 2011-03-25 MX MX2012010724A patent/MX2012010724A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-25 SG SG2012070587A patent/SG184221A1/en unknown
- 2011-03-25 BR BR112012023749A patent/BR112012023749A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-25 CN CN2011800163075A patent/CN102933593A/zh active Pending
-
2012
- 2012-09-20 ZA ZA2012/07090A patent/ZA201207090B/en unknown
- 2012-09-21 CL CL2012002613A patent/CL2012002613A1/es unknown
- 2012-10-17 CO CO12183283A patent/CO6630141A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-06-04 US US13/909,288 patent/US8895530B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-11-24 US US14/552,160 patent/US9289383B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-02-16 US US15/044,705 patent/US20160158268A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-26 JP JP2016105169A patent/JP2016147918A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6015008813; J. Ocul. Pharmacol. Vol.10 No.1, 1994, pp.379-383 * |
JPN6017002048; Br. J. Pharmacol. Vol.134, 2001, pp.241-245 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112012023749A2 (pt) | 2016-08-23 |
KR20130029050A (ko) | 2013-03-21 |
EP2569325A4 (en) | 2013-10-09 |
US20110245195A1 (en) | 2011-10-06 |
MX2012010724A (es) | 2012-11-12 |
EP2569325A1 (en) | 2013-03-20 |
US8895530B2 (en) | 2014-11-25 |
US20160158268A1 (en) | 2016-06-09 |
JP2013523739A (ja) | 2013-06-17 |
CN102933593A (zh) | 2013-02-13 |
US20150080330A1 (en) | 2015-03-19 |
US20140018314A1 (en) | 2014-01-16 |
SG184221A1 (en) | 2012-10-30 |
CO6630141A2 (es) | 2013-03-01 |
US8476247B2 (en) | 2013-07-02 |
CL2012002613A1 (es) | 2012-12-21 |
AU2011230580A1 (en) | 2012-10-11 |
EA201290958A1 (ru) | 2013-04-30 |
ZA201207090B (en) | 2014-03-26 |
CA2792266A1 (en) | 2011-09-29 |
US9289383B2 (en) | 2016-03-22 |
WO2011119969A1 (en) | 2011-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2010242943B2 (en) | Method of reducing intraocular pressure in humans | |
JP2016147918A (ja) | N6−シクロペンチルアデノシン(cpa)、cpa誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 | |
US8501708B2 (en) | Adenosine compounds and their use thereof | |
CN102711771B (zh) | 降低眼压的组合、试剂盒和方法 | |
EP2968388A1 (en) | A method of providing ocular neuroprotection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170501 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20171017 |